DMF文件编写指南.docx

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DMF文件编写指南

TableofContents

3.2.S.1GeneralInformation

3.2.S.1.1Nomenclature

INN:

Compendialname:

Chemicalname:

Companyorlaboratorycode:

Othernon-proprietaryname:

CASNo.:

3.2.S.1.2Structure

Structuralformula（relativeandabsolutestereochemistry,themolecularformula,andtherelativemolecularmass）（就API来讲，需要提供哪些信息，仅仅提供API的有机化学结构吗？

）

3.2.S.1.3GeneralProperties

Physicochemicalandotherrelevantpropertiesofthedrugsubstance:

solubility,meltingpoint,chemicalfamilyandtherapeuticcategory,etc.（Q6AandQ6B）这部分内容包括：

大致的描述（例如，外观、颜色、物理状态，等）；

熔点和沸点；

旋光度；

溶解度（水和非水）；

溶液的pH值；

分配系数；

电离常数；

用于productdrug的原料药的物理形态的鉴别（例如，多晶型、溶化物或水合物）；

生物活性。

3.2.S.2Manufacture

3.2.S.2.1Manufacturer（s）

每个公司的姓名、地址和各自的职责（包括合同制造商、合同检测分析试验室、

每个生产现场、检测分析现场），提供以下信息：

具体地址、所在城市、省区和

国家、营业执照。

这里所说的地址是指具体从事生产和检测的现场和试验室。

应

提供具体的楼号。

应提供每一个现场的联系人的姓名、电话、传真号和电子邮件

地址。

3.2.S.2.2DescriptionofManufacturingProcessandProcessControls

流程图需要包含的内容：

*要包含关键的工艺步骤（例如，具体的反应、提取、分离、提纯、加工以及原料药的放行检测等）；

*每步工艺中适用的原料的名称和代号；

*起始物料、中间体和结构上复合的试剂、后合成原料和原料药的化学结构（包括包括立体化学结构和生物鉴定）；

*化学起始物料、中间体、后合成原料和原料药的分子式、分子重量；

*每步骤中适用的溶剂、试剂和辅助材料；

*关键的工艺控制以及在哪一点开始执行这些工艺控制；

*操作参数（包括温度、压力、pH值）；

*指明在节能型下一个反应步骤之前，某些中间体是否仍在原来的位置还是被分离，以及那些中间体是最后的中间体；

*每步反应预期的产率。

需要注意的是，实际和其他材料不应该仅用商品名命名。

如果一个反应导致产品的混合（即出现两种或两种以上的异构体），应在流程图中指出这个混合物的每个成分。

但是，关于副产品和杂志的信息应包含在S.3.2中

对生产工艺和工艺控制的描述：

（应该比流程图详细）

该描述应该指明所有的工艺控制盒相关的数值范围、极限和标准。

此外，任何关键的工艺控制都应该被重点描述。

详细的生产工艺和工艺控制应包含以下信息：

*每一生产步骤的详细描述；

*每步中使用的起始物料和中间体的化学或生物名称和具体数量；

*每步中使用的溶剂、试剂和辅助材料的化学或生物名称以及数量；

*使用的设备的种类（例如，离心机），包括设备的材料，如果该设备对生产或检测比较关键；

*对关键生产步骤的鉴别；

*所有工艺控制以及与他们相关的数值范围、极限或标准，关键的工艺控制步骤要重点描述；

*每个工艺检测中采用的分析程序（例如，高效液相法）；

*对检测的中间体、后合成材料和未完成原料药的鉴别（详细的内容在S.2.4中提供）；

*对于涉及滤液（母液）回收的生产步骤的鉴定，这些步骤用于还原中间体、试剂或原料药，包括用于生产或分离多余的晶体（即第二批出现的晶体），以及对每一步操作的控制；

*对使用回收的溶剂或辅助材料的生产步骤的鉴定；

*对涉及小部分收集（例如，色谱提纯）以及对这些工艺的控制及对那些未使用部分的处理（例如，回收）等生产工艺的鉴定；

*对混合不同批次的中间体、原料药、原料药与稀释剂或两种、两种以上原料药的工艺进行验证；

*每一生产步骤的产率范围（重量和比率）

*对于非专用的生产现场，应提供更多的信息证明不会出现交叉污染。

工艺控制包括：

*操作参数（温度、压力、pH值、时间、混合速度等）；

*环境控制，与生产现场和设备情况有关（温度、湿度洁净室级别等）；

