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纯化水验证方案

　文件编码：

YZ-XT-2013002

纯化水系统验证报告

起草：

日期：

审核：

日期：

批准：

日期：

颁发部门：

质量部

分发部门：

质量部、生产部、工程部

1引言

项目验证领导小组严格按照纯化水系统验证方案，于年月日至

年月日对固体制剂车间纯化水系统进行验证。

并按要求对验证记录进行真实、准确填写，汇总。

形成该验证报告。

2概述

随着公司发展，生产产能的提升，原有纯化水系统已不能满足公司生产的需求，根据生产需要，公司对纯化水系统进行改造，并于2013年8月1日完成改造。

改造后外网原水流入原水箱，经原水泵增压、添加凝聚剂后依次进入机械过滤器和活性炭过滤器，进入5u保安过滤器，出水添加阻垢剂后经高压泵增压送入一级反渗透装置和二级反渗透，彻底的去除水中的胶体、细菌、病毒、热源性物质、脱盐，从而生产出符合生产用的纯化水，经紫外线和终端过滤而形成各用水点及纯化水储罐的循环系统。

本次验证是为了确认改造后的纯化水系统能持续、稳定的生产出符合药品生产的GMP要求的生产用水。

本纯化水系统位于*********制药厂有限公司水处理间，主要用于口服固体制剂车间、口服液体制剂车间、软膏剂车间、喷雾剂车间，工艺卫生用水及实验用水等。

本系统所用原水为饮用水，符合生活饮用水卫生标准（GB5749-2006）。

本方案主要描述了*********制药厂有限公司纯化水处理系统的验证内容与方法。

设备基本情况：

名称：

纯化水系统

型号：

1.0m3/h

制造商：

江苏鑫东方环保设备科技有限公司

使用地点：

公司纯化水处理间

生产能力：

1.0m3/h

使用日期：

2013年9月

安装地点：

纯水间

管理员：

设备各处理单元描述：

序号

设备名称

主要功能

原水箱

配有液位自控系统，材质s30408，1000L。

原水增压泵

立式离心泵，设有电机过热保护、电机过载保护，提供设备所需的原水量。

絮凝剂加药系统

由计量箱和计量泵组成，帮助除去胶体、大分子物质和水中悬浮颗粒。

机械过滤器

填充石英砂，对原水中的颗粒和胶体进行过滤，降低反渗透膜的污染指数。

活性炭过滤器

填充活性炭和石英砂，吸附水中部分有机物和残余氯离子，要求水含氯＜0.1mg/L。

保安过滤器

采用熔喷成型孔径为5μm的聚丙烯，防止前端处理出现泄漏，保护反渗透膜。

阻垢剂加药系统

由计量箱和计量泵组成，防止反渗透膜上结垢而影响反渗透膜的使用寿命。

一级高压泵

作为一级反渗透系统动力源，配高低压保护、过热保护、材质S30408。

二级高压泵

作为二级反渗透系统动力源，配高低压保护、过热保护、材质S31603。

RO装置膜组件

采用涡卷式反渗透膜，型号BW30LCLE-4040，材质PA复合膜。

淡水箱

一级淡水储水箱，材质S30408，1000L，带有压力表和液位控制器。

pH调节系统

由计量箱和计量泵组成，调节二级进水pH值，保证二级产水电导率和酸碱度合格。

缓冲水箱

二级淡水储水箱，材质S30408，1000L，带有压力表和液位控制器。

EDI系统

由电源、泵、主机组成，进一步脱盐，增加纯水电阻率。

配压力表、电阻控制器。

纯水箱

材质S30408，1000L，带有压力表和液位控制器和球形喷淋装置。

清洗装置

由清洗水箱、清洗泵、清洗过滤器组成，对一二级反渗透膜进行在线清洗。

终端水泵

材质S31603，为终端供水泵，3.2m3/h。

紫外线灭菌器

波长254nm，过流件材质S31603，抑制细菌生长。

换热器

过流件材质S31603，带自动温度控制阀，对纯水进行巴氏消毒。

3验证内容

验证内容分设计确认、安装确认、运行确认和性能确认四部分。

