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乳腺癌的早期诊断研究进展
综述
乳腺癌的早期诊断研究进展
摘要乳腺癌是一种严重威胁广大妇女生命健康的恶性肿瘤。
在世界范围内，乳腺癌发病率居妇女恶性肿瘤的前列，积极采取有效措施以控制其发生和发展应是当务之急。
虽然乳腺癌的病因机理尚不明确，但随着科技快速发展，乳腺癌的临床诊断和治疗已取得了显著成绩。
本文就乳腺癌的诊断尤其是早期诊断新进展进行综述。
关键词乳腺癌早期诊断；无创伤光子成像；前哨淋巴结活检术；分子靶向治疗。
乳腺癌是女性最常见恶性肿瘤之一，近年来发病率逐年递增，在发达国家，乳腺癌发病率居女性恶性肿瘤首位。
据我国肿瘤防治办公室，卫生部卫生统计中心2002年公布的1993-1997年12县市乳腺癌发病登记资料统计显示：
北京、上海、天津发病率分别为33.7／10万、41.9／10万、33.7／10万[1]。
随着我国人民生活水平的进一步提高，女性乳腺癌的发病率也将接近西方发达国家水平，这种现象已经引起我国卫生部和医学专家的高度重视。
如何治疗这一成为女性健康首位杀手的乳腺癌，也成为世界各国医学专家所研究的热门课题。
目前认为，只有早期诊断乳腺癌才能有效改善患者的预后。
随着生物医学工程、电子计算机技术的广泛应用，以及新的超声和放射诊断技术的不断提高也大大提高了临床诊断水平。
乳腺微小病灶的精确定位活检技术的进步使临床扪不到肿块的早期乳腺癌得以准确定位诊断，并为临床治疗提供了客观可靠的指导。
对临床有可疑症状体征者，应该进一步通过联合检查、分析，明确病变性质及程度，根据情况有目的的选用X线钼靶摄片、红外乳腺图象、超声分析、乳腺导管纤维内窥镜、脱落细胞学检查及分子生物学等确定病变的性质及部位。
总之，对怀疑为乳腺癌的乳腺微小病变，应有针对性的采用多种检查手段联合诊断，如辅助检查仍不能确诊者应及时活检明确病变性质。
除了早期发现和诊断乳腺癌外，综合治疗也是使乳腺癌死亡率下降的重要原因。
乳腺癌也已从过去20-30年前的局部外科治疗时代发展到现代的手术、化疗、放疗、内分泌治疗以及更新的生物靶向治疗时代。
本文就乳腺癌的诊断及治疗进展分述如下。
1乳腺癌早期诊断方法研究进展
1.1Ｘ线乳腺摄像
迄今为止，传统的软片乳腺X线摄影检查是唯一最好的乳腺癌普查方法，在大规模随机对照试验中已经证实可以降低乳腺癌的死亡率[2.3.4]。
然而，按照通常漏诊定义，即乳腺X线摄影正常而在一年内发生乳腺癌者，乳腺X线检查并不理想。
最近的临床实践表明，乳腺X线摄影普查的敏感性只有70%～75%[5.6.7]。
即使临床可触及的癌灶，乳腺X线摄影仍有约10%为阴性[8.9]。
作为临床诊断乳腺癌的首选方法，乳腺Ｘ线钼靶摄片对于乳腺癌的诊断已已不再满足与典型X线征象的分析，而在原位癌早期癌诊断方面进行不断探索，通过X线片上如:
微小钙化、小结节或局部致密区这些细微病变，再结合穿刺活检确诊早期乳腺癌。
文献报道有70%的临床医生不能触及肿块的导管内癌是由乳腺钼靶X线发现的[10]。
近年美国调查表明，占乳腺癌总数12%-15%的乳腺导管原位癌，绝大多数可由乳腺钼靶X线片诊断[11]。
目前最先进的全数字乳腺机于20世纪末期问世，全数字乳腺机的图象质量高，病灶检出率高，可以发现直径〈0.5mm的钙化灶[12]，其突出优势是更容易诊断那些只有微小钙化灶却扪不到肿块的早期乳腺癌。
从病人角度说，数字乳腺X线摄影的最大优点是速度快。
尤其在诊断研究时，放射学家在决定下一步方案前要观察每一幅或一对图像。
由于不必等待打印胶片，诊断性乳腺X线摄影检查的时间缩短。
