人用药品注册常规技术文件M4Q中文.docx

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人用药品注册常规技术文件M4Q中文

ICH人用药品注册的国际技术要求

ICH三方协调指导原则

人用药品注册常规技术文件

第四部分：

质量-M4Q

模块2：

质量概述

模块3：

质量

本指南于2000年9月，在ICH指导委员会上进入第4阶段，推荐被ICH践约三方采用。

（编号方式和节标题已经被统一校订，在2002年9月11-12日华盛顿DC的会议上同意采用e-CTD。

）

本指南由ICH专家工作组改进完善后，由常务方依照ICH的程序进行磋商。

在程序的第4阶段，最终文件被推荐由ICH的三个践约方欧盟，日本和美国采用。

目录表

模块2:

常规技术文件概述

2.3:

全面质量概述（QOS）

全面质量概述（QOS）是对模块3中的数据的主要部分的轮廓的范围进行的一个概述。

QOS不应该包括模块3或CTD的其他部分没有涉及的信息、数据或论断。

QOS应该包括有关模块3的每一个部分的充分的信息，以提供给质量考评人员一个关于模块3的总的了解。

QOS还应该强调有关该产品的临界关键参数，并且提供诸如不符合本指南的情况。

QOS应该包括对质量模块中各部分的信息概要的关键内容的讨论以及来自其他模块（如，模块CTD-S中通过毒理研究对杂质的定性分析）的支持信息，包括其他模块中交叉引用参考的卷或页。

该QOS的正文，包括表格和图形，通常应该不超过40页。

对于生物技术的产品和使用了更多复杂程序生产的产品，文件可以更长一些，但是通常不应该超过80页（包括表格和图形）。

下面的斜体文字指出了在哪些地方，表格和图形或其他项目可以直接从模块3中引入。

导语

导语应该包括药物的专用名称、非专用名称或常用名称，公司名，剂型，含量，给药途径，适应症。

2.3.S原料药（名称，生产商）

2.3.S.1一般信息（名称，生产商）

应该包括3.2.S.1中的信息。

2.3.S.2生产（名称，生产商）

应该包括3.2.S.2中的信息；

∙生产商的信息；

∙

∙生产工艺的简要介绍（包括，如，有关原料，关键步骤，再生）和可能影响适当质量的原料的日常和固定产量的控制；

∙

∙3.2.S.2.2中提供的流程图；

∙

∙3.2.S.2.3中关于该原料药生产中所使用的来源、起始材料、和生物源性原料的描述；

∙

∙3.2.S.2.4中有关关键生产步骤的选择和论证、过程中控制、被普遍接受的标准，特别关键的过程中中间体的讨论;

∙

∙3.2.S.2.5中关于生产工艺验证认和/或评价的描述；.

∙

∙3.2.S.2.6中关于在发展过程中做的主要生产变化和对生产的稳定性的评估结论的简要概述。

QOS还应该与文件中CTD-S和CTD-E模块中的使用了被这些生产变化影响了的批次的药品的非临床和临床研究前后参照。

∙

2.3.S.3特性（名称，生产商）

对于NCE（新化合物）:

应该包括3.2.S.3.1中描述的关于化学结构和异构体的验证的简要介绍。

当一个原料药是手性时，这种情况不管是在非临床或者临床研究中使用的是特定的立体异购还是立体异构的混合物都应该详细说明，并且应该给出有关将在最终的上市销售中用到的该原料药的异构体的信息。

生物技术产品:

应该包括3.2.S.3.1中关于需要的产品和产品相关物质的描述，关于一般特征、重要特征（如初级和高级顺序结构以及生物活性）的简要概述。

对于新化合物和生物技术产品:

QOS应当概述在合成、生产和/降解过程中可能产生的潜在杂质和实际杂质的数据,概述建立关于个别杂质或总杂质的可以接受的标准的原则.QOS还应当概括非临床和临床研究使用原料药的批以及以推荐的大批量过程生产的典型批的杂质水平.QOS应当规定所推荐的杂质限度是如何确定的.

适当的时候,应当包括关于3.2.S.3.2中的数据的伴有图形表达的表式概述.