要求在前一步验证完成并合格后，方可进行下一步的验证。

3.1风险评价过程

3.1.1风险分析工具

利用失效模式与影响分析（FMEA）对纯化水系统验证方案进行系统的风险分析。

3.1.2风险评估分级：

从严重性、发生概率、可检测性三方面进行。

a）风险严重性（S）分为轻度

（1）、中度

（2）、严重（3）；

b）风险发生概率（O）分为很少

（1）、偶尔

（2）、经常（3）；

c）可检测性（D）分为可检测效果明显

（1）、通过管理手段可检测

（2）、几乎无法检测（3）。

3.1.3风险优先数（RPN）：

RPN=S×O×D。

一般情况下，RPN＜4为低风险，4≤RPN＜8为中等风险，8≤RPN为高风险。

3.1.4风险分析与评价：

通过以上的风险分析手段，对设备验证方案进行风险分析，以检查设备验证方案的缺陷及可信程度。

风险分析项目见《风险控制项目表》。

3.1.5风险控制结果：

见《风险控制结果汇总表》。

3.2验证用及设备随机仪器仪表的校准情况

二级反渗透纯化水系统组成包括原水箱、机械过滤器、活性炭过滤器、保安过滤器、一级反渗透高压泵、一级反渗透装置、淡水箱、二级反渗透装置、纯水箱、纯化水循环泵、紫外消毒装置、巴氏消毒装置、微孔过滤器、二级反渗透纯化水系统控制柜等组成。

系统随机仪器仪表有纯水处理电源、HMI、RCT-5200系列电阻率测控仪、DDG-403B型（LCD-A）电导率仪、管道式流量计、EDI电源、pH电极、电磁阀等。

测试仪器主要有万用表、摇表、钳形电流表、测振仪、压力校准仪等。

所有这些仪表、仪器均要列表，写明用途、精度、检定周期，并附上自检合格证明或外检合格证明。

3.2.1目的：

确保验证工作正常进行，使验证测量数据准确可靠。

3.2.2确认方法：

列出主要检验的仪器仪表，为保证测量数据的准确可靠，必须对仪器、仪表进行校准。

安装在设备上的仪器仪表以及验证时负责进行监测项目所需的仪器仪表必须进行校准。

3.2.3可接受标准：

仪器仪表的型号、规格、量程、精度、灵敏度等与验证要求相适应，且经校准，并附有合格证明。

3.2.4检查及评价结果：

见《使用仪器登记表》。

3.3设计确认（DQ）

3.3.1目的：

对设计阶段设备的选用及设备主要性能的确认，包括生产能力、产品规格、电机功率、主要技术参数、主要工艺功能、可清洗和消毒（灭菌）性、关键部分材质、电气系统和控制系统、安全保护功能、与设备及相关公用设施的接口关系、结构和外观等。

3.3.2具体内容见《*********制药厂有限公司1m3/h二级反渗透装置要求书》。

3.3.3设计确认的内容：

3.3.3.1性能参数的确认：

目的：

确认纯化水系统的性能能够满足设计的要求。

程序：

对纯化水系统的技术参数进行核实，核实内容与设计说明一致。

可接受标准：

纯化水系统各项性能参数符合设计的要求。

检查及评价结果：

见《纯化水系统性能参数确认表》。

3.3.3.2仪器仪表配置的确认：

目的：

确认设备所配置的仪器仪表符合设计要求、布置合理。

程序：

根据产品工艺要求，检查各传感器是否与设计说明一致。

可接受标准：

所配置的仪器仪表及安装设计与程序描述的一致。

检查及评价结果：

见《仪器仪表配置确认表》。

3.3.4设计确认结论

评价内容

结论

1.性能参数的符合性

2.仪器仪表配置的符合性

3.设备仪器仪表配置的符合性

4.偏差说明

5.偏差处理

验证小组

成员签名

日期

验证负责人

签名

日期

3.4安装确认（IQ）

3.4.1目的：

安装确认主要对纯化水系统供应商所提供的技术资料核查，以及对安装的设备型号、设备的安装地点、安装位置和空间、电气控制系统、安全保护系统、主要机械零件和结构的完整性、GMP符合性等进行确认。

