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exoto羰基亲核进攻模型
几个基础的羰基亲核加成的模型的介绍
Byexoto
羰基的立体选择性加成判断模型在有机化学里属于非常重要的一个部分。
探讨并了解这个问题会让我们能够通过非量化的手段，经验化或者半经验化得获得产物预测结果。
所有的模型都是对亲核试剂加成时的过渡态稳定性的分析，这会涉及少量的分子力学知识，我会在后头作介绍。
很显然，有很多这类的模型是成功的。
虽然没什么理论依据。
Evans教授也曾在一篇paper里表述过这种情况：
过渡态模型不见得有理论依据，但是很巧妙的是有时候这些模型能准确预测反应。
这部分工作最开始于唐纳德.J.Cram教授，他首先带领团队对羰基加成的产物数据进行了分析，并且提出了预测用的模型。
即我们熟知的Cram模型I,II。
这两个模型，就前者而言是最为著名的。
这个模型的核心观点是位组问题。
首先把羰基与相连烷基固定成重叠构象，把体积最大的RL放到最下端与羰基所连的另外一个R重叠，然后亲核试剂会在RS角度进攻。
这个模型如下所示
这也被叫做Cram规则。
而第二个规则（Cram螯合模型）就是因为羰基β位存在能产生氢键集团（诸如OH以及-NH2等），Cram螯合模型让这类集团与羰基共平面，在通过另外两个集团的体积大小决定亲核试剂进攻方向。
虽然对于普通的羰基亲核加成而言，Cram规则I,II是足够的，但是由于缺少考虑旋转张力因素（分子力学中提到的那个E（ζ），请往下看）和立体电子因素。
Cram规则是存在较大缺陷的。
在量化角度也是没有什么根据的。
因而，在今天的合成分析里，有机化学家们更多的采用的是Felkin-Ahn模型，Cieplak模型，以及Cornforth模型等全新的模型，这些模型都有各自的侧重点，但是每一种模型都不能在所有情况下适用。
在开始这个话题之前，我们需要了解分子力学的基础知识。
（因为几乎所有的新模型都会涉及立体电子效应）分子力学（molecularmechanics）是用来分析分子或者过渡态的构象与能量的一门学科。
通过分子力学分析，我们能够合理有效的找到能量最低的构象结构。
而为了方便分析，引起分子张力的因素也被仔细研究并分类过。
通过如下方程我们就可以看出有四个主要因素决定着构象能量的高低。
E（strain）=E（r）+E（θ）+E（ξ）+E（d）Estrain就是总的张力，而后面四个系数分别都是一组方程的解。
E（r）是键的伸缩张力，他的表达公式可以使用物理学中的胡克方程：
E（r）=1/2kr（r-r0），kr相应的，就是键的伸缩力度常数，而r，r0分别是实际键长和理想键长（或正常键长）。
E（θ）就是键角张力，这个是我们熟知的，比如环丙烷的张力就要高于环己烷，这是由于小环的键角小于理想角度引起的分子能量增加。
这个系数的表达方式也可以使用胡克定理。
E（θ）=1/2kθ（Δθ）。
第三个系数E（ξ）是基础有机没怎么强调过的旋转张力。
以乙烷为例，由于存在C-H成键轨道与对面的C-H反键轨道的超共轭，这个C-C键并非能够自由旋转的，经过计算，以乙烷为代表的经典烷基C-C单键都存在旋转阻力，这个能磊约为2.9kcal/mol。
而如我们所知，基础有机给出过的乙烷构想的势能图，它是成三倍周期性的，所以可以用余弦公式表达，E（ζ）=V0（1+cos3ξ）。
ζ是旋转角度，V0就是我们之前所说的2.9kcal/mol的旋转能垒。
而E（d）则是比较重要但是却最难判断的一个数值，就是非键作用。
这也是我们在后来的羰基亲核加成模型中需要注意的一个问题。
这里存在的主要成分是分子内原子之间的范德华力与静电效应等。
以气相中的1,2二卤乙烷构象为例，当卤素为Br,Cl时，由与较为显著的超共轭效应影响（即旋转张力角度），这二人均已对交叉构象为最稳定，至于为何这二者的超共轭要比相应的F代物稳定，我在后面会详细介绍。
