醛酮的合成060331.docx
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醛酮的合成060331
经典化学合成反应标准操作
醛酮的经典合成
编者：
雷耀辉，周盛峰
药明康德新药开发有限公司化学合成部
目录
1．前言4
2．由醇合成醛酮4
2.1铬（VI）试剂4
2.1.1Jones氧化（Cr2O3/H2SO4/acetone）4
2.1.2Collins氧化（Cr2O3·2Py）5
2.1.3PCC（PyrindiumChlorochromate）氧化7
2.1.4PDC（PyrindiumDichromate）氧化9
2.2用活性MnO2氧化10
2.2.1用活性MnO2氧化示例一:
10
2.3用DMSO氧化11
2.3.1DMSO-（COCl）2氧化（SwernOxidation）11
2.3.2DMSO-SO3-Pyridine12
2.4用氧铵盐氧化13
2.4.1用氧铵盐氧化示例：
13
2.5用高价碘试剂氧化14
2.5.1Dess-Martin氧化反应示例：
14
2.5.2IBX氧化反应示例：
15
2.6亚硝酸钠和醋酐氧化15
2.6.1亚硝酸钠和醋酐氧化示例15
2.6TPAP-NMO氧化16
2.6.1TPAP-NMO氧化示例16
2.71,2-二醇的氧化16
2.7.11,2-二醇的氧化示例一：
17
2.7.1其他1,2-二醇的氧化相关文献：
18
3．由卤化物合成醛酮18
3.1由伯卤甲基和仲卤甲基的氧化合成醛酮18
3.1.1用DMSO氧化（Kornblum反应）18
3.1.2用硝基化合物氧化（Hass反应）20
3.1.3用乌洛托品氧化（Sommelet反应）21
3.1.4用对亚硝基二甲苯胺氧化吡啶翁盐氧化（Kröhnke反应）22
3.1.5用胺氧化物氧化22
3.2由二卤甲基或二卤亚甲基合成醛酮22
3.2.1由二卤甲基合成醛反应示例：
23
3.3由有机金属化合物的酰化合成醛酮24
3.3.1由有机金属化合物的酰化合成醛酮示例25
3.4由Pd催化反应合成醛25
4．由活泼甲基或活泼亚甲基烷烃合成醛酮25
4.1用SeO2氧化合成醛酮26
4.1.1用SeO2氧化合成醛酮示例26
4.2用空气氧化合成酮26
4.2.1用空气氧化合成酮反应示例：
27
4.3用铬酸氧化合成酮27
4.3.1用铬酸氧化合成酮示例27
4.4用高锰酸盐氧化合成酮29
4.5用醌氧化合成酮29
5．由羧酸及其衍生物合成醛酮30
5.1由羧酸合成醛30
5.1.1用金属氢化物还原30
5.1.2由脱CO2合成醛31
5.1.3由羧酸合成酮31
5.2由酰氯及酸酐合成醛酮33
5.2.1用Rosenmund法合成33
5.2.2用金属氢化物还原34
5.3由酯及内酯合成醛35
5.3.1酯通过DIBAL还原为醛示例：
35
5.4由酰胺合成醛酮36
5.4.1由酰胺合成醛酮37
5.4.2McFadyen-StevensReaction38
5.5由酯或酰氯经Weinreb酰胺合成醛酮39
5.5.1由Weinreb酰胺还原合成醛反应示例一40
5.5.2由Weinreb酰胺还原合成酮反应示例:
41
5.6由氰合成醛酮41
5.6.1DIBAL还原腈到醛示例（最重要的方法）42
5.6.2Li（EtO）3AlH还原腈到醛示例（较重要的方法）42
5.6.3RanneyNi加氢还原氰到合成醛示例43
5.6.4有机金属试剂对腈加成合成酮示例44
6.由烯烃、芳环合成醛酮45
6.1由烯烃臭氧氧化合成醛45
6.2烯烃用OsO4/NaIO4氧化合成醛46
6.3烯烃经由有机硼化合物中间体的烯烃甲酰化合成醛46
6.5由烯烃的甲酰化合成醛47
6.5.1Vilsmeyer反应47
6.5.2Duff’s甲酰化50
6.5.3Reimer-Tiemann甲酰化51
6.5.4Gattermann甲酰化52
6.5.5多聚甲醛/甲醇镁苯酚甲酰化52
6.5.6氯化锡/多聚甲醛苯酚甲酰化53
6.5.7重氮化后甲酰化53
6.6烯烃经加成-氧化反应合成酮55
6.6.1烯烃经加成-氧化反应合成酮示例55
7.由炔烃合成醛酮56
7.1由加成-氧化反应合成醛酮56
7.2由氧化反应合成酮56
7.3由加成-水解反应合成酮57
7.4由加成-还原反应合成酮58
7.5由加成-烷基化，酰化等反应合成酮58
8.由醚及环氧化合物合成醛酮58
8.1Claisen重排58
8.2酸催化下环氧化物重排60
8.2.1酸催化下环氧化物重排合成醛酮示例一60
8.3氧化法60
8.4水解法缩醛或酮合成醛酮60
9.由胺合成醛61
9.1胺的氧化61
