常见药理动物模型.docx

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常见药理动物模型

一、复制方法和应用

动物疾病模型的复制，是用人为的方法，使动物在一定的致病因素（物理的、化学的、生物的）作用下，造成动物组织、器官或全身一定损害，出现某些类似人类疾病的功能、代谢、形态结构方面的变化或各种疾病，通过这种手段来研究人类疾病的发生、发展规律，为研究人类疾病的预防、治疗（包括新药物试用）提供理论依据。

所以动物疾病模型的复制，在医学科学研究中占有十分重要的地位。

目前我国生物医学科学研究中，动物疾病模型主要用于三个方面：

即实验生物学、实验病理学和实验治疗学（新药筛选亦属于实验治疗学范畴）。

由于研究目的不同，对于疾病模型的要求也有所区别。

如实验病理学，它着重于研究用某种特定方法复制出某些疾病。

整个疾病复制过程，就是它的研究内容，目的是通过疾病的复制去探讨疾病的病因学和发病原。

而实验治疗学则完全不同，疾病的复制仅是它研究的开始，因为它的主要目的是为了阐明在该病的发生发展过程中，某些治疗措施或药物的疗效如何。

诱发性动物模型的复制方法不外是用生物的、物理的、化学的和各种环境因子作用于动物而产生。

生物学因素包括细菌、病毒、寄生虫、细胞、生物毒素、激素等各种致病原，通过接种而使正常动物发生疾病。

如接种细菌、病毒于敏感动物使其产生各种传染病。

目前已知的150余种人畜共患病提供了极有意义的传染病材料。

从流行病学、病理学或并发症等不同角度研究，首先要充分了解动物与人在疾病易感性和临床表现等方面的同异处。

例如轮状病毒可引起婴儿急性坏死性肠类，犬感染轮状病毒后的表现只是亚临床的。

然而严重威胁幼犬的肠道病毒是细小病毒，而人对细小病毒则并不易感。

物理因素是多方面的。

例如在机械力作用下产生各种外伤性脑损伤、骨折等模型，气压变动复制高空病、潜水病；温度改变产生各种烧伤和冻伤；放射线照射可复制各型放射病，引起免疫功能抑制或诱发Spragae-Dawley系大鼠乳腺癌；闪光刺激诱发癫痫模型；噪音刺激引起听源性高血压及改变行为记忆功能等。

复制各种模型时必须严格考虑不同对象应采用的不同的刺激强度、频率和作用时间，即按设计要求摸索有关实验条件。

例如用扩张的气囊在颅内加压制作急性颅内压增高症动物模型时，应该按不同压力梯度通过几小时逐步加压，待脑的顺应性发生改变后才出现临床“脑缺血-脑水肿”的恶性循环。

盲目加压会急速发生脑疝死亡，不可能复制出脑水肿对机体代偿和失代偿的病理生理过程，这样的模型会丧失或缺乏临床研究的价值。

化学因素可直接或间接（通过代谢产物）对机体产生有害作用。

如用各种化学致癌剂诱发各种肿瘤；用各种化学毒物或毒气诱发各种中毒性疾病；用强碱、强酸可致皮肤烧伤等。

不同品种、不同年龄的动物也存在剂量、耐受性和副作用等差异。

实验者需要通过广泛收集有关信息，在预实验中摸索稳定而有效的实验条件。

研究者可根据研究目的需要，选择相应的实验方法，在健康的动物身上复制出所需要的疾病模型。

诱发性疾病模型已知有数千种，复制的方法也是多种多样的，这里仅对一些常用的、经典的人类疾病的动物模型复制方法加以简介。

二、肿瘤模型的复制方法

复制动物肿瘤的方法很多，如将实验动物用放射线照射或静脉、局部注射放射性同位素；使用各种化学致癌剂（烷化剂、多环芳香烃类、芳香胺类、氨基偶氮染料、亚硝胺类）；使用植物毒素（如苏铁素、黄樟素等）；使用金属（如铬、镍、砷、镉等）；使用RNA和DNA肿瘤病毒；使用多种致癌性霉菌毒素（其中致癌作用最强者为黄曲霉素）等，均可诱发成各种肿瘤。

