原料药GMP检查细则.docx

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原料药GMP检查细则

药品GMP检查指南

原料药

国家食品药品监督管理局药品安全监管司

国家食品药品监督管理局药品认证管理中心

各药品生产企业：

随着GMP认证工作的进一步推进，为了保证药品GMP认证工作的公正、公开、公平，规和指导实施GMP认证工作。

国家食品药品监督管理局药品安全监管司和国家食品药品监督管理局药品认证管理中心组织编写了《药品GMP检查指南》，该指南分为法律法规、通则、中药饮片、中药制剂、原料药、医用氧、生物制品等部分共4本书。

该指南中的GMP认证检查评定标准已作了修订，由原来的225项增加到235项，其中关键项目从56项增加到58项（1801、6802），一般项目从169项增加到177项。

该指南将作为今后药品监督管理部门及GMP认证检查员监督检查的依据。

国家食品药品监督管理局药品认证管理中心要求由省局统一征订。

省食品药品监督管理局委托我中心具体承办该指南征订工作。

请各药品生产企业于2004年3月25日前务必将购书回执传真到培训中心。

该指南每套220元（含邮寄费）。

地址：

白龙南路48号（省科技活动中心）B座503、504室。

一、机构与人员

*0301企业是否建立药品生产和质量管理机构，明确各级机构和人员的职责。

看企业组织机构图，查生产质量管理组织机构及功能设置（图示），是否涵盖生产、质量、物料仓储、设备、销售及人员管理等容，并有负责培训的职能部门/人员。

1.查企业分管生产及质量的负责人、生产及质量管理中层干部基本情况，容包括：

、职务、职称、学历、毕业院校、所学专业、从事制药行业年限、所在岗位等。

2.独立的质量管理部门的主要职责不得委派给他人。

以文件形式规定的质量管理部门的职责通常包括（但不一定局限于）以下各项：

2.1所有原料药的放行和否决，外销的中间体的放行和否决；

2.2建立原材料、中间体、包装材料和标签的放行或拒收系统；

2.3在决定原料药放行前，审核已完成关键步骤的批生产记录和实验室控制记录；

2.4确保各种重大偏差已进行调查并已解决；

2.5批准所有的质量标准和工艺规程；

2.6批准所有与原料药或中间体质量相关的各种规程；

2.7确保进行部审计（自检）；

2.8批准中间体和原料药的委托生产单位；

2.9批准对中间体或原料药质量可能造成影响的各种变更；

2.10审核并批准验证方案和报告；

2.11确保对质量相关的投诉进行调查并给予适当处理；

2.12确保确立有效的体系，用于关键设备的维护、保养和校准；

2.13确保物料都经过适当的检测并有测试报告；

2.14确保有稳定性数据支持中间体或原料药的复验期或有效期及储存条件；

2.15对产品质量情况进行回顾及审核（ICH标准）。

3.应以文件形式阐明的生产部门的职责通常包括（但不一定局限于）以下各项：

3.1按书面程序起草、审核、批准和分发中间体或原料药的各种生产规程；

3.2按照已批准的生产规程生产原料药/中间体；

3.3审核所有的批生产记录，确保记录完整并已签名；

3.4确保所有生产偏差均都已报告、评价，关键的偏差已作调查并有结论和记录；

3.5确保生产设施已清洁并在必要时消毒；

3.6确保进行必要的校准并有校准记录；

3.7确保厂房和设备的维护保养并有相应记录；

3.8确保验证方案、验证报告的审核和批准；

3.9对产品、工艺或设备的变更作出评估；

3.10确保新的（或经改造的）生产设施和设备通过确认。

0302是否配备与药品生产相适应的管理人员和技术人员，并具有相应的专业知识。

从事和监督中间体、原料药生产的管理人员和技术人员应有足够的数量，具有相应的学历和专业知识，经过适当培训（或）有实践经验。

0401主管生产和质量管理的企业负责人是否具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理经验。

主管生产和质量管理的企业负责人应具有原料药生产和质量管理的经验。

参见《通则》

0501生产管理和质量管理的部门负责人是否具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理的实践经验。