以证实纯化水系统符合要求、设备技术资料齐全，开箱验收合格，安装符合GMP的要求。

特别注意的是设备开箱验收后需建立设备档案，整理使用手册等技术资料，归档并定点保存。

3.4.2参考标准：

3.4.2.1药品生产质量管理规范（2010版）；

3.4.2.2GB28670-2012制药机械（设备）实施药品生产质量管理规范的通则；

3.4.2.3GB5226.1-2008机械电气安全机械电气设备第1部分：

通用技术条件；

3.4.2.4GB50231-2009机械设备安装工程施工及验收通用规范；

3.4.2.5GB-T17045-2008电击防护装置和设备的通用部分；

3.4.26说明书中附带的安装图。

3.4.3安装确认的主要内容:

安装确认的主要内容有：

文件资料（基本资料、安装维护技术资料、检测报告、仪器仪表合格证明、操作规程等文件）的确认、纯化水制备装置安装确认（设备规格、设备的安装地点、安装位置和空间、电气部分、工艺管道、电气控制系统、安全保护系统、主要机械零件和结构的完整性、GMP符合性等）、纯水箱安装确认、纯化水管道分配系统安装确认、仪器仪表检定与检查等。

3.4.3.1文件资料的确认：

目的：

确认纯化水系统安装文件资料是否齐全及其可用性和文件的规范性。

程序：

对现有的文件资料进行逐个确认，记录文件的标题、编号、颁发日期、版本等。

可接受标准：

现有的安装文件资料齐全，可用性强，同时文件中有标题、编号或版本等内容。

检查及评价结果：

见《安装文件资料确认表》。

3.4.3.2纯化水制备装置的安装确认：

目的：

对纯化水制备系统进行检查，确认纯化水制备系统符合设计和供应商提供的技术要求。

程序：

对照设计要求及供应商提供的技术资料，检查单机设备安装是否符合设计及规范，对电气、管道连接、蒸汽、压缩空气、仪表、过滤器等的安装、连接情况进行检查。

可接受标准：

纯化水制备装置的安装符合供应商提供的技术资料、GMP资料和GB28670-2012的要求。

检查及评价结果：

见以下各表。

《原水箱安装确认表》、《原水增压泵安装确认表》、《絮凝剂加药系统安装确认表》、《板式热交换器安装确认表》、《机械过滤器安装确认表》、《活性炭过滤器安装确认表》、《保安过滤器安装确认表》、《阻垢剂加药系统安装确认表》、《一级高压泵安装确认表》、《二级高压泵安装确认表》、《二级反渗透装置安装确认表》、《反渗透膜在线清洗装置安装确认表》、《淡水箱安装确认表》、《pH调节系统安装确认表》。

3.4.3.3纯水箱的安装确认：

目的：

确认纯水箱安装符合设计和供应商提供的技术资料要求。

程序：

对纯水终端装置以及管道安装连接进行检查。

可接受标准：

a）纯水箱采用S31603材质，内表面光滑并配有喷淋装置；

b）纯水箱装有电加热疏水性呼吸器；

c）纯水箱装有液位传感器并采用快装连接；

检查及评价结果：

见《纯水箱安装确认表》。

3.4.3.4纯化水管道分配系统安装的确认

目的：

确认纯化水管道分配系统（纯化水循环泵、紫外线灭菌器、换热器、0.45μm微孔过滤器）符合设计要求，确认安装的材质符合可接受标准，避免水质的污染，同时确认管道无盲管（符合GMP3D要求），焊接处平整、光滑，无污染。