*工艺检测，用于控制和评估进行中的生产操作（分析试剂或产品的浓度、氢化过程中吸收的氢气的测量）；

*工艺材料的检测（检测其质量和适用性的措施）

所有的工艺控制，无论关键与否，都应包含在对生产工艺的描述中。

注意对关键步骤和参数的理解

*提供一个表格说明关于原料药的质量控制的信息在本文件中的位置。

P.S.如果我们的工艺存在再加工、返工等现象，还需要这方面的资料，请告诉我。

Flowdiagramofthesyntheticprocess:

molecularformulae,weights,yieldranges,chemicalstructuresofstartingmaterials,intermediates,reagentsanddrugsubstancereflectingstereochemistry,andidentifyoperatingconditionsandsolvents.

起始物料：

详细描述，指出从哪一步开始，判断将哪一个中间体或物质作为起始物料很重要，对于起始物料开始使用的前面的步骤应用图表表示出来，同时要对于起始物料应像加描述，包括鉴别和杂质等。

Sequentialproceduralnarrativeofthemanufacturingprocess:

quantitiesofrawmaterials,solvents,catalystsandreagentsreflectingtherepresentativebatchscaleforcommercialmanufacture,identificationofcriticalsteps,processcontrols,equipmentandoperatingconditions（e.g.,temperature,pressure,pH,time）,etc.

Anappropriatedescriptionshouldbegivenofeachstageofthemanufacture,including

whereapplicable:

-solvents,reagentsandquantitiesused

-catalystsused

-conditionsofreactionswherethesearecritical

-informationonintermediates

-detailsofthefinalpurificationincludingsolventsandprocessaidsinvolved

-processcontrolscarriedoutthroughouttheprocedureorinformationonprocess

controlsandspecifications.Thecontrolsofcriticalstepsandintermediateshavetobe

describedinS2.4.

Scaleofmanufacture,range,andyield

Thedescriptionoftheprocessshouldindicatethescaleofmanufactureandtherangeforwhichtheconsideredprocessmaybeused.Itisoftenhelpfultoindicatetheyieldoryieldrangeproducedateachstage.

Alternateprocesses:

ifwehave.

Reprocessingsteps:

ifwehave.Identifiedandjustified.（Q5A,Q5B,andQ6B）.

3.2.S.2.3ControlofMaterials

包括起始物料、试剂、溶剂、辅助材料和稀释剂等，提供流程图说明这些材料被应用于那个步骤，同时在S.2.2的描述中也要提到这些内容。

具体的检测方法和标准以便控制微生物污染。

1.起始物料：

起始物料的引入标志着Q7a的正式执行（参看Q7a）。

合成原料药的起始物料具有确定的分子结构的合成物，它们是原料药的结构的组成部分。

应确定起始物料以便FDA评估原料药的安全性和质量。

以下信息用于说明起始物料：

*提出的起始物料的列表；

*流程图；

*每个起始物料的标准；

*对于提出的起始物料的判定。

MoredetailedinformationandrecommendationsontheinformationtosupportproposedstartingmaterialsforsyntheticdrugsubstancesandstartingmaterialsofplantoranimaloriginareincludedinAttachment1and2,respectively.