生产管理和质量管理的部门负责人应具有原料药生产和质量管理的实践经验。

参见《通则》。

*0502生产管理和质量管理部门负责人是否互相兼任。

0601从事药品生产操作的人员是否经相应的专业技术培训上岗。

0602从事原料药生产的人员是否接受原料药生产特定操作有关知识的培训。

1.与原料药生产特定操作的有关知识，包括化学反应的原理和操作要求、化学安全防护知识、发酵操作的要求、无菌原料药生产的特殊要求等。

2.应由有资质的人员定期进行培训，容至少包括员工所从事的特定操作和与其职能有关的GMP。

3.培训记录应归档，培训效果应定期评估。

0604从事药品质量检验的人员是否经相应的专业技术培训上岗。

0701从事药品生产的各级人员是否按本规要求进行培训和考核。

参见《通则》

二、厂房与设施

0801企业药品生产环境是否整洁，厂区地面、路面及运输等是否对药品生产造成污染，生产、行政、生活和辅助区总体布局是否合理。

1.厂房周边环境情况，生产、行政、生活和辅助区的布局是否合理。

2.化学合成、脏器组织处理及危险品库、试验动物房等的设置不得对原料药的生产造成污染。

3.锅炉房的位置煤堆、煤渣的放置，垃圾存放，明沟处理，闲置物资堆放等不得影响原料药生产。

4.兼有原料药及制剂生产企业，原料药生产不得对制剂生产造成污染或妨碍。

0901厂房是否按生产工艺流程及其所要求的空气洁净度级别合理布局。

1.工艺布局：

化学合成及其他形式的前处理工序，与精、烘、包工序不得互相妨碍。

2.厂房空气净化洁净度级别、布局应符合药品GMP中相应条款的规定。

3.药品法定标准中列有无菌检查项目的原料药，其暴露环境应为10，000级背景下的局部100级；其他原料药的生产暴露环境不低于300，000级。

4.无菌原料药包装材料（直接接触药品）的最终处理环境应为10，000级；对于非最终灭菌的无菌原料药，包装材料最终处理后的暴露环境应为100级或无菌10，000级背景下的局部100级（请注意无菌万级的提法！

！

）。

0902同一厂房的生产操作之间和相邻厂房之间的生产操作是否相互妨碍。

1.查生产工艺流程图及厂房平面布局图，厂房间距是否合理。

2.同一厂房设备间距是否合理，不影响生产操作。

3.相邻厂房功能设置及所处上、下风的位置及进、排风口的设置是否合理。

1001厂房是否有防止昆虫和其他动物进入的设施。

1.原料药的生产控制区应有防止昆虫和其他动物进入的设施。

2.有相应的书面规程，规定灭鼠、杀虫等设施的使用方法和注意事项。

1101洁净室（区）的表面是否平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落、耐受清洗和消毒。

1102洁净室（区）的墙壁与地面的交界处是否成弧形或采取其他措施。

1.墙壁与地面的交界应为弧形，无菌操作区墙面间宜成弧形，便于清洁。

2.检查洁净室（区）的气密性，包括窗户、天棚及进入室的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位的密封情况。

1103洁净室（区）是否使用无脱落物、易清洗、易消毒的清洁工具，其存放地点是否易对产品造成污染。

不同洁净室（区）的清洁工具是否跨区使用。

1.不同洁净级别区应设相应的洁具间，清洁用具不得跨区使用。

2.10，000级无菌操作间不应设清洁间和清洁用具间，此区域的清洁用具在完成操作区清洁后，应送出该区清洁、消毒或灭菌，然后存放在洁具间备用，以减少对无菌操作区的污染。

