L脯氨酸催化三组分反应制备四氢苯并吡喃衍生物.docx

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L脯氨酸催化三组分反应制备四氢苯并吡喃衍生物

本科毕业论文

题目：

L-脯氨酸催化三组分反应制备四氢苯并吡喃

衍生物

学院：

化学与化工学院

班级：

09级化学六班

姓名：

黄艳丽

指导教师：

王科伟职称：

讲师

完成日期：

2013年06月05日

L-脯氨酸催化三组分反应制备色烯类物质

摘要：

以水杨醛、1,3-环己二酮和硫、碳或氮的亲核试剂为成分的三组分反应因第一次使用L-脯氨酸作催化剂而有了进展，结果生成了多种取代的四氢苯并吡喃（色烯）衍生物且产率很高。

这些反应是在温和和不含金属的条件下在乙醇中进行的。

使用L-脯氨酸作为催化剂是使反应成为可能的关键，因为当用其它的酸或碱替代L-脯氨酸时会生成很多副产物。

许多亲核试剂和一些通常使用的碳氢酸可以有效地使双甲酮和水杨醛结合。

特别是，在苯并三唑、3-甲氧基水杨醛和双甲酮的反应中，苯并三唑的片段作为离去集团，得到的产物可以当做起始原料与许多碳的亲核试剂在酸性条件下反应合成一些重要的化合物。

这也为无法制取四氢苯并吡喃衍生物的三组分反应提供了一个互补的路线。

关键词：

三组分反应；L-脯氨酸；四氢苯并吡喃；水杨醛；双甲酮；

目录

1引言1

2测定水杨醛、双甲酮和苯硫酚的三组分反应的最佳反应条件2

2.1最佳催化剂的测定2

2.1.1实验仪器2

2.1.2实验试剂2

2.1.3实验过程2

2.1.4实验结果3

2.1.5实验分析3

2.2最佳溶剂的测定4

2.2.1实验仪器4

2.2.2实验试剂4

2.2.3实验过程5

2.2.4实验结果5

2.2.5实验分析5

2.3最佳反应温度和最佳反应时间的测定5

2.3.1实验试剂5

2.3.2实验仪器6

2.3.3实验过程6

2.3.4实验结果6

2.3.5实验分析6

3三组分反应其它方面的探讨6

3.1反应物范围的探讨6

3.2反应机理的探讨7

3.3其它亲核试剂的探讨9

3.3.1碳的亲核试剂9

3.3.2氮的亲核试剂9

4结论10

参考文献：

10

致谢13

1引言

在有机合成和药物发现中，通过设计一种合成路线使复杂多样的产物有一定的方向性并且使合成效益最大化变得越来越重要。

出于这样的目的，研发和利用多组分反应变得尤为重要[1]。

一般来说，在多组分反应中，产物是由一系列的基本化学反应组合而来的。

每个化学反应都会达到平衡，而且在平衡中每一个反应物最后都流进一个不可逆转的步骤并得到产物。

我们所面临的挑战就是用一种方法控制多组分反应使先前一系列平衡反应向生成主产物的方向转化而不生成副产物[2]。

杂环化合物，如苯并二氢吡喃和苯并吡喃，是可以在许多自然产物中找到的苯并吡喃衍生物中重要的一类[3]。

特别是，四氢苯并吡喃衍生物能显示出各种药理活性，如：

抗痉挛、利尿、抗凝血、抗癌、抗过敏[4]。

因此，四氢苯并吡喃衍生物的合成最近引起了极大的兴趣，并且到目前为止已经有了各种合成四氢苯并吡喃衍生物的方法。

例如：

（1）酚类化合物与酮或丙烯醇的环加成反应，一般采用黄金或钌配合物作为催化剂[5]；

（2）1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷（DABCO）催化水杨基磺酰亚胺与丙二烯酯的反应[6]；（3）使用苄醇作为烷基化试剂,酸催化1,3-二羰基化合物的串联苄化和环化[7]；（4）铜介导芳基乙烯基醚形成后,紧接着钌介导关环转化反应[8]；（5）碘化亚酮催化芳基溴化物与1,3-二羰基化合物的分子内或分子间耦合[9]；（6）通过串联迈克尔加成、消除或置换反应进行四氢噻吩催化叶立德环状反应[10]；