2.试剂、溶剂、辅助材料：

a.试剂、溶剂、辅助材料列表

b.标准：

提供每个材料对应的标准和所有的检测项，同时对于每个检测项提供对应的检测程序。

至少要提供检测项的种类（例如，高效液相）。

每个材料的监测方法和标准应该符合预期的用途，同时应与用于建立该标准的原料药的批次的质量一致。

包括对水的相应的检测和标准

3.稀释剂：

有时候某些原料药用于生产分散在稀释剂中drugproduct，因此需要提供对这些稀释剂控制情况的信息。

其信息的详细程度应与drugproduct赋形剂的一致。

Usageandthequality（description,Identification,Tests（verifythespeciality）,Assay,Impurity）andcontrolofthematerial

Demonstratethatthesematerialsmeettherequirementsoftheirintendeduse.（Q6AandQ6B）

对于活性物质的起始物料：

对于s2.2中提到的起始物料，要给出完整的质量标准、完整的杂质报告，并提供与杂质和安全性极限方面有关的判断。

提供起始物料中哪些贯穿工艺始终的或者传播的或者直到活性物质可以被工艺路径控制的杂质以及适合的标准，并提供支持杂质分析方法的验证数据（例如，专属性、线形等）。

在最后步骤中使用的溶剂和工艺助剂：

化学反应和提纯步骤中使用的溶剂的适当的标准，过滤助剂（如活性炭等）。

验收标准：

应给出接收或拒绝上述物质的标准。

对于起始物料控制方面的设计应考虑到方案应能够检测出同分异构或其他杂质的存在，因为这些杂质存在潜在反应及贯穿合成反应始终的可能。

3.2.S.2.4ControlsofCriticalStepsandIntermediates

在本章中，所有的关键操作参数、环境控制、工艺检测和所有对中间

体、后合成材料和未完成原料药进行的检测都应该列出，并写明确定

的相关的数值范围、极限或标准。

对所有关键的工艺控制、相关的数值范围、极限或标准应进行判定，并对检验进行简单的描述。

任何支持判定的实验数据应在本章中体现出来。

对于关键的操作参数和环境条件，其数值范围、极限或标准可以在生产工艺开发的过程中由经验获得。

应提供关于相关批次（即s4.4中提供批分析结果的批次）的关键工艺控制值。

本章中另外的信息应按照如下的情况提供。

*生物检测

应提供关于生物检测的分析程序和相关的验证信息。

此处的生物监测包括：

生物的（例如，动物、细胞）、生化的（例如，酶反应率）和免疫学检测。

在这种情况下，这些程序不包括法定药典中提出的检测热源、细菌性内毒素、无菌和微生物等级的程序。

*用于原料药检测现场的检测方法

某些情况下，在生产工艺中检测获得的结果（例如，工艺检测、对中间体、后合成材料或未完成原料药进行的检测）可以被用于原料药检测的现场，以便满足原料药标准中列出的检测方法。

例如，用于检测分理处的中间体的残留溶剂的等级的检测就可以用来支持s4.1中原料药标准中列出的检测方法。

但是，采用这种方式必须有足够的数据证明检测结果或原料药表现出的性状不会出现相反的变化。

这些数据连同分析程序和相关的验证信息应该体现在本章中。

当相同的分析程序用在工艺检测和原料药检测中，此工艺监测的标准应该与原料药的标准等同或更严于原料药的标准。

用于原料药检测现场的检测方法应包含在原料药的标准中（s4.1），同时这些检测的结果应出现在批分析中（例如，COA）。

*中间体

在有保证的情况下，应建立分理出的中间体的标准，该标准要保证其质量适合于下游加工。

中间体的标准通常应包括对含量和杂质的检测。

该标准应在本章中体现。

*后合成材料

对于合成或半合成原料药来说，后合成材料指工艺中出现在最终中间体之后原料药（未完成原料药或用于生产drugproduct的原料药的形态）之前的材料。

后合成材料可以不同于原料药，例如，在立体化学鉴定中的固体形态或抗衡离子的缺失或出现不同于原料药中抗衡离子。

但是，有些公司有时将这些材料视为中间体，但实际上这些材料不符合指南中对中间体或最终中间体的定义。

如果有关于后合成材料的标准，这些标准应出现在s2.4中。

*未完成原料药

原料药的多种形态应在申请文件生产工艺中描述。

例如，申请人有可能从某个MF持有人处购买原料药，然后对原料药进行微粉化或进一步提纯。

如果建立了未完成原料药的标准，该标准应在本章中体现。

对于用于生产drugproduct的原料药形态的标准应提供在s4.1中。

CriticalSteps:

thecriticalstepsidentifiedin3.2.S.2.2,showingtheirtestsandacceptancecriteriawithjustificationincludingexperimentaldata.