3.10，000级非无菌操作间及其他低要求级别区可设地漏及水池，也可设清洗间，这些区域的地面可使用拖把、纱布及其他适当清洁用具清洁。

清洁用具应定期清洗，并有相关的管理文件，防止清洁用具给生产带来污染。

4.现场检查，同时检查相关管理文件。

1201生产区的面积和空间是否与生产规模相适应。

厂房和设施应有足够空间，以便生产操作、设备和物料的有序放置，防止混淆和污染。

1203原料药中间产品的质量检验有可能对生产环境造成污染时，其检验场所是否设置在该生产区域。

质量控制部门（QC）实验室通常应与生产区分开独立设置。

中间产品控制的实验室可设在生产区，但生产操作和中间控制检测不得互相影响。

1204储存区的面积和空间是否与生产规模相适应。

1205储存区物料、中间产品、待验品、成品的存放是否有能够防止差错和交叉污染的措施。

1.现场中注意检查以下区域是否适当：

1.1来料的验收、待验、放行或拒收的场所；

1.2中间体和原料药放行或拒收的待验区域；

1.3中间体和原料药的取样；

1.4不合格物料处理退货、返工或销毁处理的暂存区域；

1.5已放行物料的贮存；

1.6生产操作；

1.7包装及贴标签操作；

1.8实验室及留样室。

2.检查企业采取防止差错和污染的措施如：

仓库设货位标识；使用货架/垫；同一货架只存放同一品种同一批号的物料；开包取样后贴已取样标签、包装再密封的措施；领发记录和建帐；中间产品按品种、规格、批号、贮存条件存放等均应在物料及生产管理文件中明确规定。

1206原料药易燃、易爆、有毒、有害物质的生产和储存用厂房设施是否符合国家有关规定。

1.有机溶媒及化学危险品的存放，是否有排风及降温措施。

2.是否有足够的消防器具，消防道路是否畅通。

1301洁净室（区）各种管道、灯具、风口等公用设施是否易于清洁。

查洁净室（区）的各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，是否有难于清洁的部位。

1401洁净室（区）的照度与生产要否相适应，厂房是否有应急照明设施。

1.有防爆要求的洁净车间，照明灯具和安装应符合国家安全规定。

2.应有充足的照明，以便生产操作、清洗、设备维护保养等。

3.注意检查防爆灯具的设置、清洁和维护，防止对产品造成污染。

4.查厂房验证报告中照度检测数据及对照度有特殊要求的生产及检测（如灯检）部位，看是否符合规定。

5.查应急照明设施。

*1501进入洁净室（区）的空气是否按规定净化。

1.查厂房空气净化级区分布图，看布局是否合理。

2.厂房空气净化的送、回风管及风口位置示意图。

3.根据所生产药品的要求检查初、中、高效过滤的设置。

4.无菌洁净室的送、回风过滤器的框架不得采用易脱屑、产尘、长菌的材质。

1502洁净室（区）的空气是否按规定监测，空气监测结果是否记录存档。

1.检查定期监测的管理和操作文件。

2.检查监控记录，包括过滤器完好性检查、压差检查及过滤器更换的记录。

3.监测数据不符合规定要求时（发生偏差时）的处理及处理措施记录。

4.对定期监测结果进行分析、评估的资料。

1503洁净室（区）的净化空气循环使用时，是否采取有效措施避免污染和交叉污染。

1.根据净化空调系统送、回、排风图进行现场检查。

如部分空气循环回到生产操作区，应有适当措施控制污染和交叉污染的风险，如工艺除尘系统。

2.检查生产操作间气流方向。

3.多品种、多粉尘作业区宜采用直排风方式，并设粉尘捕集装置。

1504空气净化系统是否按规定清洁、维修、保养并作记录。

参见1502、1503条说明。

*1601洁净室（区）的窗户、天棚及进入室的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位是否密封。

