恩替卡韦胶囊Entecavir Capsules详细说明书及重点.docx

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恩替卡韦胶囊EntecavirCapsules详细说明书及重点

恩替卡韦胶囊EntecavirCapsules

成份

本品主要成份为恩替卡韦。

适应症

本品适用于病毒复制活跃，血清丙氪酸氨基转氨酶（ALT）持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。

规格

0.5mg

用法用量

患者应在有经验的医生指导下服用本品。

推荐剂量

成人和16岁及以上的青少年口服本品，每天一次，每次0.5mg。

拉米夫定治疗时发生病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次1mg。

本品应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。

肾功能不全

在肾功能不全的患者中，恩替卡韦的表现口服清除率随肌酐清除率的降低而降低（参见药代动力学，特殊人群）。

肌酐清除率＜50ml/min的患者[包括接受血液透析或持续性非卧床腹膜透析（CAFD））治疗的患者]应调整用药剂量。

肝功能不全

肝功能不全患者无需调整用药剂量。

治疗期

关于本品的最佳治疗时间，以及与长期的治疗结果的关系，如肝硬化、肝癌等，目前尚未明了。

不良反应

在国外进行的研究中，本品最常见的不良事件有：

头痛、疲劳、眩晕、恶心。

拉米夫定治疗的患者普遍出现的不良事件有：

头痛、疲劳、眩晕。

在这4项研究中，分别有1%的恩替卡韦治疗的患者和4%拉米夫定治疗的患者由于不良事件和实验室检测指标异常而退出研究。

本品上市后的临床使用中报告有以下不良反应。

鉴于该不良反应为自发报告，人数不详，故不能可靠地评估该不良反应的发生频率或与本品暴露量之间的因果关系。

免疫系统失调：

类过敏反应。

皮肤和皮下组织的不良反应：

脱发、皮疹。

肝胆系统异常：

氧基转移酶升高。

禁忌

对恩替卡韦或制剂中任何成份过敏者禁用。

警告

●核苷类药物在单独或与其他抗逆转录病毒药物联合使用时，已经有乳酸性酸中毒和重度的脂肪性肝肿大，包括死亡病倒的报道。

●当慢性乙型肝炎（简称为乙肝）患者停止抗乙肝治疗后，包括恩替卡韦在内，已经发现有乙肝严重急性加剧的报道。

对那些停止抗乙肝治疗的患者肝功能应从临床和实验室检查等方面严密监测，并且至少随访数月。

如必要，可重新恢复抗乙肝病毒的治疗（见【警告】1.停止治疗后的肝炎加剧）。

●有限的临床经验提示，如果恩替卡韦用于治疗慢性乙肝病毒（HBV）合并人类免疫缺陷病毒（HIV）感染且未经抗HIV治疗的患者，有可能出现对于HIV核苷逆转录酶抑制剂的耐药。

在HBV合并HlV感染并且没有接受高效抗逆转录病毒治疗（HAART）的患者中，不推荐使用恩替卡韦（见【警告】3.合并感染HIV）。

停止治疗后的肝炎加剧

当慢性乙肝患者停止抗乙肝治疗后，包括恩替卡韦在内，有报道出现乙肝严重急性加剧。

对那些停止抗乙肝治疗患者的肝功能情况，应从临床和实验室检查等方面严密监测并且至少随访数月。

如必要，可重新恢复抗乙肝病毒的治疗。

核苷类药物在单独或与其他抗逆转录病毒药物联合使用时，已经有乳酸性酸中毒和重度的脂肪性肝肿大，包括死亡病例的报道。

合并感染HIV

尚未在HBV合并HlV感染并且未接受有效的HIV治疗的患者中评价恩替卡韦。

有限的临床经验提示，如果恩替卡韦用于慢性乙肝合并HIV感染且未经抗HIV治疗的患者，有可能出现对HIV核苷逆转录酶抑制剂的耐药（见【药理毒理】微生物血，抗病毒活性，抗HIV病毒活性）目此，不建议HBV合并感染HIV并未接受高效抗逆转录病毒治疗（HAART）的患者使用恩替卡韦。