Intermediates:

thequalityandcontrolofintermediates.（Q6AandQ6B）

关键步骤：

S2.2中指出的关键步骤的分析方法和验收标准以及包含试验数据的判定方法需要提供。

关键步骤必须根据已有的标准控制工艺条件、检测分析方法以及其他一些相关的参数。

关键步骤可以指：

多种成分的混合；相变、相分离步骤、温度和pH值改变的步骤、化学转化过程中引入重要分子结构的中间步骤；向活性物质引入或去除重要杂质的中间步骤；最后的提纯步骤，这个提纯步骤会对活性物质的固态性质和均匀性造成影响，这个步骤尤其应视为关键步骤，特别是当活性物质被用于固态剂型中。

中间体：

关键的中间体指那些会影响活性物质最终质量的中间体。

应提供工艺过程中分离的中间体的质量和控制情况。

尤其是关键中间体，对控制这些物质的分析方法要加以验证。

一些在工艺过程中形成或去除的杂质，应提供工艺控制，同时判定范围并记录。

3.2.S.2.5ProcessValidationand/orEvaluation

本章中对于无菌原料药的申请，应提供有关无菌工艺充分性和有效性的验证信

息（例如，原料药、包装成份）。

此外，如果一个生产工艺是用来降低微生物

污染指标的。

例如对于生物来源的某些原料药，应提供信息表明这个生产工艺

的适合性。

当然，对于大部分原料药来说，没必要提交其他生产工艺的验证信

息。

但是，所有的生产工艺必须经过验证，在大多数情况下，验证信息仅需要

在现场检查时提供。

但是，对于自然衍生蛋白质原料药来说，有关去除杂质的

提纯工艺的评估信息应提供。

应提供关于对控制外来因素工艺验证的信息。

这

部分信息应出现在A.2.中。

工艺验证这部分需要仔细研究。

具体包括的内容。

s2.4中对活性物质质量控制很关键的步骤应进行验证。

提供工艺验证、对无菌和灭菌工

艺进行评估的试验内容。

3.2.S.2.6ManufacturingProcessDevelopment

S2.6对原料药各种开发阶段的生产工艺进行描述。

在描述中，应该把

基本的重点放在生产工艺或生产现场变化之间的相互关系上以及原

料药相关的化学和物理性质上的变化上。

中间体的生产变化和杂质资

料的变化也应进行描述。

不必提供早期生产工艺（即那些用于在申请

中提交化学、临床或毒性数据的工艺，这些工艺是在生产原料药批次

之前）。

如果该drugproduct的活体外实验（例如，溶出度）或体内

试验（例如，生物等效性）由于原料药生产工艺的改变而有所保证，

则应提交这些实验的结果，并可进行参考，提供实验编号。

用于生产基本稳定性批次的工艺（例如，合成路径）应与s2.2中将要

用于生产批次的工艺相同。

用于生产基本稳定性批次的工艺和s2.2中

描述的工艺之间出现任何重要的不同，都应在本章中进行描述，并对

这些不同进行解释。

Significantchangesmadetothemanufacturingprocessand/ormanufacturingsiteofthedrugsubstanceusedinproducingnon-clinical,clinical,scale-up,pilot,and,ifavailable,productionscalebatches.

应参考s4.4中活性物质相关数据

（Q3A）.