1.无菌操作区不得设开启式窗户。

2.现场检查，注意密封性。

3.参见1101、1102条说明。

1602不同洁净级别的相邻区域/房间之间是否有指示压差的装置，静压差是否符合规定要求。

查相应的管理文件。

1.压差表的安装要根据实际需要，指示气流方向可有不同形式（如门顶风叶），没有必要在每个房间及工艺走廊间都安装压差表。

2.压差计或压差传感器装置的位置通常设在不同洁净区间人、物流缓冲室。

3.压差计或压差传感器装置的位置，检查标准：

3.1洁净室（区）于室外大气的静压差＞10Pa。

3.2空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差＞5Pa。

1701洁净室（区）的温度和相对湿度是否符合药品生产工艺的要求。

1.洁净室（区）温、湿度控制的管理文件。

2.除有特殊要求外，温度一般应控制在18～26℃，相对湿度在45～65％，应检查实际生产的温、湿度数据。

现场检查温、湿度读数及记录。

3.从记录中看出现偏差时的处理措施。

*1801洁净室（区）的水池、地漏是否对药品产生污染，无菌操作的100级洁净室（区）是否设置水池及地漏。

1.查相应的管理文件及水池、地漏设置位置、区域、安装情况。

2.地漏、水池下有无液封装置，是否耐腐蚀。

3.地漏采用不锈钢材质等。

4.企业地漏的常见缺陷：

水槽及盖杯过小、水封过浅甚至无法形成水封；下水管过细，排污水时溢至周围地面；设计加工为固定式，难以对地漏进行清洁、消毒等。

5.现场考察，评价他们对药品生产的不良影响，并采取纠偏措施。

6.无菌操作的100级洁净室（区）不得设置地漏，无菌操作的10，000级区应避免设置水池和地漏。

1901不同洁净级别的洁净室（区）之间的人员和物料出入，是否有防止交叉污染的措施。

*190210，000级洁净室（区）使用的传输设备是否穿越较低级别的区域。

1.穿越较低级别区域的传输设备系指传输操作相连，但在万级及其相邻低级别区不采用分段循环的传输设备。

如传送设备在各级洁净区域各自循环，不作缺陷项论处。

2.应在现场检查中注意考察污染的实际风险。

*1903洁净室（区）与非洁净室（区）之间是否设置缓冲设施，洁净室（区）人流、物流走向是否合理。

1.厂房工艺布局图、人物流走向考证，平面布局和人物流走向是否合理。

2.进入不同空气清洁度等级的洁净室（区）的人员和物料，布局应保证其合理性。

3.进入不同空气洁净级别的洁净室（区）的人员和物料的洁净措施应有相应的文件规定。

*2001生产青霉素等高致敏性药品是否使用独立建筑物，使用独立的空气净化系统，其分装室是否保持相对负压，分装室排至室外的废气是否经净化处理并符合要求，分装室排风口是否远离其他空气净化系统的进风口。