此外，这与静电力稳定化体系的结果是一致的，但是对于Cl而言，其范德华半径比对和邻交叉构象时两个Cl距离要小，所以这里存在一定的色散力相互吸引，这是一个不利因素。
而对于F来说，由于超共轭效果不如前两者，而色散力又相对的很大，在气相里，以邻交叉构像为主。
接下来我们就可以去合理得分析羰基亲核加成的模型了。
一，Felkin-Anh模型在Cram之后，人们越来越重视立体电子效应而非仅仅考虑位组因素。
化学家们（包括我们这些学徒）擅长判断位组因素，但是每每遇到立体电子效应时就容易得到错误的判断。
Felkin-Anh模型比Cram复杂点。
这个模型如下所示
这模型的核心观点仍然是位组，但是多了一个考虑因素：
超共轭效应。
Felkin认为在过渡态中超共轭起到了稳定化体系的作用，而这个超共轭来自于新产生的C--Nusigma键与最大集团RL的C-RL的sigma反键重叠作用。
可是，在这个模型提出的初期，人们没有注意到所谓的Dunitz-Burgi角度，就是羰基π键与亲核试剂作用时，实际角度为107度，而不是90度。
所以后来人们就稍微改进了一下，把角度稍稍偏转，让这个模型稍微接近重叠构象。
得到了如下的模型（为了更好地超共轭）
Dunitz-Burgi角度示意图如下
这是羰基被亲核试剂进攻时的角度，这与C=O的π的LUMO空间结构有关。
这个模型要求最大的取代基要与羰基垂直，而不是平行，并且认为是交叉构象。
也就是2个主要因素起到决定稳定化的作用
1，超共轭效应--过渡态中C-Nu新产生的键通过与C-RL反键共轭降低过渡态能量.
2，交叉构像。
下面给一个醛的反应案例
不得不说的是，这个模型的判断要注意非常多的问题，不仅RL要与羰基有大约107度角这么简单。
这个图为我们展示了再考虑过程中为了准确判断，我们必须要把亲核试剂的位组问题考虑进去，否则单从羰基角度考虑，比如对于醛的亲核加成问题，我们就会得到错误的结论。
这与Cram模型完全不同。
如果羰基临位的集团全部是烷基，那么得到的产物分析结果与Cram模型完全一致。
所以在一些情况下Cram模型可以代替Felkin模型。
要熟练掌握Felkin模型需要大量的训练，这已超出本文范围，所以并不多加以讨论了。
我只想强调的是，F-A模型在位组角度之上提出了超共轭效应带来的影响，而且注重的是受体的效应。
（就是参与的sigma反键轨道接纳电子的能力），F-A模型的基本论点就是认为C-Nu键由于与C-RL反键重叠作用，从而降低了自身成键过程的能量，也就降低了活化能。
这个特点在基本的烷基作为取代基的情况下是次要的，但是在后面要说的极性F-A模型（polar-Felkin-Ahnmodel，简称PFA）这就成了主导因素（根据PFA模型的假设）。
对于这FA和PFA两个模型，我们在以后会仔细讨论。
并会把这两个模型与其他模型作比较。
二，极性Felkin-Ahn模型极性Felkin-Ahn模型（PFA）注重的是超共轭效应，次要因素为空间位阻效应。
这个模型适用于在羰基a-位存在高电负性集团的情况。
但是又要与螯合模型区分（比如不存在金属离子螯合或者氢键螯合）。
适用的集团包括F，Cl,Br，-SR,-OR,-NR2等。
从前线分子轨道理论的角度来看，这些C-X键是良好的受体（acceptor）。
他们的反键轨道（LUMO）对容纳电荷是有一套的。
这可以通过他们的LUMO能量较低去解释。
就这个问题我马上就解释，但在之前我想说下PFA的基本通式。
高电负性集团与C=O派件接近垂直（107度），整个过渡态为接近交叉构象，再通过位组分析去解释问题（一定要带上亲核试剂去分析！
）基本如下[图片]其实最难判断的倒不是电子效应---因为超共轭啥的很好看出来。
。
而是位阻效应。
。
加上上次谈到的普通F-A模型，我仔细带着大家分析下这个模型（这是醛基亲核加成的PFA）。
如果只看底物（醛）本身，其实不难发现实际上位阻小的是R与醛基的H在同侧处于邻交叉位置，但是这么一判断势必得到与实验结果相反的分析结果----显然，FA模型根本不像Cram模型，他必须要分析亲核试剂对过渡态整体的位组影响，拥挤程度。