2.3.S.4原料药的控制（名称，生产商）

应该包括关于论证该规格,该分析方法和验证的简要概述.

应当提供3.2.S.4.1中的规格.

适当时,应当提供包括3.2.S.4.4中带有图表表达的批分析概述.

2.3.S.5参考标准或原料（名称,生产商）

应当包括3.2.S.5中的信息（适当时可以用图表表达）.

2.3.S.6容器密闭系统（名称,生产商）

应该包括3.2.S.6中信息的简要描述和讨论.

2.3.S.7稳定性（名称，生产商）

本部分应该包括3.2.S.7.1所描述的一个关于所做的研究的概述（条件，批号，分析规程）和一个简要的关于结果和结论的讨论,以及建议的储存条件和相关的有效期。

应该包括3.2.S.7.2中以前批准的稳定性方案.

适当时，应该提供带有图形表达的关于稳定性结果的表式概述。

2.3.P原料药（名称，剂型）

2.3.P.1原料药的描述和成分（名称，剂型）

应该包括3.2.P.1中的信息.

应该提供3.2.P.1中的成分.

2.3.P.2药学发展（名称，剂型）

应该提供一个关于3.2.P.2中信息和数据的讨论。

应该提供一个关于临床实验中使用的配方的成分的表式概述，并且在相关的地方给出溶出度信息。

2.3.P.3生产（名称，剂型）

应该包括3.2.P.3中的信息:

∙生产商的信息.

∙

∙对于可能对日常生产或连续生产的产品质量产生影响的生产工艺和控制的简要描述。

∙

∙3.2.P.3.3项下提供的流程图.

∙

∙3.2.P.3.5中关于生产工艺验证和/或评估的简要描述.

∙

2.3.P.4赋形剂的控制（名称，剂型）

应该包括3.2.P.4中关于赋形剂的质量的简要概述.

2.3.P.5原料药的控制（名称，剂型）

应该提供3.2.P.5.1中关于规格的验证的简要概述，关于分析规程和验证的概述,杂质的特征、规格.

适当时应当包括3.2.P.5.4中关于批分析的带有图形表达的表式概述。

2.3.P.6参考标准或原料（名称，剂型）

应该提供3.2.P.6中的信息（适当时侯的表式表达）。

2.3.P.7容器密闭系统（名称，剂型）

应当包括对3.2.P.7中的信息的简要描述和讨论。

2.3.P.8稳定性（名称，剂型）

关于所做的研究实验（条件，批号，分析规程）的概述和关于稳定性实验结果和结论的简要讨论和数据分析.应当给出关于储存条件和有效期的结论，适用时，应该给出使用时的储存条件和有效期.

适当时应当包括3.2.P.8.3中的稳定性结果的带有图形表达的表式概述。

3.2.P.8.2中关于以前批准的稳定性方案的描述。

2.3.A附件

2.3.A.1设备和装置（名称，生产商）

生物技术产品:

应当包括3.2.A.1中关于设备信息的概述。

2.3.A.2外来因素安全性评估（名称，剂型，生产商）

应该包括关于对控制生产中内在的和外在的因素所采取的措施的讨论.

应当提供3.2.A.2中关于减少滤性毒菌的控制点的表式概述.

2.3.A.3赋形剂

2.3.R地区性信息

适当时，应当包括3.2.R中提供的地区性特定信息简述。

模块3:

质量

指南的范围

本文件的目的是为ICH指南Q6A（NCE（合成产品））和Q6B中的原料药及其相关的药品的注册申请提供一个关于文件格式的指南。

该格式同样适用于其他类别的产品。

为了判断本格式是否适用于某个特定类型的产品，申请人应该咨询相应的当局管理部门。

本节标题以下的的正文仅作为说明和例证.这些节的目录应该包括现存的ICH指南中描述的相关信息,但是并不是每一个部分都有一个协调的目录.指南中的"数据部分"仅仅在应该提供这样的信息时才给出.本指南并没有给出有关类型或相关支持数据的限度,这两者都取决于地区性指南.

第3.2.R部分（地区性信息）的节标题给出了非ICH执行地区的典型的信息主题样式.因此,该节提供的信息应该以相关的地区指南为基础.