诱发性肿瘤模型其数量在诱发性动物模型中占首位。

一般是利用致癌物质通过口服、注入、埋藏和涂抹等方式使动物发生肿瘤。

能诱发动物肿瘤的病毒也有不少报导，例如小鼠白血病病毒（MLV）、鸡白血病病毒（ALV）和猫白血病病毒（FLV）分别能引起大小鼠，鸡和猫白血病。

Rous鸡肉瘤病毒可使田鼠、鸡、鸭、鹌鹑、猴、蛇等多种动物发生肉瘤。

猫肉瘤肉毒（FSV）可使大鼠、猫、犬和猴发生肉瘤。

人类腺病毒能诱发小鼠、田鼠肉瘤和淋巴瘤。

（一）诱发性肿瘤动物模型

1．肝癌　二乙基亚硝胺（DEN）诱发大白鼠肝癌：

取体重250g左右的封闭群大白鼠，雌雄不拘。

按性别分笼饲养。

除给普通食物外，饲以致癌物，即用0.25%DEN水溶液灌胃，剂量为10mg/kg，每周一次，其余5天用0.025%DEN水溶液放入水瓶中，任其自由饮用。

共约4个月可诱发成肝癌。

或单用0.005%掺入饮水中口吸服8个月诱发肝癌。

4-2甲基氨基氮苯（DBA）诱发大鼠肝癌：

用含0.06%DBA的饲料喂养大鼠，饲料中维生素B2不应超过1.5～2mg/kg，4～6月就有大量的肝癌诱发成功。

2-乙酰氨基酸（2AAF）诱发小鼠、狗、猫、鸡、兔肝癌：

给成年大鼠含0.03%2AAF标准饲料。

每日每平均2～3mg2AAF（也可将2AAF混于油中灌喂），3～4月后有80～90%动物产生肝肿瘤。

二乙基亚硝胺诱发大鼠肝癌：

用剂量为每日0.3～14mg/kg体重，混于饲料或饮水中给予，6～9个月后255/300大鼠发生了肝癌。

亚胺基偶氮甲苯（OAAT）诱发小鼠肝癌：

用1%OAAF苯溶液（约0.1ml含1mg）涂在动物的两肩胛间皮肤上，隔日一次，每次2～3滴，一般涂100次。

实验后7～8周即而出现第一个肝肿瘤，7个月以上可诱发小鼠肝肿瘤约55%。

或用2.5mgOAAT溶于葵瓜子油中，给C3H小鼠皮下注射4次，每日间隔10天，也可诱发成肝癌。

黄曲霉素诱发大鼠肝癌：

每日饲料中含0.001～0.015ppm，混入饲料中喂6个月后，肝癌诱发率达80％。

2．胃癌　甲基胆蒽诱发小鼠胃癌：

取20g左右的小鼠，无菌手术下，在腺胃粘膜面穿

挂含甲基胆蒽（MC）线结。

含MC的线结是用普通细线，在一端打结后，将线结置于盛有MC小玻璃试管内，在酒精灯上微微加温，使MC液化渗入线结。

MC浓度为0.05～0.1g20-甲基胆蒽内浸入10～20根线。

手术埋线后4～8个月可诱发成功胃癌。

用不对称亚硝胺，剂量为0.25ml/kg体重，3个月后全部动物发生前胃乳头状癌，7～8个月后有85～100%发生前胃癌。

昆明种最敏感。

A系次之，615系小鼠敏感性最差。

此外还可用甲基亚硝基醋酸尿素给BD大鼠饮水中加2mg/kg体重，每周5次饮用，520天后全部大鼠均发生了腺胃癌。

3．食管癌　甲基苄基亚硝胺（MBNA）诱发大鼠食管癌：

取体重100g以上的Wistar大鼠，任其食用含甲基苄基亚硝胺的饮水，并将MBNA掺入饲料中使每日摄入量达0.75～1.5mg/kg体重。

80～100天可诱发成食管癌。

也可用二烃黄樟素（Dihydrosafrole），它是一种制备啤酒的调味品，在大鼠饲料中加入百万分之二千五百至一万（2500～10000ppm）黄樟素，就能引起20～75%的食管癌。

用0.2%或0.005%的甲基苄基亚硝胺水溶液，给动物经口灌喂，每天一次，大鼠灌注剂量为1mg/kg体重，至第27天即发现一例食管乳头状瘤，154天发现第一例食管癌，11个月食管癌的发生率为53%。