3.2.S.3Characterization

3.2.S.3.1ElucidationofStructureandotherCharacteristics

本章中应提供关于结构确证的数据和分析以及原料药的其他性质。

有关这些性质的总结

信息应提供在s1.2和s1.3中。

可以影响drugproduct功能和生产的原料药的关键物化

性质的信息应提供在NDA和AMNDA的p2.1.1或其他合适的章节中。

*结构确证

应采用物理和化学技术确定原料药的化学结构，例如，元素分析、质谱法、核磁共振法、

光谱法、紫外光谱法、红外光谱法、X（射）线衍射晶体分析法以及其他检测方法（例如，

官能团分析、衍生化、复合物形成）。

应描述抗衡离子化学计量学、regiochemistry、

几何和立体异构体、相对立体化学。

如果原料药包含超过一种的分子

种类，则每个分子种类的结构信息应提供。

对于合成和半合成原料药

的结构确证，包括立体化学，应提供合成前体的化学结构。

*物化性质鉴定

提供关于原料药物理化学性质的信息和数据，这里应包含s1.3中提到的关于一般性质的信息和数据（例如，旋光度、溶解度、电离常数），同时还应该包含一般性质中没有提到的更复杂的物化性质（例如，自然衍生蛋白）。

这些信息可以通过各种分析方法获得，例如，X-（射）线衍射（单晶或粉末）、热力学分析（差示扫描热量法、热力重量分析、发热期显微镜检查法）、粒度分析或其他分光镜技术（例如，红外等）。

此外，对于蛋白质，还可以借助电离子透入法（例如，十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶，毛细管），等电聚焦、光学分析（例如，循环二色性），柱色谱（例如，反相高压液相层析、离子交换）和蛋白质斑迹法。

物化性质鉴别的种类和范围取决于1.原料药的种类（例如，合成分子、蛋白质）；2.原料药将被用在哪种剂型中；3.原料药出现一种或多种固态形势的能力和趋势；4.不同形态的物理性质之间的不同对drugproduct稳定性、溶出度和生物利用度的影响。

基于以上考虑，应对原料药是否会存在不同固体形态进行调查，这里指的固体形态指非结晶或结晶、水合物和溶化物。

这些信息可以包括对

（1）导致一种或另一种固体形态形成的条件的研究

（2）在什么情况下一种固体形态会被改变或与另外一个形态保持均衡。

申请人不需要对严重偏离生产条件出现的不同形态的原料药调查。

但是筛选检查一系列带有不同极性和氢键合性质的溶剂对于其他多晶体的早期检测非常有用。

在开发的适当的阶段，固体形态的互变性应在稳定性试验中进行调查。

本章中应提供关于这些调查的总结。

在某些情况下，关于粒度分布和结晶习性的信息也会很重要。

在某些情况下，对原料药的鉴别不足以表明其是否会对drugproduct的溶出度或生物利用度有影响，这时就需要对drugproduct本身进行实验。

这样的试验应提供在NDA或ANDA的P.2.1.1或其他合适章节。

*生物学和其他相关性质

应提供关于其他相关性质的确证。

例如，生物活性、纯度（例如，有关物质）、免疫学性质等。

Confirmationofstructure:

IR,UV,H-NMR,C-NMR,elementalanalysis,X-RAYDiffraction,MassSpectrophotometryorjustificationastowhyanyoftheabovemethodsarenotappropriate.

Informationsuchasthepotentialforisomerism,theidentificationofstereochemistry,orthepotentialforformingpolymorphs.

本章节应包括证明新的活性物质结构和物化性质的研究开发试验。

本章节描述的结果应反映在活性物质对比试验中，以便检查批与批之间的一致性。

应对活性物质的化学性质进行科学的讨论，包括对其结构、配位、构象和潜在异构现象的清晰证明。

并对分子的立体化学性质进行表述，例如，几何异构（cis/trans,E/Z）、手性中心及中心上配位的数量。

注意：

进行结构证明使用的材料应是上市所用的真实材料，尤其是对于具有高度复杂分子结构的材料。

如果本章节中的数据来自或源于不同于本申请中的合成工艺（例如，不同的路线），则需要对不同来源的材料进行结构鉴定并提供证据证明。

这尤其包括一种不同来源的物质进行了毒性试验的情况。

如果合成路线和中间体的结构将会被作为活性物质的结构证明，则应该提供相应的参考信息。

通常这些信息包括：

元素分析，并提供理论值；

红外光谱分析，并进行解释；

核磁共振谱，并进行解释；

讨论紫外特性，包括pH值的相关改变；

质谱，并对结果进行解释和讨论；

讨论合成路线，作为结构证明；

合成的关键中间体的结构证明（可应用红外光谱、核磁共