3.1.模块3目录表

应该提供申请文件的目录.

3.2.数据部分

3.2.S原料药（名称,生产商）

3.2.S.1一般信息（名称,生产商）

3.2.S.1.1命名（名称,生产商）

应该提供该原料药的命名信息.例如:

∙推荐的国际非专利名称（通用名）（INN）;

∙

∙如果有，提供纲要名称,;

∙

∙化学名（s）;

∙

∙公司或实验室编号;

∙

∙其他非专利名称,如,在本国的名称,在美国所采用的名称（USAN）,日本接受的名称（JAN）;英国批准的名称（BAN）,以及

∙

∙美国化学文摘（CAS）注册号码.

∙

3.2.S.1.2结构（名称，生产商）

NCE（新化合物）:

应该包括结构式，包括相对的和绝对的立体化学，分子式，以及相关的分子量.

生物技术产品:

应该提供标明了糖基化位置或其他已转移修改的氨基酸顺序，以及相关的分子量。

3.2.S.1.3一般特征（名称，生产商）

应该提供一份关于该原料药的物理化学和其他相关特性的清单，包括生物技术制品的生物活性。

请参见ICH指南:

Q6A和Q6B

3.2.S.2生产（名称，生产商）

3.2.S.2.1生产商（们）（名称，生产商）

应该提供每一个生产商，包括承包人，以及生产和检验过程中所涉及的每一个生产现场或设备的名称，地址，和责任。

3.2.S.2.2生产工艺描述和过程控制（名称，生产商）

原料药生产工艺描述申请人对于生产该原料药的承诺。

应该提供充分的信息来描述生产工艺和过程控制。

例如:

NCE（新化合物）:

应该提供一个关于合成过程的流程图，包括分子式，重量，产量范围，初始材料的化学结构，中间体，试剂，原料药映射的立体化学，并指出操作条件和溶剂。

应该提交一份关于生产工艺的有顺序的过程性叙述.该叙述应该包括，如，原材料的数量，溶剂，催化剂和试剂映射的代表性大批量生产的批量，指出关键的步骤，过程控制，设备和操作条件（如，温度，压强，Ph，时间）。

替代性的生产工艺也应该做与原生产工艺同样详细的解释。

回收再加工过程也应该指出和证明。

所参考的所有的支持该论断的数据都应该给出或在文件3.2.S.2.5中给出。

生物技术产品:

应该提供生产工艺的信息，该生产工艺是典型的以细胞库储存瓶开始，包括细胞培养，粗品、提纯和修饰性反应，分装，以及储存和运输的条件。

批和数值的定义

关于批编号系统的说明，包括所有有关粗品或中间体集中、批大小/数值的信息都应该提供。

细胞培养和收获

应该提供一份图解说明生产路线的流程图，由最初的有效细胞库的接种（如，包含在一个或多瓶个中的细胞）直到最后的放罐操作。

该图应该包括所有的步骤（即单元操作）和中间体。

对于每一个阶段的相关信息，如数量倍增水平，细胞浓度，体积，Ph，培养次数，持续时间，温度。

已确定的每一种规格的关键步骤和关键中间体（同3.2.S.2.4中所述）应该明确。

还应该提供流程图中的每一个步骤的描述。

应该包括诸如数量、培养基和其他添加剂（详细情况参看3.2.S.2.3）的信息；主要设备（详见3.2.A.1）；过程控制，包括过程中检验和操作的参数，工艺步骤，设备和有可接受标准（详见3.2.S.2.4）的中间体；关于各个步骤、设备、区域、建筑之间物料传递规程的信息，适当时应该提供运输和储存条件信息（详见3.2.S.2.4.）