9.1.1胺的氧化合成醛反应示例：
62
9.2由胺经由西佛碱的方法63
9.2.1由胺经由西佛碱合成醛示例63
9.3自苯胺衍生物合成63
10.由硝基化合物合成醛酮63
11.由Friedel-Crafts反应合成芳基酮64
11.1由Friedel-Crafts反应合成芳基酮示例66
12.Dieckmann缩合脱酸68
13.由合成子合成醛酮70
14.由砜合成醛酮70
15.Michael反应和类似反应（Addition,Condensation）70
1．前言
醛和酮是一类重要的有机化合物，其合成在有机合成中占有非常重要的地位。
醛和酮的合成方法繁多，新合成途径也层出不穷。
本部分主要以官能团的转换为主线，依次讨论了由醇、卤化物，甲基、亚甲基、羧酸及其衍生物、烯烃、炔烃、醚及环氧化合物、胺、硝基化合物等转换为醛酮的一些非常实用的方法，一些少用或罕见的反应并没有收录进去。
2．由醇合成醛酮
由醇合成醛酮是有机合成中的一类非常重要的反应。
由伯醇的氧化可以得到醛。
由于醛处于醇与羧酸的中间氧化状态，就必须选择适当的氧化剂加以控制，不致氧化过度而生成羧酸。
由仲醇的氧化可以得到酮。
但仲醇过度氧化可以导致分子开裂。
由叔醇的氧化开裂、转位等反应也能合成酮，但实用范围不大。
由此可见，要讨论由醇的氧化就必须从所使用氧化剂氧化性的强弱、醇分子的结构以及反应条件等多个方面入手。
本部分由讨论最常用的铬（VI）氧化剂开始，依次讨论了活性MnO2，DMSO试剂，氧铵盐，高价碘化物等氧化剂在醇氧化合成醛酮反应中的应用。
2.1铬（VI）试剂
常用的铬（VI）试剂主要有三氧化铬（CrO3）、重铬酸、铬酸酯[CrO2（OCOR）2]、铬酰氯（CrO2Cl2）等。
为了控制醇不被过度氧化，化学家已经开发了种种氧化方法，最常用的方法有Jones氧化法（Cr2O3/H2SO4/acetone）、Collins氧化法（Cr2O3·2Py）、PCC（PyrindiumChlorochromate）及PDC（PyrindiumDichromate）氧化法等。
2.1.1Jones氧化（Cr2O3/H2SO4/acetone）
Jones试剂通常可以将伯醇氧化成酸，把仲醇氧化成酮
2.1.1.1（Cr2O3/H2SO4/acetone）合成方法示例
A1-L,round-bottomedflaskequippedwithamagneticstirringbarandpressure-equalizingdroppingfunnelischargedwithethyl3-hydroxy-4-pentenoateand400mLofacetone.ThemixtureiscooledinanicebathandJonesreagent（175mL）isaddeddropwiseviathedroppingfunnel（additiontimeisapproximately30–40min）.WhenadditionoftheJonesreagentiscomplete,thereactionmixtureisallowedtowarmslowlytoroomtemperatureandisstirredovernight（10–20hr）.Methanol（20mL）isaddedtoquenchexcessJonesreagentandthereactionmixtureispouredintoa2-Lseparatoryfunnelcontainingdiethylether（800mL）.Afterthoroughmixing,thelayersareseparatedandtheaqueouslayerisextractedwithdiethylether（three200-mLportions）.Thecombinedorganiclayersarewashedwithbrine（two200-mLportions）,driedoverMgSO4,filtered,andthesolventisremovedbysimpledistillation.FinalpurificationisaccomplishedbyKugelrohrdistillationat0.60mm（oventemp45°C）witha250-mLreceivingbulbcooledto−78°Cusingadryice/isopropylalcoholcoldbath.Thepurifiedproduct（14.9g,52%）canbestoredat−20°Cforseveralmonthswithoutdecomposition.