对钢丝定位操作的影响更引人注目，因为在直到最后一幅影像生成并被放射学家观察后的检查过程中病人必须保持压迫状态。
从曝光到影像生成的时间被缩短10-20秒（胶片洗片机从胶片生成到传递过程的时间大约为3分钟），明显减少了整个操作时间和病人的不适感。
检查时间的缩短对医生、技术人员和管理者有积极的影响。
每台数字设备可以安排更多的检查，放射管理者可从技术人员和机房费用的有效利用方面获得益处。
多数情况下，这种效益不足以完全抵消数字设备的高额费用，但考虑到胶片本身和胶片资料保存所需费用，这种效益确实对完全“数字化”给予了部分补偿。
除此之外，全数字乳腺机定位系统还能为外科医生提供未触及包块的乳腺癌术前定位。
过去，由于不能确定扪不到肿块的患者的手术范围，导致延误诊断或扩大切除范围增加创伤。
乳腺机定位可将导丝穿刺到病灶部位，再由手术医生据此标记切除病灶。
为早期乳腺癌患者行保乳手术及微小病灶的准确切除创造机会。
1.2超声诊断
超声应用在诊断乳腺疾病的发展十分迅速，特别是在乳腺癌诊断方面。
在过去乳腺超声仅能鉴别病变的囊实性，而今高频探头的出现使超声鉴别病变的良恶性成为可能，甚至可以鉴别乳头溢液的病因。
乳腺癌的组织类型、生长方式、大体形态以及周围组织反应，既有共同规律，又有各自特性，在声像图上形成各种不同征象[13]。
膨胀性生长较明显的癌灶多呈团块状，浸润性生长占优势的癌灶多呈不规则锯齿状或蟹足状。
超声对乳腺癌的诊断必须参照多个标准，包括病变大小、形态、轮廓、边界、内部回声类型、边界回声、导管解剖、纵横比和弹性特征。
继发的特征包括皮肤改变、原有解剖结构的中断和反应性改变[14]。
近年已有文献[15]提到超声对乳腺癌的微小钙化灶检出率为68.5%。
在不同类型的乳腺癌中，钙化的大小和数量有一定差异，浸润型导管癌的检出率高于其他类型癌。
而钼靶X线检查乳腺却存在盲区如乳腺边缘，内乳区，发育不良的小乳腺及位置靠近胸壁的肿瘤等，超声则能弥补X线不足清楚显示肿块的位置、形态及周围组织的侵犯和淋巴结转移情况。
尤其是青年女性致密型乳腺内肿块，超声检查更较X线优越，除能清晰地显示出病灶的轮廓和形态，并可根据彩色多普勒血流信号鉴别诊断良、恶性肿瘤。
超声图像均具有快速、无害、方便、价廉、避免孕妇受X线辐射影响，目前它已成为我国普遍开展的乳腺检查手段之一。
1.3超声定位下穿刺活检
近年来越来越多医生们开始在超声定位穿刺活检对乳腺的可疑病变进行病理检查,除了大肿块外，小肿块和隐匿性病灶越来越多地被检出，为早期乳腺癌筛选奠定了基础。
这种方法不仅安全可靠，准确率高，患者的痛苦小，这是一项值得推广的诊断早期乳腺癌方法。
乳腺超声定位活检是通过超声观察分析定位指导下，将穿刺针直接刺入乳腺可疑病区，取得活体组织后，进行病理学检查的一种方法，主要运用于临床上摸不到的乳腺肿块，微小钙化丛及局部结构紊乱，诊断乳腺癌的特异性为95%--97%，敏感性为91%--97%，无假阳性病例[16]。
实践认为，乳腺超声定位活检创伤小，操作简单，并发症少，可获取足够的病变组织，诊断准确率高的特点，尤其重要的是还能及时检出不可触及乳腺病变中的早期乳腺癌，甚至可进一步确定乳腺癌的病理类型，分化程度，为治疗计划的确定，具有重要的指导意义。
此外，由于乳腺属于体外悬垂体，柔软、活动度大，加之穿刺部位都是微小病灶和疑为癌变的増厚腺体，除需要熟练的穿刺技术外，乳房的固定不稳可造成的穿刺导线偏离、移位可直接影响穿刺准确性。
今后有待寻求更理想的固定方法。
1.4．CT和MRI
CT问世之初，因其具有较高的密度分辨率，曾对用于乳腺疾病的诊断寄予厚望，因其可清晰显示乳腺内的解剖结构，在观察致密型乳腺内的病灶，发现胸壁异常改变，显示病灶细微的钙化，还可同时判断腋窝淋巴结转移情况。