开始恩替卡韦治疗前，应该检测所有患者的HIV抗体。

尚未进行恩替卡韦治疗HIV感染的研究，因此不推荐该用途。

注意事项

肾功能不全的患者

肌酐清除率＜50ml/min，包括血透析或CAPD的患者，建议调整恩替卡韦的给药剂量（见【用法用量】）。

肝移植受体患者

恩替卡韦治疗肝移植受体的安全性和有效性尚不清楚。

如果认为肝移植受体需要接受恩替卡韦治疗；其曾经或正在接受可能影响肾功能的免疫抑制剂，如：

环孢菌素或他克莫司的治疗，应在恩替卡韦给药前及给药过程中严密监测肾功能（见【药代动力学】）。

耐药性和拉米夫定治疗失效患者的特别注意事项：

HBV聚合酶区的拉米夫定耐药位点突变可能会导致继发突变，包括恩替卡韦耐相关位点的突变。

少数拉米夫定治疗失效的患者在基线时就存在恩替卡韦耐药相关位点rtT184，rtS202和rtM250的突变。

拉米夫定耐药的患者随后发生恩替卡韦耐药的风险高于无拉米夫定耐药患者。

在拉米夫定治疗失效研究中，恩替卡韦治疗1，2，3，4和5年后，恩替卡韦基因型耐药的累积发生率分别为6%、15%、36%、47%和51%。

患者须知

患者应在医生的指导下服用恩替卡韦，并告知医生任何新出现的症状及合并用药情况。

应告知患者如果停药有时会出现肝脏病情加重，所以应在医生的指导下改变治疗方法。

患者在开始恩替卡韦治疗前，需要进行HIV抗体的检测。

应告知患者如果感染了HIV而未接受有效的HIV药物治疗，恩替卡韦可能会增加对HIV药物治疗耐药的机会。

使用恩替卡韦治疗并不能降低经性接触或污染血源传播HBV的危险性。

因此，需要采取适当的防护措施。

孕妇及哺乳期妇女用药

恩替卡韦对妊娠妇女影响的研究尚不充分。

只有当对胎儿潜在的风险-利益作出充分的权衡后，方可使用本品。

目前尚无资料提示本品能影响HBV的母婴传播，因此，应采取适当的干预措施以防止新生儿感染HBV。

恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。

但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推荐服用本品的母亲哺乳。

儿童用药

18岁以下儿童患者使用本品的安全性和有效性数据尚未建立。

老年用药

由于没有足够的65岁及以上的老年患者参加本品的临床研究，尚不清楚老年患者与年轻患者对本品的反应有16:

何不同。

其他的临床试验报告也未发现老年患者与年轻患者之间的不同。

恩替卡韦主要自肾脏排泄，在肾功能损伤的患者中，可能发生毒性反应的危险性更高。

因为老年患者多数肾功能有所下降，因此应注意药物剂量的选择，并且监测肾功能。

药物相互作用

体内和体外试验评价了恩替卡韦的代谢情况。

恩替卡韦不是细胞色素P450（CYP450）酶系统的底物，抑制剂或诱导剂。

在浓度达到人体内浓度约10000倍时，恩替卡韦不抑制任何主要的人CYP450酶：

1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、286和2E1。

在浓度达到人体内浓度约340倍时，恩替卡韦不诱导人CYP450酶：

1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。

同时服用通过抑制或诱导CYP450系统而代谢的药物对恩替卡韦的药代动力学没有影响。

而且，同时服用恩替卡韦对已知的CYP底物的药代动力学也没有影响。

研究恩替卡韦与拉米夫定、阿德幅韦和替诺福韦的相互作用时，发现恩替卡韦和与其相互作用药物的稳态药代动力学均没有改变。

由于恩替卡韦主要通过肾脏清除，服用降低肾功能或竞争性通过主动肾小球分泌的药物的同时，服用恩替卡韦可能增加这两个药物的血药浓度。

同时服用恩替卡韦与拉米夫定、阿德福韦、替诺福韦不会引起明显的药物相互作用，同时服用恩替卡韦与其他通过肾脏清除或已知影响肾功能的药物的相互作用尚未研究。

患者在同时服用恩替卡韦与此类药物时要密切监测不良反应的发生。

药物过量

目前尚无使用本品过量的相关报道。

在健康人群中单次给药达40mg或连续14天多次给药20mg/天后，未观察到不良事件发生的增多。

如果发生药物过量，须监测患者的毒性指标，必要时进行标准支持疗法。

单次给药1mg恩替卡韦后，4个小时的血液透析可清除约13%恩替卡韦。

药理作用

本品为鸟嘌呤核苷类似物，对乙型肝炎病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。

它能够通过磷醣化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。

通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有三种活性：

（1）HBV多聚酶的启动；

（2）前基因组组mRNA逆转录负链的形成；（3）HBVDNA正链的合成。

恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、δDNA多聚酶和线粒体γDNA多聚酶抑制作用较弱，Ki值为18至大于160μM。