Notes：
Jonesreagentispreparedbydissolvingchromiumoxide（CrO3）（23.5g）incon.sulfuricacid（21mL）withcoolingandthendilutingwithdistilledwatertogiveatotalvolumeof175mL.
Reference:
OrganicSyntheses,Coll.Vol.9,p.432;Vol.71,p.236
2.1.2Collins氧化（Cr2O3·2Py）
Collins氧化法是利用CrO3-pyridine配合物将伯醇和仲醇依次氧化成醛（和/或酸）和酮的方法。
（G.I.Poos,G.E.Arth,R.E.Beyler,L.H.Sarett,J.Am.Chem.Soc.75,422（1953）.）
Collins氧化法是在Sarett氧化法（以吡啶为溶剂）基础上的改进，以二氯甲烷为溶剂氧化伯醇为醛（J.C.Collins,TetrahedronLetters1968,3363;J.C.Collins,W.W.Hess,Org.Syn.52,5（1972）;R.W.Ratcliffe,ibid.55,84（1976）.）.
2.1.2.1Dipyridinechromium（VI）oxide的制备方法
Adry,1-l.,three-neckedflaskfittedwithasealedmechanicalstirrer,athermometer,andadryingtube,ischargedwith500ml.ofanhydrouspyridine,whichisstirredandcooledtoapproximately15°Cwithanicebath.Thedryingtubeisperiodicallyremovedand68g.（0.68mole）ofanhydrouschromium（VI）oxideisaddedinportionsthroughtheneckoftheflaskovera30-minuteperiod.Thechromiumtrioxideshouldbeaddedatsucharatethatthetemperaturedoesnotexceed20°Candinsuchamannerthattheoxidemixesrapidlywiththepyridineanddoesnotadheretothesideoftheflask.Asthechromiumtrioxideisadded,anintenselyyellow,flocculentprecipitateseparatesfromthepyridineandtheviscosityofthemixtureincreases.Whentheadditioniscomplete,themixtureisallowedtowarmslowlytoroomtemperaturewithstirring.Withinonehourtheviscosityofthemixturedecreasesandtheinitiallyyellowproductchangestoadeepred,macrocrystallineformthatsettlestothebottomoftheflaskwhenstirringisdiscontinued.Thesupernatantpyridineisdecantedfromthecomplexandthecrystalsarewashedseveraltimesbydecantationwith250-ml.portionsofanhydrouspetroleumether.Theproductiscollectedbyfiltrationonasinteredglassfunnelandwashedwithanhydrouspetroleumether,avoidingcontactwiththeatmosphereasmuchaspossible.Thecomplexisdriedat10mm.untilitisfree-flowing,leaving150–160g.（85–91%）ofdipyridinechromium（VI）oxideasredcrystals.Theproductisextremelyhygroscopic;contactwithmoistureconvertsitrapidlytotheyellowdipyridiniumdichromate.Itisstoredat0°inabrownbottle.