但经过一段时间的观察对比发现对微小钙化显示不如钼靶X线清楚，CT平扫对鉴别囊实性病变的准确性不及超声，对良恶性病变的鉴别诊断也无特殊价值，且费用较昂贵，患者接受的X线辐射量大。
所以目前CT只作为一种辅助诊断手段。
20世纪70年代末80年代初磁共振问世以来，即有很多学者试图利用MRI具有的较高软组织对比特性来鉴别乳腺的良恶性疾病。
它能不受病灶位置深浅及周围腺体致密程度的影响，用于发现微小病灶（直径〈0.5cm〉，对小叶原位癌和没有钙化的小叶癌有着很高检出诊断率，所以MRI是目前公认的发现小叶癌最敏感的影像学方法。
此外，通过MRI检查，可以使乳房不能触及肿块，却已有腋窝淋巴结肿大或远处转移表现的隐匿性乳腺癌患者发现乳腺内的原发灶。
Orel报道称MRI对隐匿性乳腺癌原发灶的敏感性较高，检出率可达86%[17]。
华北煤炭医学院报道MRI对乳腺良恶性病变区分的特异性96.2%，敏感度为91.4%，正确率92%[18]。
MRI的局限性在于是对微小钙化的显示不敏感，特别是钙化数目较少，仅3-5枚时（此常可作为诊断乳腺癌的可靠依据），且检查时间长，价格较昂贵。
1.5．无创伤光学成像技术
随着光源、光纤、探测器、影像及计算机控制仪器的不断发展,光学定量技术在临床诊断和治疗中的应用也崭露头角。
同时无创伤光学技术也成为乳腺癌的检查和诊断发展最快的技术之一[19],它不需要离子辐射就能对病灶进行功能和分子水平成像。
它也将用于乳腺疾病的早期检测、建立特异性诊断方法、确定最佳治疗方案、有效性监测介入治疗等方面。
光学功能成像的最新技术在乳腺癌诊断方面的应用介绍以下两种。
1.5.1 超声光散射乳腺成像系统
超声光散射乳腺成像系统（diffuseopticaltomographywithultrasound，optimussystem）是将超声成像技术和光子散射断层成像（diffuseopticaltomography,DOT）技术合成一体,利用超声波技术提供可疑区域的位置信息,通过分析可疑区域的血氧饱和度、病变区域大小等参数来鉴别良、恶性肿瘤。
尤其在直径＜0.5cm的早期乳腺肿瘤诊断方面，它能够用高分辨率的超声图像来定位肿瘤,并以多波段的光子扫描肿瘤,最后对组织光学信息进行定性分析。
而因此成为一种世界先进技术应用于对早期乳腺癌普查、诊断。
超声光散射乳腺成像系统是在超声引导下发现异常区域,然后集中分析该区域,获得功能性指标,据此判断肿瘤性质。
据报道，2007年利用超声光散射乳腺成像系统对我国20个城市10120名妇女进行乳腺癌筛查时发现65例可疑患者,其中一半患者由通过活检证实为乳腺癌;曹旭晨等在天津医科大学附属肿瘤医院利用此系统进行一项临床研究,将其与超声和乳腺钼靶的诊断结果进行对比[20]。
在160例乳腺肿瘤患者中,术前均行钼靶、B超和超声光散射乳腺成像系统检查,所有病例均经病理证实。
结果显示超声光散射乳腺成像系统诊断的漏诊率明显低于B超和钼靶（P<0.001），其假阳性率为30.0%。
在广西省玉林市共有9822名妇女参与此系统普查,发现乳腺肿块1338例[21]。
其中有37例进行手术,术前超声光散射乳腺成像系统诊断良性14例,恶性23例,术后病理诊断结果确定良性17例,恶性20例,诊断正确率为91.9%,误诊3例,特异性为82.4%。
1.5.2 CT激光乳房摄影成像术（CTLM）
CT激光乳房摄影成像术（computedtomographylasermammography,CTLM）是一种诊断乳腺癌的新方法,它利用激光扫描乳腺组织,通过复杂的软件重建乳腺影像来发现是否出现癌变,在筛选隐匿型的乳腺癌方面有独特优势,可以有效提高早期乳腺癌诊断率。