4．肺癌　二乙基亚硝胺（DEN）诱发小鼠肺癌：

小白鼠每周皮下注射1%DEN水溶液一次，每次剂量56mg/kg，DEN总剂量达到868mg，观察时间为100天左右时，发癌率可达40%。

而DEN总剂量达到1176mg，观察时间为半年左右时；发癌率可达94%。

乌拉坦诱发肺腺癌：

小鼠（A系，1～11/2月龄）较大鼠敏感，每次每只腹腔注入10%乌拉坦生理盐水液0.1～0.3ml，间隔3～5日再注，共注2～3个月，每只小鼠用量约为100mg，注后3个月肺腺癌发生率为100%，而且多数为多发性，这种诱发瘤为良性。

此外还可用气管内注入苯并芘、硫酸铵气溶胶、甲基胆蒽等诱发肺癌。

如猴气管内注入3，4苯并芘（苯并花为3～15mg与等量之Fe2O3混合液），每周一次，共10次，6只猴中有2只诱发肺的鳞状上皮癌。

亦有人用硫酸胺气溶剂给100只大鼠吸入，13个月后所有大鼠都发生了肺腺癌。

用0.2%明胶作悬浮剂将甲基胆蒽混合后给金地鼠气管内注入，每次0.1ml（含甲基胆蒽5mg）每周一次，共6次，53周后有62.5%动物发生了肺癌。

5．鼻咽癌　二甲基胆蒽（MC）诱发大鼠鼻咽癌：

取直径2～3mm的硬质塑米管，在酒精灯上小火拉成锥形，每段长约3.5cm，管内填以结晶体MC。

小管一端用火封闭，以防药物外溢，尖端用针刺数孔，使MC能从小妃溢出。

取体重120g左右的大白鼠，雌雄均可，乙醚麻醉后，由前鼻孔将上述含MC的塑料小管插入鼻腔，利用前鼻孔较小管粗端为小的特点，稍加用力，迫使小管全部进入鼻腔内，其尖部可达鼻咽腔。

不需另加固定，即可使小管长期留于鼻腔内。

待到预定时间（半年以上），或动物自行死亡时，到其鼻咽部，10%福尔马林固定，脱钙后，石蜡包埋，进行连续切片。

发癌率可达60%以上。

二乙基亚硝胺滴鼻法诱发鼻咽癌：

取120g左右大白鼠，雌雄均可，乙醚麻醉后，用磨平针尖的8号针头，从前鼻孔轻轻插入，针尖可达鼻咽腔。

经注射器灌注用1%吐温-80新配的33.3%DEN混悬液0.02ml（含DEN6.7mg）每周1次，共15～20次，可诱发成鼻咽癌。

6．宫颈癌　取雌性小白鼠，以附有0.1mgMC的棉纱线结在动物不麻醉的状态下，借助于阴道扩张器及磨纯的弯针，将线穿入宫颈。

经右宫角背部穿出，使线结固定于宫颈口。

线的另一端则固定于背部肌肉，缝合皮肤，挂线以后，同日开始连续注射青霉素2～3天。

以防术后感染。

至一定时间（半年左右）处死动物，宫颈组织用10%福尔马林固定，石蜡包埋，连续切片。

7．结肠癌　给四周龄的雄性大白鼠，皮下注射二甲基苄肼（Dimethlhydrazine,DMH）每周一次，连续21周，每次DMH21mg/kg。

最后一次给药后1～4周，处死动物。

降结肠部位用Bouin液固定，脱水，石蜡包埋，切片。

所用之DMH先配成每100ml含400mg的母液，并加EDTA37mg，用氢氧化纳（0.1N）液将pH调至6.5备用。

（二）移植性肿瘤动物模型

目前临床所用的抗肿瘤药中，大多数是经动物移植性肿瘤试验筛选而发现的。

应用动物移植性肿瘤筛选药物的优点是：

使一群动物同时接种同样量的瘤细胞，生长速率比较一致，个体差异较小，接种成活率近100%，对宿主的影响相类似，易于客观判断疗效，可在同种或同品系动物中连续移植，长期保留供试验用，试验周期一般均较短，试验条件易于控制等。