提纯和修饰性反应

应该提供一个流程图，该流程图描绘了从粗品的收获直到原料药分装前的提纯的步骤（即单元操作）。

应该包括所有的步骤和中间体以及相关的每一个阶段的信息（如，体积，PH，关键操作时间，持续时间，温度，提洗概述，分馏选择，如果适用的话，中间体的贮存）。

3.2.S.2.4中已经指出的关键步骤应该被明确指出。

还应该提供关于流程图中每一个操作步骤的描述。

该描述应该包括以下的信息，如，数量，缓冲液、其他的试剂（详见3.2.S.2.3），主要设备（详见3.2.A.1），以及物料。

对于诸如隔膜，套色板树脂类材料，还应该提使用和再使的条件。

（设备详见3.2.A.1;隔膜和柱的再使用和再生的验证研究见3.2.S.2.5.）。

该描述应该包括带有已被接受的操作步骤、设备、和中间体标准的过程控制（包括过程中检验和操作参数）。

（详见3.2.S.2.4.）

应该提供原料药的或中间体的再操作标准的再操作规程。

（详细情况应该在3.2.S.2.5.中提供）

关于各个步骤、设备、区域、建筑之间物料传递规程的信息，适当时应该提供运输和储存条件信息（详见3.2.S.2.4.）

分装，储存和运输（装船）

应该提供关于原料药的分装规程、过程控制（应该包括过程中检验和操作参数的描述、以及接受的标准的描述。

（详见3.2.S.2.4.）原料药（详见3.2.S.6）储藏时的容器密闭系统，原料药的装运和存储条件也应该进行描述。

参照ICH指南:

Q5A,Q5B,以及Q6B部分

3.2.S.2.3材料控制（名称，生产商）

原料药生产工艺中使用的材料（如原材料，起始材料，溶剂，试剂、催化剂），应该列出并指出该材料在何种操作中被用。

应该提供这些材料的质量控制信息。

证明这些材料（包括生物源性材料，如培养基组成，单克隆抗体，酶）符合适用于它们的用途（包括外来试剂的控制和清除）的标准的信息也应该提提供。

对于生物源性材料，这里可以提供有关来源，加工，和性质的信息。

（详见3.2.A.2中关于NCE（合成产品）和生物技术的描述）

参见ICH指南:

Q6A和Q6B

生物技术产品:

生物源性材料来源和初始材料控制

应该提供关于生物源性材料的滤过性病毒安全信息概况（详见3.2.A.2.）

细胞物质的来源,历史,以及代

应该按Q5B和Q5D中的提供关于细胞培养基来源的描述信息、用于基因改造和用于初始细胞克隆、以发展主细胞库的表达构造信息的信息。

细胞归库系统,特性，和检验

应该按Q5B和Q5D中描述的，提供关于细胞归库系统，质量控制活动，细胞库在生产和储存（包括主细胞库和使用中的细胞库的生成规程）过程中的稳定性信息。

参见ICH指南:

Q5A,Q5B,Q5C以及Q5D

3.2.S.2.4关键步骤和中间体控制（名称，生产商）

关键步骤:

应该提供在3.2.S.2.2中界定的生产工艺中的关键步骤中，使用的检验和接受的标准（带有包括实验数据的验证），以确保整个过程处于控制中的信息。

中间体：

应该提供单独的生产工艺中的质量控制和中间体控制信息.

参见ICH指南:

Q6A和Q6B

生物技术产品特别需要加入的部分：

应该提供支持储存条件是正确的的稳定性数据.

参见ICH指南:

Q5C

3.2.S.2.5工艺验证和/或评价（名称，生产商）

应该包括对于无菌处理和灭菌过程的过程验证和/或评价研究。

生物技术产品:

应该提供有关验证和评价的充分的信息以证明该生产工艺（包括回收步骤）对于既定的目的是合适的，并且证实关键过程控制（操作参数和过程中检验）和关键生产步骤（如细胞培养，收获，提纯，修饰）的限制是合适的。

应该提供研究执行的计划描述以及已执行的研究的结果、分析和结论信息。

分析规程和相关验证应该前后对照（如3.2.S.2.4，3.2.S.4.3）或者作为证明关键过程控制和接受的标准的选择是合理的的文件的一部分。

对于用于去除或阻止滤过性病毒污染的生产步骤，应该在3.2.A.2中提供评价研究。

3.2.S.2.6生产工艺发展（名称，生产商）

NCE（新化合物）:

应该对用于非临床实验、临床实验、扩产、实验的原料药的生产工艺和/或生产场地的重大变化进行讨论和描述，如果有的话，对生产等级批数的上述信息也进行描述。

可以参见3.2.S.4.4中提供的原料药资料。

参见ICH指南:

Q3A

生物技术产品

应该提供3.2.S.2.2中关于该生产工艺的发展历史。

其中应该包括用于支持销售申请（的临床和非临床研究）的那批原料药的生产工艺的变化描述，如工艺和关键设备的变化。

应该提供与变化有关的相关的关于在工艺发展过程中生产的原料药批的信息，诸如批号，生产规模，用途（如稳定性实验，非临床研究，标准品）。

变化是否显著可以通过评估其对原料药（适当时，对中间体）的质量的潜在影响来确定。

对于认为是显著的生产变化，应该提供对于该原料药的相关批的比较分析实验，来确定该变化对原料药质量的影响（参见Q6B中的附加指南）.应该包括一个对于数据的讨论（包括实验的选择和结果评价）。

用于评估生产变化对原料药和对应的药品的影响的实验可以也包括非临床和临床研究。

应该提供这些实验在提交的文件的其他模块中的位置的前后对照。

参见3.2.S.4.4中提供的原料药数据。

参见ICH指南:

Q6B

3.2.S.3特性（名称，生产商）

3.2.S.3.1结构阐明和其他性状（名称，生产商）

NCE（新化合物）:

应该提供基于如合成路线和光谱分析的结构确认。

应该包括诸如潜在异构体，立体化学鉴别，或潜在形成同质异象体的信息。

参见ICH指南:

Q6A

生物技术产品：

对于想要生成的产品和相关产品，应该提供其初级，中级和高级的结构，已转变的形状（如助间型甘氨酸），生物活性，纯度信息，相关时，提供免役学性质信息。

参见ICH指南:

Q6B

3.2.S.3.2杂质（名称，生产商）

应该提供有关杂质的信息。

参见ICH指南:

Q3A,Q3C,Q5C,Q6A,及Q6B

3.2.S.4原料药的控制（名称，生产商）

3.2.S.4.1规格标准（名称，生产商）

应该提供该原料药的规格.

参见ICH指南:

Q6A和Q6B

3.2.S.4.2分析规程（名称，生产商）

应该提供用于检测原料药的分析规程。

参见ICH指南:

Q2A和Q6B

3.2.S.4.3分析规程的验证（名称，生产商）

应该提供包括用于检验该原料药的分析规程的实验数据的验证信息。

参见ICH指南:

Q2A,Q2B,以及Q6B

3.2.S.4.4批分析（名称，生产商）

应该提供关于该批的描述和批分析结果的描述。

参见ICH指南:

Q3A,Q3C,Q6A,和Q6B

3.2.S.4.5规格验证（名称，生产商）

应该提供该原料药的规格验证信息。

参见ICH指南:

Q3A,Q3C,Q6A和Q6B

3.2.S.5药典标准品或其他标准品（名称，生产商）

应该提供用于该原料药检验的药典标准品或其他标准品。

参见ICH指南:

Q6A和Q6B

3.2.S.6容器密闭系统（名称，生产商）

应该提供容器密闭系统的描述，包括对于最外层（初级）包装成分的每一个原料的鉴别以及他们的规格。

这些规格应该包括描述和鉴别（适当的时候，提供带有绘图的关键维数）。

适当的时候应该包括非概略性方法（带有验证的）。

对于无功能的第二层包装材料的成分（这些材料不能提供进一步的保护），仅需提供一个简要的描述。

对于有保护作用的包装成分，应该提供进一步的信息。

应该讨论诸如材料选择、防光防潮、内外包材与原料药的兼容性，包括容器的吸附、滤取作用，和/或材料的安全性等的适用性。

3.2.S.7稳定性（名称,生产商）

3.2.S.7.1稳定性概况和结论（名称，生产商）

应该概括介绍所做的实验的类型，所用的方案，和实验结果。

该概况应该包括诸如强化降解实验的实验结果，并且要注明实验条件，以及与储存条件有关的结论，适当时提供再检验日期和有效期。

.