CTLM的工作原理与常规的X线、CT相似,只是由激光器代替了X线管,这项技术具有非侵入性、无辐射及其操作无不适的优点。
基于对有恶变倾向的肿瘤均有化学信号刺激新生血管生成这一认识,CTLM正是通过对乳腺组织中的血流进行成像分析,来检测由于肿瘤刺激生长的新生血管。
CTLM系统通过测量由血红素吸收的光线进行成像分析,所得数据能够反映出正常的乳腺血管分布及新生的血管分布情况。
CTLM能够检测隐匿性乳腺癌的原理是通过检测大于肿瘤组织本身的新生血管，来确定那些超过2mm的肿瘤。
Eid等在早期乳腺肿块检测中应用CTLM作为追踪乳腺血管生成的工具,研究对450位乳腺癌高危患者进行检测[22]。
所有患者均行超声、CTLM和乳房X线成像术检查,阳性病例将接受穿刺活检或切除证实。
结果表明CTLM在乳腺新生血管的早期检测中检出率均较超声和X线成形术高。
综上所述，CTLM作为一种新兴的无创三维影像技术,可以在早期乳腺癌血管形成阶段作出及时诊断。
光学功能成像是诊断乳腺良恶性病变的一个新兴的成像方法,科学研究表明,光学测量结果还受患者年龄、激素水平等一些不确定因素的影响,目前仍需要通过大量的临床试验来检测这项技术,一些有关光学功能成像非常重要的试验研究还在进行中。
未来,我们医学的创新和发展会给更多的乳腺癌患者带来福音。
1.6乳腺导管纤维内窥镜
大多数乳腺癌发生与乳腺导管，在临床可触及或者影像学检查发现肿物前，很少有乳头后小于1cm的乳腺癌病灶因乳头溢液而被发现。
直到20世纪80年代Teboul首先用外径为1.7ｍｍ的硬性内镜，通过超声探头的首次观察到了乳腺导管腔，解决了无法直视乳腺导管历史难题[23]。
此后Makita改良了Teboul的硬性内镜，通过缩小其外径，并首次对乳管内的病灶进行活检[24]。
随着外径仅有0.72mm的纤维乳管内镜问世，以及光导纤维显影技术逐渐完善，在临床上纤维乳管镜的图像也越来越清晰，用途也就越来越广泛了。
纤维乳管镜检查是通过乳头溢液孔插入内镜，直视乳头溢液患者乳腺导管上皮及导管腔内的情况，追踪捕捉和记录病变，观察乳腺导管内部病变的发生、发展。
它常被用于直接进行乳头血性溢液的活检和研究,在无肿块的乳管内微小病变，尤其是原位癌的诊断方面，远优于导管造影和溢液细胞涂片检查。
应用乳腺导管纤维内窥镜，可使部分乳腺导管扩张或炎症患者明确诊断并避免了不必要的切除活检。
它可使医生术前明确乳腺导管内乳头状病变，了解和掌握乳腺导管内的解剖定位及病灶的体表投影部位，为手术切除带来便利。
通过乳腺导管镜进行乳管内活检是明确导管内病变性质的最直接可靠的方法，临床上遇到乳腺肿块并伴乳头溢液的乳腺癌患者，可利用乳腺导管纤维内窥镜通过溢液导管对病灶进行针吸活检。
对乳腺触不到肿块或乳头溢液的导管内癌患者，通过乳腺导管镜活检可以明确肿瘤位置以便手术操作。
目前，导管内镜在临床上的应用仍有局限性，因为成功的插管、扩张、到达导管分支需要漫长的学习和经验积累，并且同时精通导管内显影和病理检查技术的人员稀少，也为临床诊断带来一定困难。
1.7分子生物学检测
随着分子生物学的不断进展,分子生物学技术的应用使人们发现了不少癌基因在乳腺癌组织中有不同程度的表达,这不仅对乳腺癌的基础研究有重要价值，而且对早期乳腺癌的诊断也有着十分重要的意义。
1.7.1激素受体
ER为雌激素受体，是核表面受体家族中的一员，位于6号染色体长臂上。
它具有亲和力高、特异性强和结合容量低的特点。
其阳性率多在50-60％[25]，乳腺癌的ER测定可以提示内分泌治疗效果好坏。
ER+者内分泌治疗的敏感性高于ER-者，ER水平越高，内分泌效果越明显。
并且导致ER+和ER-者的预后相差在10％以上[25]。