生产青霉素等高致敏性药品的要求：

1.厂房为独立的建筑物。

2.独立的设施、空气净化系统。

3.产品暴露操作间应保持相对负压（查压差计）。

4.排出室外的废气、废物和废水的净化处理设施及验证。

5.检查室排风口与其他空气净化系统进风口的距离、位置，看污染风险。

*2002生产β－酰胺结构类药品与其他类药品生产区域是否严格分开，使用专用设备和独立的空气净化系统。

1.与其他类药品生产区域是否严格分开。

2.是否使用独立的空气净化系统和专用设备。

*2101避孕药品生产厂房与其他药品生产厂房是否分开，是否装有独立的专用空气净化系统，生产性激素类避孕药品的空气净化系统的气体排放是否经净化处理。

1.与其他类药品生产厂房分开。

2.专用的独立的空气净化系统。

3.生产性激素类避孕药品的空气净化系统的气体排放应经过净化处理。

*2102生产激素类、抗肿瘤类化学药品是否与其他药品使用同一设备和空气净化系统；不可避免时，是否采用有效的防护、清洁措施，清洁程序是否经过验证。

1.与其他药品使用的设备、空气净化系统分开。

2.不可避免时，采取了什么防护措施。

3.查验证资料。

生产原料药使用的厂房和/或设备不得用于生产剧毒的非药用物质如除草剂、杀虫剂，这类剧毒非药用物质的生产和储存都应当与原料药生产厂房严格分开。

（ICH的有关要求）*

2401产尘量大的操作区是否有防尘、捕尘设施。

2402产尘量大的洁净室（区）经捕尘处理难以避免交叉污染时，其空气净化系统是否利用回风。

非无菌药品空气洁净度级别相同的区域，产尘量大的操作室是否保持相对负压。

1.查空气净化送回风图，考证是否利用了回风。

2.产尘量大的洁净室（区）和工序的捕、吸尘设施。

3.捕、吸尘设施的效果，设施有无防止空气倒流的装置。

4.产尘量大的洁净室（区）、工序，能否保持相对负压。

5.检查压差指示装置，看压差是否符合规定。

6.参见1501～1503条的说明。

2501与药品直接接触的干燥用空气、压缩空气和惰性气体是否经净化处理，符合生产要求。

1.应当有这些公用设施的系统图并有相应的管理和操作文件。

2.凡影响产品质量的所有公用设施（如纯蒸汽、压缩空气、氮气等）都应通过验证，并按日常监控计划监控。

3.检查记录，并对在超出限度时采取的措施进行评估。

2601仓储区是否保持清洁和干燥，是否安装照明和通风设施。

仓储区的温度、湿度控制是否符合储存要求，并定期监测。

取样时是否有防止污染和交叉污染的措施。

1.仓储区平面布局图。

2.温、湿度计的放置位置及温、湿度调控措施。

3.照明、通风设施，温、湿度控制管理文件。

4.“五防”设施及管理文件。

5.特殊储存条件及管理文件。

6.物料、成品储存管理文件。

7.现场考察储存条件，必须满足物料、成品的储存要求。

8.温、湿度定期监测及调控的记录。

9.检查取样室/设施、位置、条件。

2701洁净室（区）的称量室或备料室洁净级别是否与生产要求一致，是否有捕尘设施，有防止交叉污染的措施。

1.查空气洁净度级别监测数据，看是否与生产要求一致。

2.有无捕尘设施，其实际效果（参见1503条）。

3.捕尘设施有无防止空气倒流设施。

2801实验室、中药标本室、留样观察室是否与生产区分开。

2802生物检定、微生物限度检查是否分室进行。

1.无菌检查室应按无菌操作区管理，至少应在10，000级背景下的局部100级超净工作台进行，不得与生物检定、微生物限度检查，污染菌鉴别和阳性对照试验使用同一试验室。

2.半无菌要求的抗生素生物检定（效价测定），应为独立的试验室。

3.半无菌要求的微生物限度试验、生物负荷（Ambientload或Bioburden）检查可在同一室进行；孢子D值测定、污染菌鉴别和阳性对照试验可在同室进行但应使用不同的LAF操作台；细菌毒素检查不需要在无菌室进行。

这些试验均应有书面数据，并有防止污染的措施。

2901对有特殊要求的仪器、仪表是否安放在专门的仪器室，有防止静电、震动、潮湿或其他外界因素影响的设施。

1.按仪器、仪表技术数据的要求安放。

2.符合技术数据要求的设施。

3001实验动物房是否与其他区域严格分开，实验动物是否符合国家有关规定。

1.实验动物房布局图。

2.实验设施符合国家有关规定的证明文件。

3.实验动物符合国家有关规定的证明文件。

4.委托检验时被委托方的试验设施及实验动物符合国家有关规定的证明文件。

被委托方为药品生产企业时应出具《药品GMP证书》。

5.委托协议书、委托检验监控管理文件。

6.检验和委托检验原始记录和检验报告。

三、设备

3101设备的设计、选型、安装是否符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌，是否便于生产操作和维修、保养，是否能防止差错和减少污染。