参见ICH指南:

Q1A,Q1B,和Q5C

3.2.S.7.2以前批准的稳定性方案和稳定性承诺（名称，生产商）

应该提供以前批准的稳定性方案和稳定性承诺。

参见ICH指南:

Q1A和Q5C

3.2.S.7.3稳定性数据（名称，生产商）

应该以适当的格式如列表，绘图，或叙述提供稳定性实验的结果（如强降解研究和苛刻条件）。

应该包括用于产生这些数据的分析规程信息和该规程的验证信息。

参见ICH指南:

Q1A,Q1B,Q2A,Q2B,以及Q5C

3.2.P药品（名称，剂型）

3.2.P.1药品的描述和成分（名称，剂型）

应该提供该药品的描述和其成分描述。

所提供的信息应该包括如下内容:

∙剂型描述;

∙

∙组分,即,本剂型的成分清单，以及其单位数量（如果有，提供额外物）；组分的功能，以及质量参考标准（如，药典文献概论或生产商自己的标准）；

∙

∙随附的稀释剂的描述;

∙

∙该剂型所使用的容器类型和随附的稀释剂，如果适用的话.

∙

参见ICH指南:

Q6A和Q6B

3.2.P.2药学发展（名称，剂型）

药学发展部分应该包括用于证明该剂型，配方，生产工艺，容器密闭系统，微生物属性以及使用指南对于特定的使用目的是合适的的发展研究信息。

该部分描述的实验与根据有关规格做的对照实验不同。

另外，本节应该明确和描述能够影响批重复能力、产品性能和药品质量的配方和工艺属性（关键参数）。

相关的支持数据以及由特定的研究得到的结果或公开文献可以包括或附在药学发展部分。

附加的支持数据可以在本申请的相关非临床或临床部分参考。

参见ICH指南:

Q6A和Q6B

3.2.P.2.1药品的成分（名称，剂型）

3.2.P.2.1.1原料药（名称，剂型）

应该对3.2.P.1中列的原料药以及赋形剂的兼容性进行讨论。

另外，能够影响该药品的性能的该原料药关键的理化性质（如，水分，溶解度，粒度分布，多形态或固体形态）也应该进行讨论。

对于复合物，各种原料药之间的兼容性也应该进行讨论。

3.2.P.2.1.2赋形剂（名称，剂型）

3.2.P.1中列举的赋形剂的选择，它们的浓度，性质，能够对药品的性能产生影响的，都应该对它们各自相关的功能进行讨论。

3.2.P.2.2药品（名称，剂型）

3.2.P.2.2.1剂型发展（名称，剂型）

应该提供简要的药品发展概述，考虑到剂量和使用方法。

应该对临床配方和3.2.P.1中药品自己的配方（即组分）的区别进行讨论。

适当的时候讨论比较性的体外实验（如，溶出度）或比较性的体内研究。

3.2.P.2.2.2老化（名称，剂型）

3.2.P.1中描述的任何配方的老化都应该进行验证。

3.2.P.2.2.3理化和生物特性（名称，剂型）

关系到药品性能的参数，如PH，离子浓度，溶出度，再分散，还原，粒度分布，聚集度，多形性，流变学特性，生物活性或效价，和/或免疫活性都应该提供。

3.2.P.2.3生产工艺发展（名称，剂型）

应该对3.2.P.3.3中描述的生产工艺的选择和决定，特别是关键的方面，进行解释。

需要时，应该对灭菌方法进行解释和验证。

应该对用于生产关键临床批的工艺和3.2.P.3.3中描述的能够影响产品的性能的工艺的区别进行讨论。

3.2.P.2.4容器密闭系统（名称，剂型）

应该对3.2.P.7中描述的用于药品的储存，运输（装船）和使用的容器密闭系统的适用性进行讨论。

该讨论应该考虑到诸如，材料的选择，防潮遮光措施，制造材料和剂型（包括吸附和渗漏）的兼容性，制造材料的安全性，性能（诸如当给药器材作为药品的一部分提供的时候，用该器材提供的药剂的再现性）。

3.2.P.2.5微生物特征（名称，剂型）

适当的时候，应该讨论该剂型的微生物特性，包括，如没有进行微生物限度试验的非无菌产品的基本