虽然通过这些方法各种四氢苯并吡喃衍生物已成功合成，但所有这些方法要么可用的起始原料多样性有限要么使用昂贵的和有毒的催化剂。

而且在大多数情况下，生成大量的废物是不可避免的。

此外，在这些方法中用到了挥发性和有毒的溶剂。

为了规避这些问题，找一个通用、高效、环保的方法合成四氢苯并吡喃衍生物是必须的。

许多重要的杂环化合物的合成都可以通过多组分反应实现。

通过多组分反应合成杂环化合物的优点之一是能极大地创造分子的复杂性和多样性。

然而，多组分反应合成四氢苯并吡喃衍生物的能力相当有限。

例如，我们已经知道的芳香族醛类、1,3-环己二酮和酚类化合物的三组分缩合反应能够生成四氢苯并吡喃衍生物。

不幸的是，这种方法只有用高活性酚类化合物（如芝麻酚）才起作用，因此不能广泛地用于四氢苯并吡喃衍生物的合成[11]。

Perumal等人[12]已经描述了水杨醛、丙二腈和一个亲核试的三组分反应，它们在一个容器中反应，然而只生成了四氢苯并吡喃衍生物中特殊的一类──2-氨基四氢苯并吡喃衍生物[13]。

为了研发一种通用、实用和环保的方法合成四氢苯并吡喃衍生物，前一段时间关于这个主题我们开展了研究项目。

我们认为在一个容器中,通过水杨醛、环-1,3-二羰基化合物和一个亲核试剂的三组分反应来制备四

氢苯并吡喃衍生物是可能的。

然而事实上，环-1,3-二羰基化合物和亲核试剂在水杨醛的亲电烷基化中都具有活性[14]。

为了得到预想的三组分反应的加成产物，我们应付额外的努力控制反应的选择性。

在此，我们公开了这一努力的成功结果：

通过水杨醛、1,3-环己二酮和一个合适的亲核试剂的三组分反应，一个新类的多取代的四氢苯并吡喃衍生物能以很高的产率制备出来。

在我们的体系中，使用L-脯氨酸作为催化剂是使三组分反应成为可能的关键。

所有的反应都是在温和和没有金属的条件下在乙醇中进行的。

在大多数情况下，产物是以独特的选择性获得的，因此，在这个体系中唯一生成的副产物就是水。

所有的这些特性使我们的体系有了显著的特征──能满足绿色有机合成目前的创新需求。

2测定水杨醛、双甲酮和苯硫酚的三组分反应的最佳反应条件

文献调查表明，只有一个报告是关于4a型四氢苯并吡喃衍生物的合成的[15]。

然而，所报道的方法有两个缺点：

（1）涉及到一个繁琐复杂的操作──首先通过使用汉栖酯（1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸二乙酯）作为还原剂，在碱催化下还原水杨醛和双甲酮的烷基化反应，然后第一步生成的产物在酸催化下进行分子内环合；

（2）未能在获得的四氢苯并吡喃衍生物骨架的C9位置上引入取代基，这严重限制了其创建分子多样性的潜在能力。

因此，我们强烈期望能有一个有效的方法来合成4a型四氢苯并吡喃衍生物。

为了找到一个合适的催化剂，我们以水杨醛（1a）、双甲酮（2a）和苯硫酚（3a）组成的三组分反应作为模型反应。

我们预期水杨醛的羰基可以同时与2a和3a反应形成一个反应中间体，该中间体经过分子内脱水生成一个多取代的四氢苯并吡喃衍生物（4a）。

2.1最佳催化剂的测定

2.1.1实验仪器

锥形瓶（10ml）；量筒（10ml）；磁力搅拌器（三角形磁子）；薄层色谱；硅胶柱色谱；

2.1.2实验试剂

乙醇；对甲基苯磺酸；三氟甲烷磺酸钪；三氯化铁；硼酸；碘单质；氢氧化钠；

碳酸钾；哌啶；1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；L-脯氨酸；N-甲基-L-脯氨酸；脯氨酸甲酯；L-高脯氨酸；肌氨酸；3-哌啶甲酸；水杨醛；双甲酮；苯硫酚；