抗病毒活性：

在转染了野生型乙型肝炎病毒的人类HepG2细胞中，恩替卡韦抑制50%病毒DNA合成所需浓度（EC50）为0.004μM，恩替卡韦对拉米夫定耐药病毒株（rtL180M，rtM204V）的EC50中位值是0.026μM（范围0.01至0.059μM）。

在HBV体外联合用药分析中，发现在大范围浓度自阿巴卡韦，去羟肌苷，拉米夫定，司他夫定，替诺福韦或齐多夫定对恩替卡韦的抗HBV活性均无拮抗作用。

在体外HIV抗病毒分析中，恩替卡韦在微摩尔级浓度时，对这六种核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）或恩曲他滨的抗HIV作用仍然没有影响。

抗HIV病毒活性

全面分析恩替卡韦对实验室离毒株以及临床分离的1型人类免疫缺陷病毒株（HIV-l）的抑制活性，在不同细胞及实验条件下获得的EC50值范围是0.026到＞10μM，当病毒水平降低时观察到更低的EC50值，在细胞培养中，恩替卡韦在微摩尔浓度水平时可选择出HIV逆转录酶的M1841位点置换、在恩替卡韦高浓度水平时证实了抑制作用。

含M184V位点置换的HIV变异株对恩替卡韦失去敏感性。

耐药性

细胞培养

位于逆转录酶区，有rtM204I/V和rtL180M位点置换的拉米夫定耐药株（LVDr）对恩替卡韦的敏感性较HBV野毒株下降了8倍。

合并其他恩替卡韦耐药氨基酸rtT1a4，rtS202和/或rtM250位点改变的，在细胞培养还发现，对恩替卡韦的敏感性降低。

合并额外（rtT184A，C、F、G，I，L，M或S；rtS202C，G或I；和/或rtM2501，L或V）位点置换的临床分离株与野毒株相比，对恩替卡韦的敏感性进一步降低了16至741倍。

单独出现rtT184，rtS202和，rtM250恩替卡韦耐药位点置换的病毒株对恩替卡韦的敏感性仅有适度影响，在超过1000例没有拉来夫定耐药位点置换的患者中未观察到敏感性降低。

细胞培养中发现，耐药性是通过改变HBV逆转录酶减少竞争结合而介导的，耐药的HBV毒株复制能力减弱

临床研究

临床研究中对初始接受恩替卡韦0.5mg（核苷初始）或1mg（拉米夫定生效）治疗，并且治疗24周或之后有治疗中的HBVDNAPCR检测值的患者均进行耐药监测。

核苷类药物初始患者：

核苷类药物初始患者研究中恩替卡韦长达240周治疗发现有rtT184、rt202和/或rtM250恩替卡韦耐药位点置换基因检测证据的患者为3例，其中两例发生病毒突破（见表5），发现这些位点的置换仅在出现拉米安定耐药位点（rtM204V和rtL180M）的基础上发生恩替卡韦耐药。

拉米夫定治疗失效的患者：

恩替卡韦治疗拉米夫定失效、并进行耐药监测的患者基线病毒分离株中发现已有恩替卡韦耐药位点置换的187例中有10例，占5%，显示之前拉米夫定治疗能够选择出这些耐药位点并在恩替卡韦治疗前以低水平状态存在。

治疗240周，10名患者中的3名发生病毒突破（最高检测值≥1log10）。

治疗240周拉米夫定失效患者研究中发生恩替卡韦耐药的情况在下表中概括。

在基线HBVDNA＜107log10拷贝/ml的拉米夫定治疗失效患者中，64%（9/14）患者在48周时选到HBVDNA＜300拷贝/mI。

与总体研究人群相比较，该14例患者基因型恩替卡韦耐药性的发生率较低（5年随访的累积发生率为18.8%）。

同样，24周时选到HBVDNA＜104log10拷贝/ml（PCR检测）的拉米夫定治疗失效患者与未选到的患者相比，耐药的发生率较低（5年累积发生率为17.6%[n=50]vs605%[n=135]）。