因此目前抗肿瘤药筛选大多数采用动物移植瘤作为筛选模型。

目前世界上保存的动物移植肿瘤约有400株，但筛选试验常用者仅20～30种。

据1984年统计，我国在同系、同种动物中已建立各种动物和人的常见的瘤株64个。

例如小鼠肺腺瘤（HP615）、小鼠子宫颈瘤27号（U27）、小鼠脑瘤22（B22）、小鼠淋巴细胞性血病（L615）、裸鼠人肝瘤移植瘤和人脑恶性胶质细胞瘤（NCS—1）等。

动物肿瘤可通过移植传代而培养出所需要的肿瘤细胞株。

瘤株是一种组织学类型和生长特性已趋稳定，并能在同系或同种动物中连续传代的肿瘤细胞模型。

肿瘤移植于健康动物，相当于活体组织培养，可长期保存瘤种，供实验所用。

实验中常用腹水瘤和实体瘤两种方式进行移植。

对于会产生腹水的肿瘤，可将其一定数量的细胞注入受体动物腹腔形成腹水瘤或产生腹水。

实体瘤移植也是在无菌条件下，把实体瘤切成2～3mm小块，植于受体动物皮下。

自体式同系动物肿瘤植不产生排导现象。

同种动物移植时可结合注射肾上腺皮质激素、抗肿瘤药物和适当量的放射等方法，降低宿主免疫排斥反应。

异种动物肿瘤移植始于Leidy（1834年），难度较大。

近50年来异体移植常用下列方法：

①接种于皮下或粘膜下，优点是易观察，但排斥作用大，效果欠佳。

②动物肿瘤移植于鸡胚尿囊膜。

特点是较易存活，但人类肿瘤无成功报导。

③人类肿瘤接种于大鼠、豚鼠、兔的眼前房。

缺点是细胞不能传代。

④移植于动物脑内。

肿瘤生长快，但难度大，不易观察。

1983年Bodgen等人用无胸腺大鼠肾包膜下移植人体肿瘤筛选新药，全部实验仅需11天，且命中率高，这项工作为临床病人的药物筛选带来了福音。

60年代以来国外已建立可移植性人体肿瘤数百种，这些瘤株能防止由传代伴随的形成和功能的退化。

1969年Rygaaid首次成功地将人类肿瘤移于无胸腺裸小鼠，这为异种动物肿瘤移植开辟了新局面。

由于裸小鼠缺乏T淋巴细胞功能，所以是极为理想的肿瘤移植模型材料。

三、心血系系疾病的动物模型

（一）动脉粥样硬代模型

常选用兔、猪、大鼠、鸡、鸽、猴和犬等动物。

常用的复制方法有下面几种（包括高血脂模型

1．高胆固醇、高脂肪饲料喂养法：

是目前比较常用的方法，特点是死亡率低，可长期观察，但费时久。

一般在家兔、鸽、鸡等，经数周喂养就可产生明显的高脂血症，经数月就能形成早期的动脉粥样硬化病变。

大白鼠、小白鼠及犬则较难形成，如果饲料中增加蛋黄、胆酸和猪油等，可用促进作用。

为了促进病变的形成，在高脂饲料中还可加入甲基硫氧嘧啶、丙基硫氧嘧啶、甲亢平、苯丙胺、维生素D、烟碱或蔗糖等。

具体复制方法：

兔诱发模型：

体重2kg左右，每天喂服胆固醇0.3g，4个月后肉眼可见主动脉粥样硬化斑块；若每天剂量增至0.5g，3个月后可出现斑块；若增至每天1g，可缩为2个月。

在饲料中加入15%蛋黄粉、0.5%胆固醇和5%猪油，经3周后，将饲料中胆固醇减去，再喂3周，可使主动脉斑块发生率达100%，血清胆固醇可长高至2000mg%。

大白鼠诱发模型：

喂服1～4%胆固醇、10%猪油、0.2%甲基硫氧嘧啶、86～89%基础饲料，7～10天；或喂服10%蛋白黄粉、5%猪油、0.5%胆盐、85%基础饲料，7天后均可形成高胆固醇血症。