2.1.3实验过程

分别取0.5mmol水杨醛、0.5mmol双甲酮、0.5mmol苯硫酚、0.05mmol催化剂和1.2ml乙醇于10ml的锥形瓶中，在80℃下搅拌1.5h。

反应结束后溶液易通过准备好

的薄层色谱（乙酸乙酯和石油醚〔1:

5〕的混合物作为洗脱液）分离，乙醇通过减压蒸馏分离，剩余液体可通过硅胶柱色谱法分离。

2.1.4实验结果

产率（%）

条目催化剂溶剂4a4a-a4a-b

1无乙醇少许3330

2对甲基苯磺酸（TsOH）乙醇5少许20

3三氟甲烷磺酸钪（Sc（OTf）3）乙醇19少许5

4三氯化铁（FeCl3）乙醇7少许10

5硼酸（H3BO3）乙醇940少许

6碘单质（I2）乙醇少许少许40

7氢氧化钠乙醇0460

8碳酸钾乙醇045少许

9哌啶乙醇04235

101,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷（DABCO）乙醇12350

11L-脯氨酸乙醇800少许

12N-甲基-L-脯氨酸乙醇461519

13脯氨酸甲酯乙醇451220

14L-高脯氨酸乙醇491818

15肌氨酸乙醇501719

163-哌啶甲酸乙醇461522

表1在不同催化剂下水杨醛、双甲酮和苯硫酚的三组分反应

实验结果如表1。

实验表明对于水杨醛、双甲酮和硫化物的三组分反应L-脯氨酸是最佳的有机催化剂。

2.1.5实验分析

在没有催化剂的条件下，尽管水杨醛在1.5小时后几乎消耗完，但只有微量的4a形成（表1，条目1）。

两种副产物4a-a和4a-b可以从反应混合物中分离出来。

作为模型的三组分反应似乎涉及到醛的亲电烷基化反应，而这通常需要一种酸性催化剂的协助，因此，我们试验了一些常用的酸性催化剂。

然而，用诸如对甲基苯磺酸、三氟甲烷磺酸钪和三氯化铁的强酸，4a的产率并没有显著提高。

在这些情况下，能清楚地观察到双甲酮与乙醇醚化生成3-乙氧基-5,5-二甲基-2-环己烯-1-酮（表1，条目2至4）[16]。

该醚化反应可通过使用弱酸如硼酸和碘单质作催化剂而得到显著抑制。

然而，在这些情况下（表1，条目5和6），副产物的形成仍然占主导地位。

然后，我们又试验了一些碱性催化剂。

我们发现，这些试验过的碱包括NaOH、K2CO3、哌啶和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷对合成期望的产物4a（表1，条目7至10）也是无效的。

应该指出的是，产品分布在很大程度上取决于在模型反应中所用的催化剂。

例如，当用I2作为催化剂时，4a-b是主要产物。

然而，4a-a只有在用无机碱（如NaOH、K2CO3）作为催化剂时才能检测到。

这些结果意味着催化剂的性质在控制反应的选择性上有显著的作用，这给了我们一个动力去进一步探索通过改变催化剂从1a、2a和3a合成4a的可行性。

在有机反应中，L-脯氨酸已被广泛用作催化剂[17]。

特别是，Kumar等人[18]最近描述了一个令人印象深刻的例子，在这个例子中，脯氨酸被证明是一个独特的催化剂，能促进由二级胺、醛和吲哚类化合物组成的三组分曼尼希反应，该反应能够以很高的产率生成3-氨基烷基化吲哚类化合物。