如果照我们所说的，醛基的H与R邻交叉，那么Nu就一定会与R邻交叉--这是很强的去稳定化因素。
一定要在分析过程之内考虑到这个问题。
这个模型把超共轭放在了首位，这也说明了一个问题---就是当超共轭不再是主要影响因素的时候，PFA将不再有效。
很多例子都证实了这一点。
甚至包括普通的FA模型，如果亲核试剂的位组非常大，或者有些因素占了主导因素，F-A模型也好，在后面讲的其他模型也罢，都不再适用---这是普遍的一种现象，而学会区分适用于不适用，在各大模型之间学会融会贯通的却是不容易的。
一下就是一个案例
上述案例告诉我们：
FA,PFA模型对亲核试剂的形式有一定要求：
需要位组适中，亲核试剂本身体积较小，且最好是自由的球形亲核试剂，比如如图这两种大体积硼烷亲核试剂，按照合理的Felkin模型分析，得到是与事实相反的结论。
而Cornforth模型却得到了较为合理的结论。
所以特别强调一下：
一些大位组硼烷试剂是F-A模型所不能准确预测的。
这个效应在环己酮的亲核加成反应里也被描述过。
如下图所示
显然，对于扭转张力而言，在直立方向的进攻时有利的（产物热力学问题），但是3号位5号位两个直立C-H是不利于亲核试剂进攻的，但是对于比较小的试剂比如LAH，则不在乎这个问题，此时主导问题就是产物扭转张力问题。
而水平方向进攻则是位阻小的进攻方式，这是动力学因素，之前谈及的体积较大的一些硼烷衍生物则会因为过渡态位组的原因选择进攻方式有利的去反应。
对于环己酮的亲核加成讨论，以及a位存在高电负性集团的情况在Carey高等有机第五版P234页被深入讨论过。
我简要说说Carey教授提出的一些观点：
1，超共轭效应不一定是主流效应，而静电效应对过渡态或者产物的影响可能才是比较重要的。
（非常推荐大家看看那部分分析，我个人觉得很有意思）
2，如果位组不是主要矛盾，那么还原试剂会从垂直方向进攻羰基，得到旋转张力较小的产物。
（就是羟基平伏）
3，如果位组成为主流因素，那么还原试剂则应该从水平角度进攻，得到羟基处于直立键的产物。
（这是由于水平方向进攻不存在C3，C5直立H的位组问题，C2，C6的C-H由于存在一定有利的角度所以位组更小，因此有利）
由此我们得到一个结论：
当亲核试剂的存在方式或者任何F-A模型所不支持的因素（超共轭效应）变成主要因素时，F-A模型就会失效了。
话说回来，超共轭究竟怎么起到作用的呢？
超共轭效应是sigma键引发的一种共轭效应，稳定化体系。
对与超共轭的立体化学以及存在的证据等详细分析，请诸位参考@小磊磊爱无机编写的高等有机化学-碳正离子的稳定性和重排。
或者参考Carey高等有机化学P23的介绍。
我主要从FMO角度进一步探讨这个问题。
很显然，我们知道的C-H与C+离子p轨道超共轭能稳定化C+离子，这是因为C-H键作为HOMO与空p，即相应C的LUMO发生了重叠，产生了新的键稳定化体系了。
在这里，我们规定提供HOMO的sigma键叫做sigma给体（δ-donor）。
同样的，在异头效应里，我们知道吡喃环a位直立的高电负性集团构象往往是有利的构象，这是因为O的故对电子往高电负性集团的C-X反键轨道填入电子，降低了氧上n电子能量起到了稳定化作用。
在这里，提供反键的sigma键我们称为sigma受体（δ-acceptor）。
很多童鞋问了，反键进入电子岂不去稳定化了？
当然了！
但是成键带来的降低的能量往往高于反键提升的能量。
所以超共轭仍然是自发的而且是会稳定化体系的。
而正是因为这个原因，超共轭效应对过渡态结构稳定性分析，化合物构象等分析起到了关键性作用。
超共轭效应与HOMO,LUMO也是直接关联的。
很显然，如果成键轨道能量高，而反键轨道能量低，那么根据分子能级分布图是不难看出新的轨道是很稳定的。
但是如果事情正好相反，那么在共价键的角度来说，得到的新轨道则是不稳定的。
以C-C,C-Si键为例，我们来分析下sigma键