小白鼠诱发模型：

雄性小白鼠饲以1%胆固醇及10%猪油的高脂饲料，7天后血清胆固醇即升为343±15mg；若在饲料中再加入0.3%的胆酸，连饲7天，血清胆固醇可高达530±36mg%。

鸡、鸽诱发模型：

4～8周的莱克享鸡，在饲料中加入1～2%胆固醇或15%的蛋黄粉，再加5～10%的猪油，经过6～10周，血胆固醇升至1000～4000mg%，胸主动脉斑块发生率达100%。

鸽喂饲胆固醇3g/kg/天，加甲基硫氧嘧啶0.1g，可以产生较多动物斑块。

2．免疫学方法：

将大白鼠主动脉匀浆给兔注射，可引起血胆固醇、β-脂蛋白及甘油三脂升高。

给兔注射马血清10ml/kg/次，共4次，每次间隔17天，动脉内膜损伤率为88%，冠状动脉亦有粥样硬化的病变；同时给予高胆固醇饲料，病变更加明显。

兔喂饲含1%胆固醇的饮料，静脉注射牛血清白蛋白250mg/kg，可加速高胆固醇饲料引起的动脉内膜病变形成。

3．注射儿茶酚胺类药物法：

给兔静脉滴注去甲肾上腺素1mg/日，时间为30分钟。

一种方法是先点滴15分钟，休息5分钟后再滴15分钟；另一方法是每次点滴5分钟和休息5分钟，反复6次。

以上两种方法持续两周，均可引起主动脉病变，呈现血管壁中层弹性纤维拉长、劈裂或断裂，病变中出现坏死及钙化。

4．注入同型半胱氨酸法：

给兔皮下注射同型半胱氨酸硫代内脂（dl-homocysteinethiolactone）20～25mg/kg/日（以5%葡萄糖溶液配成1mg/ml的浓度），连续20～25天，成年兔及幼兔均可出现动脉粥样硬化的典型病变。

冠状动脉管腔变窄、动脉壁内膜肌细胞增生、纤维组织增生、弹力纤维断裂、管壁变厚、基质中出现成堆的颗粒状和纤维状异染物质。

如在饲料中加入20%的胆固醇，再同时注射同型半胱氨酸硫代内脂，则全部动物出现显著的动脉粥样硬化病变。

5．注射表面活化剂法：

给大白鼠腹腔注射TritonWR1339300mg/kg，9小时后使血清胆固醇升高3－4；20小时后雄性大白鼠血清胆固醇仍为正常的3～4倍，而雌性大白鼠却为6倍左右；用药后24小时左右升脂作用达最高点，48小时左右恢复正常。

其中以甘油三脂升高最强，其次是磷脂、游离脂肪酸及游离胆固醇，对胆固醇脂没有影响。

6．胆固醇一脂肪乳剂静脉注射法：

将胆固醇及猪油各3g在电磁加热搅拌下完全溶解后加入吐温-803g，搅匀，再缓缓加入丙二醇5ml和沸水的混合液，充分搅拌乳化，使成100ml，经抽滤后显微镜下检查，乳剂颗粒均匀，并小于7～8μm即可应用。