程序：

对照纯化水管道设计图纸进行检查，逐一检查安装材质，确认提供的材质报告是否与标准要求一致。

检查焊点图，核对焊缝编号，检查焊接质量。

可接受标准：

a）管道安装的排水坡度为1‰-5‰；

b）管道采用S31603不锈钢材质，有管道焊接记录，管道内表面粗糙度（Ra）≤0.6μm；

c）阀门全部采用S31603隔膜阀，管道附件全部采用快装连接；

d）管道安装后不存在盲管及死角，减少水的滞留，L/D＜3；

e）循环泵与水直接接触部分采用S31603不锈钢、法兰安装、润滑剂采用纯化水本身，同时积水可完全排除干净；

f）紫外线消毒装置应配有运行时间记录装置、与水直接接触的部分采用S31603，石英灯罩可以拆卸以及配有开关电源以和电源指示；

g）微孔过滤器安装方向正确，安装有排气阀及压力显示装置，可以排尽积水。

滤芯为亲水性材质，孔径0.45μm，且经过完整性测试；

h）使用点的安装可以防止回流，使用的阀门需要防止任何潜在回流造成的危险，安装在设备上的使用点必须确保设备不会对主循环管路造成危险。

检查及评价结果：

见以下各表。

《纯化水循环泵安装确认表》、《紫外线灭菌器安装确认表》、《换热器安装确认表》、《微孔过滤器安装确认表》、《纯化水管道安装确认表》、《使用点安装确认表》

3.4.3.5纯化水系统随机仪器仪表的安装确认

目的：

确认纯化水系统的仪器仪表安装合理，能采取集中控制，具有HMI人机交互界面，各传感器安装符合说明书要求，同时，纯化水系统中安装的所有仪器仪表经过检定或校准。

程序：

根据产品说明书电气安装图对纯化水系统的仪器仪表逐个进行核对确认，其安装位置和安装方式符合说明书电气安装图的要求。

可接受标准：

纯化水系统的各仪器仪表安装符合说明书或安装图的要求。

检查及评价结果：

见《纯化水系统仪器仪表安装确认表》。

3.4.3.6纯化水系统主要机械零件和结构完整性的确认

目的：

对纯化水系统的主要机械零件和结构的完整性进行确认，确保系统各项功能完整。

程序：

根据安装图对纯化水系统的主要机械零件进行确认，并对纯化水系统结构的完整性进行确认，应符合安装图要求。

可接受标准：

纯化水系统的各主要机械零件无缺失，纯化水系统完整。

检查及评价结果：

见《纯化水系统主要机械零件和结构完整性确认表》。

3.4.4安装确认结论

评价内容

结论

1.文件资料的符合性

2.纯化水制备装置安装的符合性

3.纯水箱安装的符合性

4.纯化水管道分配系统安装的符合性

5.纯化水系统随机仪器仪表安装的符合性

5.纯化水系统主要机械零件和结构完整性的符合性

6.偏差说明

7.偏差处理

验证小组

成员签名

日期

验证负责人签名

日期

3.5运行确认（PQ）

3.5.1目的：

运行确认是测试纯化水系统能否按照设定的参数或给定的指令进行运行。

对纯化水系统的工作条件、功能、空载和负载运转、控制程序、安全性能、仪器仪表等各项技术指标、控制可操作性、仪表精度、负载运行可靠性的确认。

并将实际检测结果与工艺要求及设备设计参数进行对比，并根据对比结果总结该系统的运行确认。

目的是为证明纯化水系统达到设计要求及生产工艺要求。

3.5.2参考标准：

a）药品生产质量管理规范（2010版）。

3.5.3纯化水系统运行确认的主要内容：

运行确认的主要内容包括：

操作文件的确认、过滤器完整性检测、运行确认前的检查、纯化水制备装置控制系统运行确认、纯化水制备装置运行确认、纯化水循环系统运行确认、纯化水系统运行确认水质测试。

3.5.3.1运行文件的确认：

目的：

确认纯化水系统的运行文件是否齐全，是否能支撑该设备的运行。

程序：

逐一检查纯化水系统运行文件，检查是否完整并符合要求。

可接受标准：

所有的文件均经过审批批准。

检查及评价结果：

见《运行文件确认表》。

3.5.3.2过滤器完整性检测：

目的：