Reference:
OrganicSyntheses,Coll.Vol.6,p.644;Vol.52,p.5
2.1.2.2Collins氧化标准操作
Asufficientquantityofa5%solutionofdipyridinechromium（VI）oxideinanhydrousdichloromethaneispreparedtoprovideasixfoldmolarratioofcomplextoalcohol,anexcessusuallyrequiredforcompleteoxidationtothealdehyde.Thefreshlyprepared,purecomplexdissolvescompletelyindichloromethaneat25°Cat5%concentration,givingadeepredsolution,butsolutionsusuallycontainsmallamountsofbrown,insolublematerialwhenpreparedfromcrudecomplex.Thealcohol,eitherpureorasasolutioninanhydrousdichloromethane,isaddedtotheredsolutioninoneportionwithstirringatroomtemperatureorlower.Theoxidationofunhinderedprimary（andsecondary）alcoholsproceedstocompletionwithin5to15minutesat25°Cwithdepositionofbrownish-black,polymeric,reducedchromium–pyridineproducts.Whendepositionofreducedchromiumcompoundsiscomplete（monitoringthereactionbyGCorTLCishelpful）,thesupernatantliquidisdecantedfromthe（usuallytarry）precipitate,whichisrinsedthoroughlywithdichloromethane.
Thecombineddichloromethanesolutionsmaybewashedwithdilutehydrochloricacid,sodiumhydrogencarbonatesolution,andwater,orfiltereddirectlythroughafilteraid,orpassedthroughachromatographiccolumntoremovetracesofpyridineandchromiumsalts.Theproductisobtainedbyremovalofdichloromethane;anypyridinethatremainscanoftenberemovedunderreducedpressure.
2.1.3PCC（PyrindiumChlorochromate）氧化
PCC易于合成和保存，操作简单，是将伯醇和仲醇氧化成醛和酮的应用最广的氧化方法。
PCC中所用的碱除吡啶外，也可以是其它碱，且随着碱性部分碱性的增强，氧化的选择性也提高。
其中，DMAP·HCrO3Cl为适用于烯丙醇类及苄醇类的选择性氧化试剂。
PCC的氧化以均相反应为主，但有的方法是将催化剂吸附于硅胶、氧化铝等无机载体或离子交换树脂等有机高分子载体上，对醇作非均相催化氧化。
后处理简单并可控制反应的选择性。
2.1.3.1PCC氧化合成方法示例:
Preparationof1,2:
4,5-Di-O-isopropylidene-D-erythro-2,3-hexodiulo-2,6-pyranose
A500-mL,round-bottomedflaskequippedwitha4.5-cm,egg-shapedTeflon-coatedmagneticstirbarischargedwith130mLofCH2Cl2,thealcoholpreparedinStepA（10.4g,40.0mmol）,and15goffreshlypowdered3Åmolecularsieves.Pyridiniumchlorochromate（21.5g,100mmol）isaddedportionwiseover10minandtheresultingmixtureisstirredatroomtemperaturefor15hr.Ether（200mL）isaddedslowlywithvigorousstirringandthesolutionisfilteredundervacuumthroughapadof35gofCelite.ThesolidsremaininginthereactionflaskaretransferredtotheCelitepadbyscrapingwithaspatulaandwashingwiththree50-mLportionsofether.Theresultingcloudybrownfiltrateisconcentratedbyrotaryevaporationatroomtemperaturetogiveabrownsolid.Tothissolidisadded25mLof1:
1ether:
hexaneandthesolidsarescrapedwithaspatula.Themixtureisthenpouredonto60gofWhatman60Å（230-400mesh）silicagelpackedina4-cmdiameterchromatographycolumnandtheliquidisadsorbedontothesilicagelbygravity.Thematerialremainingintheflaskisfurtherwashedwith1:
1ether:
hexaneandtransferredontothesilicagel;thisprocessisrepeateduntilallthematerialhasbeenloadedontothesilicagel.Theketoneiselutedusing500mLof1:
1ether:
hexaneandtheeluentisconcentrat
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