给兔耳缘静脉注射5ml/kg,可见血浆胆固醇及甘油三酯立即升高。

总胆固醇升高至正常的6倍，其中主要是游离胆固醇，游离胆固醇和总胆固醇的比值为90%。

以后血浆总胆固醇逐渐降低，6小时时出现一低峰，后略有回升。

3～4天后游离胆固醇和总胆固醇的比值接近正常（40%左右），直到7～14天血浆胆固醇恢复正常。

7．幼乳大白鼠法：

一般乳幼大白鼠的血清胆固醇高于或成年大白的2～3倍，这是由于乳汁中脂肪含量很高，而甲状腺功能尚不健全的缘故。

若用一般饲料取代乳汁喂养，则血清胆固醇很快就能降至正常成年大白鼠的水平。

选用出生25天的乳幼大白鼠，雌雄兼用，体重30～50g，在不脱离母鼠乳汁喂养的条件下，进行实验观察药物的降血胆固醇作用，与对照组比较效果。

一般认为这种高胆固醇血症对甲状腺素及其衍生物类药物非常敏感，而对某些胆固醇生物合成抑制剂则不敏感。

8．其它方法：

还有许多因素可诱发高脂血症及动脉粥样硬化症。

例如使动物脑部缺血、电刺激中枢神经系统、高度应激状态、鸟类应用大剂量雌激素和暴露于一氧化碳环境、气囊异管损伤动脉壁内皮细胞等。

各种高脂血症、动脉粥样硬化症动物模型的特点：

除田鼠和地鼠外，一般温血动物只要用适当的方法，都能形成动脉粥样硬化的斑块病变。

⑴兔是最早用以制造高脂血症和动脉粥样硬化症模型的动物，至今仍然多被采用。

它对外源性胆固醇的吸收率高，可达75～95%，大白鼠仅为40%，对高血脂的清除能力低，静脉注入胆固醇后脂血症可持续3～4天，大鼠仅为12小时，狗介于两者之间。

只要给兔含胆固醇较高的饲料，不必附加其它因素，经3～4月即可形成明显的动脉粥样硬化症，而且与人体发生的病变相似，取血检查也较方便。

但是也有些缺点，如必须使血清胆固醇达到很高的水平才能形成斑块，而这时内脏易于发生脂质沉着，动物寿命短，低抗力差，容易继发感染而死亡。

再者，兔为草食动物，其酯代谢与人体的酯代谢差异较大；实验发现其冠状动物病变主要呈现在心脏的小动脉，而人主要发生在冠状动脉的大分支。

⑵大白鼠应用大白鼠建立高血脂及动脉粥样硬化模型，有饲养方便、抵抗力强、食性与人相近的优点。

所形成的病理改变与人早期者相似，不易形成似人体的后期病变，较易形成血栓。

正常大鼠的血清胆固醇平均值为92.67±1.87mg%。

单纯在饲料中增加胆固醇，不易引起血清胆固醇升高，更不易发生动脉粥样硬化症，必须在饲料中同时加入胆酸以增加胆固醇的吸收，始能出现高胆固醇血症，如再加抗甲状腺药物；可使血清胆固醇进一步升高。