ER+者对他莫昔芬内分泌治疗敏感，并且随ER表达水平的增加，疗效也增加[26]。
除作为预测内分泌治疗的反应性的指标，原发瘤的ER阴性还是提示复发率高和存活期短的独立预后指标[35]。
然而也有研究表明，ER-乳腺癌患者对化疗敏感性较好，但此反应仍不能改善其生物学性质恶劣所造成的后果[27.28]。
孕激素受体（PR）的表达反映了雌激素受体的功能活性，它是确定反应雌激素反应途径完整性的理想标记。
最新研究显示，PR可能是激素依赖和判断内分泌治疗更有意义的指标，PR的表达是一个完整ER信号传导通路的标志，并预示有良好的预后。
PR+与PR-患者间的预后相差10-15％[25]。
若乳腺癌同时表达ER和PR，则往往表示对内分泌治疗敏感，相反PR-的乳腺癌患者预后不佳。
研究发现腋窝淋巴结转移的患者了解激素受体状况更有预后价值。
对于乳腺癌术后患者ER水平的了解还是预测无瘤生存的很好指标，淋巴结即使无转移而激素受体阴性的病例，其预后与淋巴结有转移而激素受体阳性患者相似；淋巴结有转移而激素受体阴性的预后最差，预期生存为73个月[29]。
1.7.2HER-2检测
HER-2又称C-erbB-2或neu，是HER家族成员之一，其基因位于17q21区带上，编码1255个氨基酸的跨膜糖蛋白。
正常生理情况下参与细胞生长、分化的调节，处于非激活状态，当体内外环境改变，其结构或表达调节失控，从而被激活，具有肿瘤转化活性[30]。
在乳腺癌中，HER-2过表达与肿瘤体积大，核分裂相高，S期细胞增多，非整倍体染色体组或ER、PR低表达等预后不良因素有关【31.32】。
许多有关HER-2的基因研究已有类似的结果，即随着乳腺增生、非典型增生、原位癌的阶梯样变化，HER-2的表达强度也逐渐递增，而浸润癌阶段表达水平反而下降。
关于HER-2过表达与乳腺癌预后关系大量研究均证实HER-2过表达的病例预后差[33.34]。
HER-2的平均过度表达为19.5%【25】，若HER-2在重度增生与导管内癌患者中出现过度表达则表明患者已经处于癌前状态，据此HER-2检测可作为识别早期乳腺癌的敏感指标，对于呈强阳性表达的少数重度增生病变，也应视为早期乳腺癌的监测对象。
1.7.3细胞凋亡与增殖
肿瘤生长机制迄今仍不明确，细胞凋亡及增殖学说却得到越来越多的证据支持。
肿瘤的发生不仅会伴随细胞增殖和分化异常，也同样伴随细胞凋亡异常。
当细胞凋亡与增殖比例出现失衡时，乳腺组织可能发生恶变，故乳腺癌的形成和发展与细胞增殖大于细胞凋亡密切相关。
据报道，当乳腺出现非典型增生时其细胞凋亡指数和增殖密度异常增高，而且再经历正常乳腺上皮、增生性导管上皮、原位癌、浸润性癌的阶梯式发展过程，细胞凋亡指数也逐渐升高[25]。
因此,细胞凋亡和增殖异常可作为正常乳腺恶性转变过程中的重要指标之一。
但目前缺乏有效检测指标，还不能将此理论与临床实践有机结合。
此外，在提高乳腺癌早期诊断率方面，还要作出以下努力：
通过宣传乳腺检查的基本常识，指导女性掌握正确触诊乳腺的方法。
当发现自身乳腺出现不明原因的肿块时，乳头溢血或溢液时，以及原有肿块短时间内迅速增大或变硬时均应提高警惕，及时就诊。
临床医师在患者初次就诊时，应仔细、全面检查，不要凭直觉倾向于良性疾病的诊断，尤其不能忽视对多发病灶的检查。
还要树立乳腺癌在早期可扪不到乳腺肿块的概念，只有通过医患双方的努力才能更早更及时的发现和诊治乳腺癌。
同时根据具体情况有目的的选用Ｘ线钼靶摄片、彩色超声检查、无创伤光学成像技术检查以及选择性乳腺导管内镜等检查来进一步确定病变的性质和部位。
对于不能确诊患者应及时进行活检。
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