C-C重叠显然比C-Si重叠效果好，这是C-Si原子半径差异导致重叠度下降导致的，此外凑成分子轨道的原子轨道本身能量也有差异，这也是另外一个因素。
分子轨道能级分析图像我们显示：
C-Si键的成键，反键轨道的能量分别都要比C-C的高和低。
这说明C-Si相比C-C键而言是更好的给体和受体。
由此我们能得到一些规律
A，同周期而言，C-X的X越往右，其成键轨道的HOMO能量越低，是越来越差的给体，反键轨道的LUMO能量也越低，但是更好的受体。
比如C-F就要比C-ORsigma*作为受体而更有效。
B，同主族时，C-X越往下，由于我之前所说的，由于轨道与C的越来越不匹配而导致反键，成键都活化了。
受体，给体都会变得更好。
比如C-CL就要比C-Br作为给体，受体要差。
C，杂化方式不同时，给体受体的顺序也不同，比如Csp3-Csp2的成/反键轨道能量就要比sigma*Csp3-Csp3的成/反键能量低些
D，孤对电子也能产生超共轭效应（比如：
异头效应），作为非键轨道，其给电子能力与核心元素电负性，孤对电子数目等都有关。
基本就是作为亲核试剂时的亲核性强弱顺序。
这些规律如下图所示
这是不同类型杂化的C-C键分子轨道能级分析图的分析。
现在，让我们回到原来的问题，极性FA模型为什么要把高电负性集团放到垂直羰基的地方？
这是因为C-X反键是良好的受体，所以超共轭效应带来的稳定化能理应更低。
但是真的在所有情况下，甚至我们说亲核试剂都符合要求的情况下，也是如此吗？
答案是否定的。
三，Cornforth模型。
与PFA模型同时用来分析问题的还有Cornforth模型，这个模型强调的实际上是静电效应带来的影响。
在这个模型提出的初期，他只不过是Cram模型的改进---采用重叠构象，只不过把高电负性集团放到了与羰基正好相反的地方--这个结构具有最低的偶极矩，而因此稳定静电效应是比较厉害的，这点不得不说。
一份研究表明，质子化环己酮a位存在a键的F,甲氧基时，会使得羰基向着相反方向偏移12度和21~23度。
也就是由于键的偶极影响，这两个键之间在发生排斥效应。
此外由于两个高电负性原子携带负电荷，两者也会发生排斥效应。
导致的直接结果就是构象是这两个集团处于完全反向时体系最稳定。
这也就是Cornforth模型的核心思想---过渡态要有最低的偶极。
为了不误导大家，我打算直接讲解Cornforth修正模型。
这个模型采用了交叉构象。
如下图所示。
过渡态时，最大的R基与羰基垂直，同时高电负性集团与羰基反向。
亲核试剂从位组小的部分进攻。
（Carey教授曾经疑问过，这类模型究竟是从过渡态的角度还是从基态的角度去分析的问题，他提出了一些论点，在教材的P239上。
Evans教授是默认成过渡态角度了。
为了简化问题，我们就跟着Evans教授走）这个模型在合理情况下与PFA模型分析的结果是相同的。
如下所示。
R基与羰基垂直有利于R-Csigma键与C=Oπ键超共轭，有利于稳定化体系。
这个模型一大有利之处（除了核心的偶极矩最低问题），就是亲核试剂进攻的时候，RL不会干涉，但是PFA模型会有这个问题---亲核试剂与RL处于邻交叉构象，这是不稳定的一个因素。
再用位组较大的硼烷试剂还原羰基时，Cornforth模型的预测是准确的，而PFA得到了完全相反的结果。
Houk教授在对还原环己酮羰基过程做出如下的描述：
如果超共轭效应真的如此重要，那么在还原时，4号位的高电负性直立集团和平伏的势必会有区别（提示：
这是因为超共轭只要条件允许就可以共轭式发生）。
但是实际实验结果如下：
这是平伏时的结果
这是直立时的结果，
而显然，能产生超共轭效应的平伏键那一组对产物分布影响还不如不存在的那一组大这两组实验事实至少说明超共轭没啥影响，反倒是静电效应增强了产物分布比例。
Houk教授认为问题出现在过渡态时，亲核试剂与这些集团的静电排斥。
如下所示。
这个结果事实上支持了Cornforth模型的假设
那么究竟何时该使用Cornforth模型做判断呢?