确认所有过滤器、呼吸器完整性测试符合要求。

所用仪器：

过滤器完整性测试仪。

程序：

按过滤器完整性测试仪说明书测试其完整性。

可接受标准：

起泡点符合产品质量保证书要求。

检查及评价结果：

见《过滤器完整性检测确认表》。

3.5.3.3运行确认前检查：

目的：

确认纯化水系统是否符合运行标准。

检查内容及接受标准：

具备运行确认条件。

检查及评价结果：

见《运行确认前检查记录表》。

3.5.3.4纯化水制备装置控制系统确认

目的：

对照设备使用说明书，对纯化水制备装置的自动控制系统进行检查，确认符合生产工艺要求以及GMP要求。

检查内容及接受标准：

对各个程序进行检查，看是否与厂家提供的技术资料一致，在各项测试内容中，确认阀门的状态正确以及水源充足的情况下进行。

检查及评价结果：

见《纯化水制备装置控制系统确认确认表》。

8.5.3.5纯化水制备装置运行参数确认：

目的：

确认在一定的运行参数条件下，设备的制水能力能够达到设计要求。

程序：

按照设备操作规程进行设备操作，对设备的运行参数以及进入反渗透前水的余

氯进行检查。

可接受标准：

运行参数在规定范围以内。

检查及评价结果：

见《纯化水制备装置运行参数确认记录表》。

3.5.3.6纯化水循环系统参数确认：

目的：

确认在不同用水量的情况下，纯化水循环泵能够提供1-2m/s管道流速，紫外线计时准确，纯化水液位水量确认。

程序：

开启循环泵，检测循环泵管道流速，然后开启两个使用点纯化水阀门进行排放，检查纯化水管道流速。

同时检查紫外线显示时间与实际时间是否相符。

先将纯化水贮罐水排尽，然后启动设备进行液位与水量的关系进行确认。

可接受标准：

纯化水管道流速能够达到1-2m/s，紫外线显示时间与实际时间相符。

检查及评价结果：

见《纯化水循环系统参数确认表》。

3.5.3.7纯化水系统运行确认水质测试：

引用文件：

《QA-SOP-005-201301取样操作规程》、《E-SOP-046-201301纯化水测定标准操作规程》。

目的：

通过分析纯化水出口水质来确定该设备是否达到设计要求。

程序：

水质分析的指标对照SOP中设备控制参数来进行，填写各部分运行记录。

按《纯化水贮罐及循环管道清洗、灭菌、钝化标准操作规程》对水系统预处理单元及储罐、管道进行灭菌，灭菌后取二级反渗透出水口、总送水口、总回水口按纯化水质量标准全检。

可接受标准：

符合《中国药典》（2010版）规定的纯化水质量标准。

检查及评价结果：

见《纯化水系统运行确认水质测试记录》。

3.5.4运行确认结论：

评价内容

结论

1.运行文件的符合性

2.过滤器完整性检测的符合性

3.运行确认前的检查的符合性

4.纯化水制备装置控制系统确认的符合性

5.纯化水制备装置运行参数确认的符合性

6.纯化水循环系统参数确认的符合性

7.纯化水系统运行确认水质测试的符合性

5.偏差说明

6.偏差处理

验证小组成员签名

日期

验证负责人签名

日期

3.6性能确认（OQ）

3.6.1目的：

确认纯化水系统能够持续稳定的生产出合格的纯化水，对纯化水系统是否能达到规定的生产能力及稳定性做出判断。

3.6.2纯化水系统性能的确认：

3.6.2.1反渗透膜脱盐率、产水量、回收率的确认

目的：

确认反渗透装置的生产能力、效率以及成本。

程序：

盐透过率采用电导率近似算法，分别测得进水电导率和产水电导率进行计算。

产水量计算从系统产水开始，按8小时产水总量除以8得出。

回收率为系统运行正常时，每小时记录产水流量与进水流量，共记录6次，然后根据公式进行计算取平均值。

计算方法：

盐透过率（近似计算）＝（产水电导率÷进水电导率）×100%

产水量＝总产水量÷产水时间

回收率＝（产水流量÷进水流量）×100%

脱盐率＝（1－盐透过率）×100%

可接受标准：