1.检查是否有竣工图，包括工艺设备和公用系统。

2.原料药生产用设备应设计合理并有足够的大小，安装位置应方便使用、清洁、消毒和日常保养。

3.原料药生产宜采用密闭设备；密闭设备及其管道可以安置于室外。

4.检查企业使用敞口设备或开启设备时，是否有适当的防护措施。

5.有些中间体或产品分离时易受微生物污染，或因温度、空气和光等因素发生降解，应检查是否有必要的预防措施。

6.检查与产品直接接触的离心袋的清洁和使用规程；检查出料、输送软管（尤其是输送粉料的软管）、干燥设备、泵的安装/连接情况，评估它们对产品质量的可能影响。

7.现场检查并查阅设备验证文件，注意以下几点：

7.1所选设备的材质、设备表面不应脱屑、生锈、发霉、长虫，不得吸附和污染药品。

7.2清洗、消毒/灭菌的方法和周期，不能移动的设备应有在线清洗的设施。

7.3安装应便于设备生产操作、清洗、消毒/灭菌、维护、保养，需清洗和灭菌的零部件应易于拆装。

7.4工艺设备应在生产工艺规定的参数围运行。

3102灭菌柜的能力是否与生产相适应，是否具有自动监测及记录装置。

1.根据灭菌柜的容量计算理论批次量和实际的生产批量，检查能否在规定的时间完成灭菌。

2.灭菌柜是否有自动监测和记录装置。

3.自动监测记录是否纳入批生产记录。

3201与药品直接接触的设备表面是否光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品。

1.检查设备说明书中材质说明，是否适用于所生产的原料药。

2.设备表面情况，是否便于清洁。

3.参见3101条的说明。

3202洁净室（区）设备保温层表面是否平整、光洁、无颗粒性物质脱落。

3204与药液直接接触的设备、容器具、管路、阀门、输送泵等是否采用优质耐腐蚀材质，管路的安装是否尽量减少连（焊）接处。

1.相应的安装确认文件。

2.材质证明文件。

参见3101、3201条的说明。

3205过滤器材是否吸附药液组分和释放异物，是否采用已禁止使用的石棉过滤器材。

1.禁止使用含有石棉的过滤器材。

2.查滤材材质的证明材料，过滤装置是否吸附要去组分、释放异物。

3.查相应的管理文件和过滤系统的验证资料。

3206设备所用的润滑剂、冷却剂等是否对药品或容器造成污染。

设备的传动、运转所需任何润滑剂、冷却剂等，都不得与中间体及原料药接触，检查溶解罐、粉碎机等设备，是否有防止污染的措施，必要时使用食用级的油类。

3208生产过程中是否避免使用易碎、易脱屑、易长霉的器具，使用筛网时是否有防止因筛网断裂而造成污染的措施。

1.相应的管理文件。

2.现场检查。

3301与设备连接的主要固定管道是否标明管物料名称、流向。

现场检查，标志方法应醒目、准确。

3401纯化水的制备、储存和分配是否有防止微生物的孳生和污染的措施。

1.检查纯化水系统运行监控的SOP，看是否有工艺流程示意图，标明纯化水制备、储存和使用回路。

规程应标出各处理功能的配置，阐明运行控制参数围、清洁消毒方法，及系统运行超出设定围时，采取什么纠偏措施等容。

2.注意检查系统清洁、消毒方法、频率及日常监控结果。

3.纯化水的储存及使用点之间应采用循环方式，并采用巴氏消毒器或采用其他适当清洁、消毒方法。

4.储罐的通气口应安装疏水性过滤器，贮罐水位显示方式应能防止污染。

5.按图进行现场检查。

6.检查系统验证报告或水质数据年度汇总报告。

*3402注射用水的制备、储存和分配是否有防止微生物滋生和污染的措施，储罐的通气口是否安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器，储存是否采用80℃以上保温、65℃以上循环或4℃以下存放。

1.储存是否采用80℃以上保温、65℃以上循环或4℃以下存放；储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。

2.当个别使用点使用软管时，应检查软管不得积水，不得直接放在地面，并有防止污染的措施，如：

软管不宜过长，不接触地面，不用时应挂起来，使用时应适当放水冲洗等。

3.检查系统验证报告或水质数据年度汇总报告。

*3403储罐和输送管道所用材料是否无毒、耐腐蚀，管道的设计和安装是否避免死角、盲管，对储罐的管道是否制订书面规程，规定清洗、灭菌周期。

1.储罐和输送管道所用材质，应无毒，耐腐蚀，壁光滑，不得对工艺用水造成污染。

查安装确认（IQ）资料中的材质证明材料。