交叉耐药

在核苷类抗乙型肝炎病毒药物中已发现有交叉耐药现象。

在细胞试验中发现恩替卡韦对含有拉米夫定和替比夫定耐药位点变异（rtM2041/V±rtL180M）的乙型肝炎病毒的HBVDNA合成的抑制作用比野生株减弱8至30倍。

rtM204I/V±rtL180M、rtL80I/V或rtV173L位点的置换变异，与拉米夫定和替比夫定的耐药有关，也导致对恩替卡韦的表型敏感性降低。

细胞培养中，发现恩替卡韦对有rtN236T或rtA181V阿德福韦耐药位点置换的重组乙型肝炎病毒的敏感性分别降低0.3和1.1倍。

还未在临床研究中证实恩替卡韦治疗有阿德福韦耐药位点置换的HBV的疗效。

细胞培养中发现，从拉米夫定和恩替卡韦都失效的患者中分离出来的病毒株，对阿德福韦敏感，但对拉米夫定依然保持耐药性。

药代动力学

吸收

健康受试者口服用药后，本品被迅速吸收，0.5到1.5小时达到峰浓度（Cmax）。

每天给药一次，6～10天后可达稳态，累积量约为两倍。

食物对口服吸收的影响

进食标准高脂餐或低脂餐并同时口服0.5mg本品会导致药物吸收的轻微延迟（从原来的0.75小时变为10～1.5小时），Cmax降低44-46%，药时曲线下面积（AUC）降低18-20%。

因此，本品应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。

分布

药代动力学资料表明，其表现分布容积超过全身液体量，这说明本品广泛分布于各组织。

体外实验表明本品与人血浆蛋自结合率为13%。

代谢和清除

在给人和大鼠服用14C标记的恩替卡韦后，未观察到本品的氧化或乙酰化代谢物，但观察到少量II期代谢产物葡萄糖醛酸苷结合物和硫酸结合物。

恩替卡韦不是细胞色素P450（CY450）酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。

在达到血浆峰浓度后，血药浓度以双指数方式下降，选到终末清除半衰期约需128-149小时。

药物累积指数约为每无一次给药剂量的2倍，这表明其有效累积半衰期约为24小时。

本品王要以原群通过肾脏清除，清障率为给药量的62-73%。

肾清除率为360-471ml/min，且不依赖于给药剂量，这表明恩替卡韦同时通过肾小球滤过和网状小管分泌。

特殊人群

性别：

本品的药代动力学不因性别的不同而改变。

种族：

本品的药代动力学不因种族的不同而改变。

老年：

一项评价年龄与本品药代动力学关系的研究（口服本品1mg）显示老年人的AUC较健康年轻人升高29.3%，这很可能是由于个体肾功能的差异所造成的。

老年人的用药剂量参看肾功能不全者的剂量调节。

肾功能不全

在不同程度肾功能不全患者（无慢性乙型肝炎病毒感染），包括使用血液透析或CAPD治疗的患者中，单次给药1mg本品后的药代动力学结果显示，清除率随肌酐清除率的降低而下降。

血液透析前2小时单次给药1mg本品，血液透析4小时能清除约给药剂量的13%，CAPD治疗7天仅能清除约给药剂量的0.3%。

恩替卡韦应在血液透析后给药。

肝功能不全

在中度和重度肝功能不全（Child-Pugh分级B或C）的患者（不包括慢性乙肝病毒感染患者）中，研究了单次给药1mg后恩替卡韦的药代动力学，肝功能不全的患者与健康对照患者的恩替卡韦的药代动力学相似。

因此，无需在肝功能不全患者中调节恩替卡韦的给药剂量。

肝移植后：

目前尚不清楚本品在肝移植患者中的安生性和有效性，一个小型的研究中，在使用稳定剂量的环抱酶素A（n=5）或他克奠司（n=4）治疗HBV感染肝移植患者中，由于肾功能的改变，本品在体内的总量约为肾功能正常健康人的两倍。

肾功能的改变是导致本品在这些患者中浓度增加的原因。

本品与环孢酶素A或他克莫司之间的药物动力学的相互作用尚未被正式评价。

对于曾经或正在接受可能影响肾功能的免疫抑制剂，如环孢酶素A或他克莫司治疗的肝移植受体患者，接受恩替卡韦治疗前和治疗中，应该严密监测肾功能（见【用法用量】项下肾功能不全患者的剂量调整）

儿童用：

尚无儿童使用该药的药代动力学数据。