Kumar体系的关键在于L-脯氨酸具有抑制吲哚对醛的内在亲和力的独特能力，否则的话就会妨碍三组分曼尼希产物的形成。

受Kumar报告的启发，我们设想对于我们的三组分反应模型,L-脯氨酸可能是一个很好的催化剂，因为为了获得4a,1a与两个亲核试剂2a和3a的随机反应需要一个明确的组合。

令我们非常高兴的是，通过使用L-脯氨酸作为催化剂，形成的副产品4a-a和4a-b在乙醇中完全被抑制，因此，4a的产率显著提高（表1，条目11）。

L-脯氨酸独特的催化活性可能源于其两性性质，该两性性质是氨基和羧基同时存在的固有结果。

氨基可能形成亚胺而羧基可以稳定氮上生成的电荷[19]。

当在反应中用到N-甲基脯氨酸时，可以以46%的产率获得所需的产物。

同样的情况下，我们发现脯氨酸甲酯对反应的催化效率较低（表1，条目12和13）。

我们试验了一下其它的氨基酸包括L-高脯氨酸、肌氨酸和3-哌啶甲酸，产量水平远不令人满意（表1，条目14至16）。

结果表明，对于水杨醛、双甲酮和硫化物的三组分反应L-脯氨酸是最佳的有机催化剂。

2.2最佳溶剂的测定

2.2.1实验仪器

锥形瓶（10ml）；量筒（10ml）；磁力搅拌器（三角形磁子）；薄层色谱；硅胶柱色谱；

2.2.2实验试剂

L-脯氨酸；乙腈；二氯乙烷；1,4-二恶烷；甲苯；1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐；水杨醛；双甲酮；苯硫酚；

2.2.3实验过程

分别取0.5mmol水杨醛、0.5mmol双甲酮、0.5mmol苯硫酚、0.05mmolL-脯氨酸

和1.2ml溶剂于10ml的锥形瓶中，在80℃下搅拌1.5h。

反应结束后溶液易通过准备好的薄层色谱（乙酸乙酯和石油醚〔1:

5〕的混合物作为洗脱液）分离，乙醇通过减压蒸馏分离，剩余液体可通过硅胶柱色谱法分离。

2.2.4实验结果

产率（%）

条目催化剂溶剂4a4a-a4a-b

1L-脯氨酸无6118少许

2L-脯氨酸乙腈756少许

3L-脯氨酸二氯乙烷3728少许

4L-脯氨酸1,4-二恶烷3530少许

5L-脯氨酸甲苯18338

6L-脯氨酸1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐5220少许

表2不同溶剂中水杨醛、双甲酮和苯硫酚的三组分反应

实验结果如表2。

实验表明对于水杨醛、双甲酮和硫化物的三组分反应乙醇是最佳的溶剂。

2.2.5实验分析

进一步调查表明，L-脯氨酸的催化性能受反应溶剂的强烈影响。

反应在无溶剂的条件下4a的产率仅仅是61%（表2，条目1），而在乙醇中4a的产率是80%（表1，条目11）。

乙腈也可以作溶剂，但与乙醇相比4a的产量略逊色（表2，条目2）。

由于4a-a的广泛形成，在二氯乙烷、1,4-二恶烷、甲苯和离子液体1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐中获得的4a产率相当差（表2，条目3至6）。

2.3最佳反应温度和反应时间的测定

2.3.1实验试剂

水杨醛；双甲酮；苯硫酚；乙醇；L-脯氨酸；

2.3.2实验仪器

锥形瓶（10ml）；量筒（10ml）；磁力搅拌器（三角形磁子）；薄层色谱；硅胶柱色谱；

2.3.3实验过程

分别取0.5mmol水杨醛、0.5mmol双甲酮、0.5mmol苯硫酚、0.05mmolL-脯氨酸和1.2ml乙醇于10ml的锥形瓶中，分别按表3中温度搅拌3h。

反应结束后溶液易通过准备好的薄层色谱（乙酸乙酯和石油醚〔1:

5〕的混合物作为洗脱液）分离，乙醇通过减压蒸馏分离，剩余液体可通过硅胶柱色谱法分离。

2.3.4实验结果

产率

（%）

条目催化剂溶剂温度时间4a4a-a4a-b

1L-脯氨酸乙醇80℃3h880少许

2L-脯氨酸乙醇50℃3h63少许少许

表3不同温度下水杨醛、双甲酮和苯硫酚的三组分反应

实验结果如表3。

实验表明对于水杨醛、双甲酮和硫化物的三组分反应80℃、3h是最佳反应条件。

2.3.5实验分析

在乙醇中，通过增加反应时间为3小时（表3，条目1），4a的产率可以进一步

提高到88%。

然而，反应温度从80℃降到50℃时，反映的产率会明显降低（表3，条

目1和2）。

因此，L-脯氨酸催化体系的最佳条件为乙醇溶剂、80℃、3h。

3三组分反应其它方面的探讨

3.1反应物范围的探讨

在目前的最优条件下，我们探测了反应的范围。

结果如表4。

结果表明，当苯硫酚上有不同的取代基时，如甲基、甲氧基、异丙基，反应都能顺利进行，并且能以很高的产率生成相应的四氢苯并吡喃衍生物，而且硫醇被证明比苯硫酚更有能力；水杨醛上的取代基，如甲氧基、乙氧基和溴，对三组分反应的性能没有显著影响；然而，取代的1,3-环己二酮的能力就比原来强。

底物相应的四氢苯并吡喃衍生物的产率（%）

苯硫酚8

邻甲基苯硫酚85

3,5-二甲基苯硫酚91

2,4-二甲基苯硫酚80

硫化物底物邻甲氧基苯硫酚68

对异丙基苯硫酚74

对氯苯硫酚71

苄基硫醇95

环己基硫醇85

2-巯基呋喃88

3-甲氧基水杨醛89

水杨醛底物3-乙氧基水杨醛86

5-溴水杨醛70

1,3-环己二酮50

1,3-环己二酮底物5-甲基-1,3-环己二酮54

5-异丙基-1,3-环己二酮73

表4水杨醛、1,3-环己二酮和硫化物的三组分反应的底物范围

3.2反应机理的探讨

为了使4a在L-脯氨酸和乙醇体系中的形成合理化，然后我们调查了在标准条件下从4a-a或4a-b合成4a的可能性，结果没有成功。

根据这个事实，我们提出了一貌似合理的机制，如图1所示。

反应开始从水杨醛和L-脯氨酸形成了亚胺中间体5a[20]。

然后5a与苯硫酚（图1,途径a）或双甲酮（图1，途径b）进行进行亲核加成反应,形成相应的曼尼希中间体5b或5c,它对其它亲核试剂的亲核进攻很敏感，经过一个分子内脱水后就会形成所需的产物。

虽然途径a和途径b都能生成4a，我们认为反应可能主要是通过途径b进行的。

原因如下：

（1）因为5b和5c都包含一个非常接近羟基功能的羧基，所以我们预

预想在中间体5b和5c中形成一个分子内氢键是合理的。

然而，对于5c有两个羟基能与羧基片段中的氧相互作用。

因为双甲酮片段中的烯醇羟基基团的质子比普通酚羟基的质子更加活泼[21]，5c中的羧基应该倾向于与烯醇质子相互作用,这种分子内相互作用可能要比5b中强，从而确保了5c的更好的稳定性；