反渗透脱盐率≥98%，总回收率≥70%，产水量≥1t/h。

检查及评价结果：

见《反渗透膜脱盐率、产水量、回收率确认表》（附表22）。

3.6.2.2产水口水质的确认：

水质确认分为三个阶段完成。

第一阶段：

3个周期（每个周期为7天），每天对纯化水总送、总回、纯水箱以及设备二级反渗透出水口进行一次取样全检，其他循环管路上的使用点每周取样一次，对系统的运行参数以及对《纯化水系统标准操作规程》、《纯化水箱及循环管道清洗、灭菌、钝化标准操作规程》进行确认。

注：

第一阶段的纯化水不得作为生产使用。

第二阶段：

3个周期（每个周期28天），每7天对纯化水总送、总回、纯水箱以及设备二级反渗透出水口及循环管路上的各使用点取样一次，纯化水制备以及分配都能满足生产量以及水质要求。

第三阶段：

对纯化水进行为期一年的监测，每月对纯化水总送、总回、纯水箱以及设备二级反渗透出水口及其他循环管路上的各使用点取样一次，确认在为期一年的监测中纯化水制备以及分配都能满足生产要求及纯化水水质要求。

3.6.3产水口水质确认第一、二阶段说明：

取样方法：

按《纯化水取样操作规程》进行。

检验方法：

按《纯化水检验操作规程》对纯化水进行全检。

纯化水质量标准：

参见《中国药典》（2010版）纯化水。

取样计划：

按性能确认计划进行。

重新取样规则：

当出现个别取样点水质不合格的现象，应考虑取样过程中是否存在污染，若有，则必须考虑重新取样化验。

具体程序如下：

在不合格的使用点再取一次样，重新化验不合格的指标，重测这个指标必须合格。

若属系统运行方面的原因，必要时报验证小组，调整系统运行参数或对系统进行处理。

检查及评价结果：

见以下各表。

《纯化水使用点取样确认记录》、《纯化水系统性能确认记录（灭菌记录）》

3.6.4实验室异常数据的调查处理：

实验室出现异常数据要按程序进行调查处理，否则检测结果不得作为放行依据。

3.6.5性能确认结论：

评价内容

结论

1.性能确认文件检查的符合性

2.纯化水系统性能确认的符合性

3.偏差说明

4.偏差处理

验证小组成员签名

日期

验证负责人签名

日期：

4偏差处理

在纯化水系统验证方案实施过程中，所有操作过程和实验结果与该验证方案一致，未出现偏差。

5附件及附表

附表1

文件修改记录

原文件编号

申请日期

年月日

申请理由：

申请人签名：

修订内容：

审核意见：

审核人：

日期：

年月日

批准人

批准日期

年月日

修订文件编号

实施日期

年月日

附表2

验证相关文件确认表

序号

文件名称

文件版本

数量

存放地点

结果

是

否

二级反渗透纯化水系统标准操作规程

1份

工程部

二级反渗透纯化水系统清洁保养规程

1份

工程部

反渗透操作说明书

1份

工程部

DDG-403B型电导率仪使用说明书

1份

工程部

RCT-5200系列电阻率测控仪操作说明书

1份

工程部

轻型卧式多级离心泵使用说明书

1份

工程部

工业pH电极使用说明书

1份

工程部

过流式紫外线杀菌器安装操作手册

1份

工程部

过滤器的工作原理介绍

1份

工程部

石英砂、活性炭过滤器滤料的清洗方法

1份

工程部

反渗透膜在停运期间的管理

1份

工程部

偏差说明及处理方式

结论

确认人签名/日期：

审核人签名/日期：

附表3

验证培训登记表

姓名

所属部门

职务

签名

日期

培训内容：

《二级反渗透纯化水系统标准操作规程》

《二级反渗透纯化水系统清洁保养规程》

《反渗透操作说明书》

《DDG-403B型（LCD-A）电导率仪使用说明书》

《RCT-5200系列电阻率测控仪操作说明书》

《CHL、CHLK、CHLF、CHL

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