需要在非常高电负性集团和强偶极键存在的时候！
有一个图很好的表达了PFA模型与Cornforth模型的使用范围。
F，甲氧基等集团存在时，应该采用Cornforth模型--超共轭角度他们输了，但是静电效应角度，他们赢了而SR,CL,Br等靠周期表下方的元素则由于超共轭效应占优势而采取PFA模型有利。
此外，螯合效应能反转这些实验结果。
所以要小心。
尤其是一些与氧亲和性较强的金属阳离子的存在会导致这类问题
Na+与氧结合力不强，也就没有多显著的螯合效应，得到PFA,Cornforth模型预测结果产物。
而甲基镁由于Mg2+可以螯合主甲氧基和羰基产生一个环戊烷结构，所以从位组小的反向进攻有利。
对于这种复杂情况，有一个框图可能比较有利判断。
1，高电负性集团在羰基a位处于手型环境中？
-是，转到2不是，转到3
2，有没有金属阳离子可以实现螯合？
是，转到5。
不是，转到4
3，请用普通FA模型
4，请用PFA模型
5，请用螯合模型，把羰基和高电负性集团共平面，考虑进攻时位组问题。
这是螯合效应的模型VS非螯合模型的情况。
得到的主要产物是相反的。
四Cieplak模型Cieplak模型实际上是Felkin-Ahn模型的翻版。
他的纽曼式如下所示
这是分子轨道角度F-A模型与Cieplak模型的区别----他俩电子流向完全相反。
一个强调的是新产生的C-Nu键与C-RL反键超共轭，通过C-Nu的HOMO与LUMO重叠来稳定化C-Nu键起到稳定化作用，FA模型看的是受体的影响力。
而Cieplak模型则是通过C-Nu的LUMO与C-X的HOMO作用起到稳定化过渡态的作用，看的是给体的给电子能力
这个模型受到了很多人的质疑。
一个最重要的问题就是，似乎成键轨道被稳定化才应该是核心因素，而怎么能通过使用C-Nu的LUMO与C-X的HOMO作用？
----我们知道，反键进入电子是去稳定化的因素，这也就是说，在Cieplak模型中C-Nu键是被弱化了（注意两个模型里，轨道的对称性都是符合的）但是在量化角度，这个模型似乎找到了一些依据。
在环己酮与乙炔基负离子亲核加成的过渡态量化分析中，我们发现在在Nu与C=O见几乎不存在电子云密度，共价键成分很低。
几乎是离子模型。
这个现象实际上在SN2过程中也被发现过。
不多累述了。
有兴趣的同学可以查查DMF里溴甲烷与Br-反应的整个历程的势能图。
这么一来，F-A模型的假设就是错误的。
而Cieplak模型则得到了正确的结论。
因为过渡态时没有C-Nu的共价键成分，所以也就不可能由C-Nu的HOMO去超共轭了。
实际上，Cieplak模型在预测只有纯电子效应的羰基加成时是正确的，而F-A模型预测得到了完全相反的结果。
如下所示。
很显然，根据FA模型假设，体积最大的集团与亲核试剂进攻方向反向存在，所以似乎LAH应该是在iPr反向进攻，而实际上，结果恰恰相反。
因为C-H是更好的给体，所以过渡态按照cieplak模型预测的走，而不是F-A模型。
这被称为Cieplak效应。
还有更著名的几个例子。
直接否定了F-A模型的全部预测。
还有
Cieplak模型实际上在普通情况下与F-A模型预测的结果是相同的（除了电子流向，所有假设都相同），但是在纯电子角度，Cieplak模型的预测是正确的，而F-A模型是错误的。
还有就是在预测a-位存在高电负性集团的情况时，Cieplak模型也会与PFA不同。
这很好看出来，因为很显然，cieplak模型强调给体，C-X作为给体是很差的（对于F,OR,NR2等），而PFA强调受体，C-X却是很好的受体。
所以实际上对于与这类情况Cieplak模型把垂直的集团改成了RL，基本与Cornforth模型一致。
这样的好处在于，与亲核试剂作用时，Nu和RL的邻交叉构像位组就不会产生了。
Cieplak模型在各种位组效应很小的羰基亲核加成反应中，甚至D-A反应里都能得到体现。
比如
这个反应中，如果单纯考虑位组，那么分析结果就是错误的，F-A模型分析结果也是错误的，但是Cieplak模型的分析是正确的--C-H是更好的给体。
总结，Cram模型---重叠构像，仅考虑位组，虽然容易判断，可是无理论依据
F-A模型，其理论依据--认为存在超共轭这一点值得质疑，交叉构象是有利因素。
毫无疑问的是，在众多模型中F-A模型是最有影响力的，也是用的最广泛的。
但是判断起来稍微麻烦。
不要忘记在判断过渡态构型的时候把Nu位组考虑进去。
PFA模型，同上，需要注意的就是其与Cornforth模型的判断结果出现差别时，按照极性基团的自身性质差异去决定运用哪个模型。
两个模型在一般情况下得到的结论是相同的。
虽然改进版Cornforth模型在更多情况下更有理论依据。
Cieplak模型在对于只有电子效应时是普遍准确的（所谓cieplak效应），而FA模型就不是了。
此外，在正常情况下，Cieplak模型和FA模型预测的主要产物是相同的。
本文通篇未说螯合模型，这是因为螯合模型需要的篇幅较大，不好判断。
需要结合以上几种模型。
已经超过“基础”二字所涵盖的内容。
在以后的学术贴里会做进一步介绍。
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