（2）我们观察到的L-脯氨酸体系的高选择性可以被解释为采用了5c作为中间体。

5c中的酚羟基的质子也可以与酮羰基的氧相互作用。

这两种分子间氢键的存在明显降低了5c的灵活性。

结果下一个亲核试剂只能以一个固定的角度接近5c的活性部位。

鉴于5c的分子尺寸和空间障碍大，要想转化5c，一个针式亲核试剂应该是完美的选择。

因此，与双甲酮相比，苯硫酚具有作为第二亲核试剂的优先权，它保证了模型反应的高选择性。

相反，因为5b中间体是灵活的，苯硫酚和双甲酮都能与5b相互作用。

因此，把5b作为反应中间体而期望获得高选择性是不合理的。

图1拟定的L-脯氨酸催化下的三组分反应的机理

3.3其它亲核试剂的探讨

3.3.1碳的亲核试剂

吲哚是碳的亲核试剂中重要的一类，鉴于可以在许多具有生物活性的化合物中找

到吲哚片段的事实[22]，因此我们研究了使用吲哚作为亲核试剂与水杨醛和双甲酮进行反应的可行性。

结果证明，有吲哚存在的多组分反应进行的很好。

重要的是，它它显示出了很好的基团兼容性。

包含各种取代基的吲哚、水杨醛或1,3-环己二酮都可以成功地用于这个反应并以很高的产率生成相应的产物。

应该指出的是，在有吲哚的反应中产物不使用硅胶柱色谱法也很容易分离。

因为在反应的开始，所有反应物在乙醇中都能很好溶解。

随着反应的进行，一些不溶性物质逐渐沉淀出来，最后在反应结束时有大量固体在容器底部累积。

基于这种行为，所有的产物都可以通过过滤获得，而这种程序也给合成方法学增添了绿色的凭证。

具备了这些手上的结果，然后我们又试验了通过这个方法合成其它四氢苯并吡喃衍生物的可能性。

许多其它的亲核试剂（如5-甲基-2-苯基-1,2-二氢吡唑-3-酮、6-氨基-1,3-二甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶-2,4二酮、6-氨基尿嘧啶、6-溴-2-萘酚、2-羟基-1,4-萘醌、巴比妥酸、4-羟基香豆素和苯亚磺酸）都可以成功地用于与水杨醛和双甲酮的反应，并且能以中等甚至更好的产率生成9取代的四氢苯并吡喃衍生物。

3.3.2氮的亲核试剂

氮的亲核试剂，苯并三唑，也可以被使用而却不影响反应产率。

值得一提的是，

在以其它碳的亲核试剂（如：

5-甲基-2-苯基-1,2-二氢吡唑-3-酮、6-氨基-1,3-二甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶-2,4二酮、6-氨基尿嘧啶、6-溴-2-萘酚、2-羟基-1,4-萘醌、巴比妥酸、4-羟基香豆素和苯亚磺酸）和苯并三唑作为亲核试剂的反应中，产物都可以通过过滤而得到，这也清楚地展现了此方法的绿色方面。

此前，在有机合成中苯并三唑一直作为离去集团[23]。

受这个事实的启发，然后我们研究了对于这个有机合成，

图2苯并吡唑参与的多组分反应

使用6a或6b作为起始原料的可能性。

结果表明，在酸性条件下，产物6a立即与许多羰基亲核试剂（如二苯甲酰甲烷、苯甲酰乙酸乙酯、1,3-环己二酮、N,N-二甲基苯胺、2-甲基呋喃）发生反应，并以中等甚至更好的产率生成相应的多功能化的四氢苯并吡喃衍生物。

因此，该方法不仅扩展了三组分反应的合成能力而且也开创了一个有效的方法来合成一些有价值的化合物。

4结论

通过水杨醛、1,3-环己二酮以及L-脯氨酸作为催化剂的三组分反应，我们研发了一种通用、实用、环保的方法合成多功能化的四氢苯并吡喃衍生物。

所有的反应都是在温和和不含金属的条件下在乙醇中进行的。

我们认为反应可能是通过烯醇的羟基辅助机制进行的。

许多碳、硫和氮的亲核试剂可成功用于与水杨醛和1,3-环己二酮反应。

特别是，一些产物可以很容易地通过过滤而分离，避免了使用硅胶柱层析法。

此外，在苯并三唑、3-甲氧基水杨醛和双甲酮的反应中，苯并三唑片段作为离去集团，得到的产物可以被用作起始原料与许多碳的亲核试剂在酸性条件下反应。

这也为无法制取四氢苯并吡喃衍生物的三组分反应提供了一个互补的路线。

参考文献：

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