⑶小白鼠用小白鼠制造实验模型也有较容易饲养和节省药品的优点，但是取血不便，难作动态观察，所以较少采用。

⑷鸡鸡为杂食动物，食物品种接近于人，仅在普通饲料中加入胆固醇，就可形成动脉粥样硬化斑快。

病变发生较快，在斑块中有时伴有钙化和形成溃疡。

⑸鸽与鸡相似，饲料简单，在饲料中加入胆固醇即易产生主动脉粥样硬化斑块，并可发生

心肌梗死。

由于鸽的品种不同，动脉粥样硬化斑块的性质可有很大差异，可能是个体之间脂肪酶的活性不同所致。

⑹猴猴与人的情况很相近，无论其正常血脂、动脉粥样硬化病变的性质和部位、临床症状以及各种药品的疗效关系等，都与人体的非常相似。

但是进一步研究发现，其不同的种属对动脉粥样硬化的敏感各种有所不同。

一般认为猕猴更为理想，给予高脂饮食1～3个月后，血清胆固醇水平即可达300～600mg%，并同时发现动脉粥样硬化，且可产生心肌梗死。

动脉粥样硬化病变的部位，不仅在主动脉，也呈现在冠状动脉、脑动脉、肾动脉及股动脉等。

⑺猪猪可能是动脉粥样硬化研究较理想的动物模型，因为某些品种的老龄猪在饲喂以人的残羮剩饭后能产生动脉、冠状动脉和脑血清粥样硬化病变，与人的病变非常相似。

单用高胆固醇、高脂肪饲料喂养，容易在相对较短的时间内（9～18个月）产生实验性动脉粥样硬化。

此外，进行性的主动脉和冠状动脉粥样硬化可以用探针刺伤加上高胆固醇、高脂肪饲料即能很快产生。

猪模型的其它优点包括解剖学和生理学与人类相似，动脉结构相似，有若干确认的品种可供利用，多胎多仔，杂食习性等，其体形大小亦足能供各种外科手术和临床评价之用。

猪也特别适合于研究应激因素与动脉粥样硬化的关系。

猪模型的缺点是饲养要花一定代价，人工产生动脉粥样硬化需要类脂质代谢有一定改变，或动脉受到损伤的基础。

（二）高血压模型

急性实验性高血压模型常选用狗、猫、大白鼠、家兔和猴。

复制的方法很多，如直接刺激中枢神经系统，通过神经反射、外源性儿茶酚胺类或其它体液加压物质注射等。

这类模型造成的高血压时间短，不适于长时间的研究。

应复制慢性实验性高血压模型。

除遗传性高血压动物模型较能模拟人类高血压病的自然过程外，其它各类慢性实验性高血压动物模型（如神经原型、肾型、内分泌型和饮食型等），大多要经过一定的手术、药物或其他附加因素处理，与人类高血压病的临床不完全一致，但是对于筛选有效降压药仍然是十分重要的实验手段。

实验中常用的动物为大白鼠和狗，猴来源不易，家兔血压升高不够显著，故后两种动物较少应用。

1．听源性高血压采用大白鼠与家鼠杂交生的大灰鼠（比纯种大白鼠较易诱发成功），4月龄，放入隔音室内笼养，噪音刺激可由电铃或扬声器发出，发音器是一个音频振荡器，连接一个20W高音扬声器。

噪音刺激应经常在700～1000周/秒中变换，噪音刺激每30秒一次，亦可每隔1分钟刺激30秒。

可随时变换毋须恒定，但噪音干扰须日夜不止，连续数月。

噪音刺激连续3个月后血压普遍升高，大灰鼠正常平均收缩压为113±8mmHg，此时可升高到130～140mmHg，有40%动物收缩压可高达160mmHg。

此种高血压动物模型与人的高血压病相类似，适用于降药物的筛选。

2．实验性肾动脉狭窄性高血压将狗或家兔麻醉后，腹卧位，从脊柱旁1.5～2cm处开始，右侧顺肋骨缘，左侧在离肋骨缘约两指宽的地方作4cm长的皮肤切口，分离皮下组织和腰背筋膜，切开内斜肌盘膜，推开背长肌，暴露肾并小心地钝性分离出一段肾动脉，选用一定直径的银夹或银环（6～8kg狗所用的环直径为0.8～1.2mm，家兔用的环直径为0.5～0.8mm）套在肾动脉上造成肾动脉狭窄。

如一侧肾动脉狭窄，则应将另一侧肾摘除，后一手术在间隔10～12天后进行。

手术后几天，血压开始升高，1～3月后血压升达高峰，并可长期维持下去。

例如家兔手术前血压平均值为100mmHg，手术后2周升到125mmHg，1个月后升到135mmHg，2个月后可升达140～194mmHg。

国内有主张从腹中线作切口，一次手术使两侧肾动脉狭窄。

血压升高速度和程度取决于肾动脉狭窄的程度，当肾动脉过度狭窄时，会造成恶性高血压，并使动脉迅速死亡。

一般狭窄血管口经的1/4～1/3为宜。

此种肾型高血压模型与临床高血压病的改变相同，对降压药效果也与临床病人相等。

3．肾外包扎高血压肾外异物包扎，可致肾周围炎，在肾外形成一层纤维素性鞘膜，压迫肾实质，造成肾组织缺血，使肾素形成增加，血压上升。

选用120～150g大白鼠，麻醉后，皮肤消毒，从第10胸椎到第3腰椎处沿脊椎中线切开皮肤，在左侧季助下1.5～2cm和距脊椎1cm处用小血管钳分开肌肉，用两脂从腹下部将肾脏自创口中挤出，小心地将肾脏与周围组织剥离，将自制的双层乳胶薄膜剪成“X”形，绕肾门将肾脏交叉包扎，然后在相对侧切开，取出右肾，分离后切除，分别缝合肌肉和皮肤创口。

皮下注射1～2万单位青霉素G。

术后可加饮1%氯化钠溶液作为促进因素，约经20天，有70%以上的大白鼠出现高血压。

收缩压一般可升高50%以上。

（三）心肌缺血和心肌梗塞模型

复制动物心肌缺血和心肌梗塞模型的方法有结扎冠状动脉法，有的结扎左旋冠脉，但多数是结扎左前降冠脉，鉴于结扎冠状动脉主干死亡率高，故亦有使用多处结扎的方法，即同时结扎几处的冠脉分支，以形成一个梗死区域。

经验证明，结扎的冠状动脉，因其分布的心