恩替卡韦胶囊Entecavir Capsules详细说明书及重点.docx

1、恩替卡韦胶囊Entecavir Capsules详细说明书及重点恩替卡韦胶囊Entecavir Capsules成份本品主要成份为恩替卡韦。适应症本品适用于病毒复制活跃，血清丙氪酸氨基转氨酶(ALT)持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。规格0.5mg用法用量患者应在有经验的医生指导下服用本品。推荐剂量成人和 16 岁及以上的青少年口服本品，每天一次，每次 0.5 mg。拉米夫定治疗时发生病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次 1 mg。本品应空腹服用（餐前或餐后至少 2 小时）。肾功能不全在肾功能不全的患者中，恩替卡韦的表现口服清除率随肌酐清除率的降低而

2、降低（参见药代动力学，特殊人群）。肌酐清除率 50 ml/min 的患者包括接受血液透析或持续性非卧床腹膜透析(CAFD)）治疗的患者应调整用药剂量。肝功能不全肝功能不全患者无需调整用药剂量。治疗期关于本品的最佳治疗时间，以及与长期的治疗结果的关系，如肝硬化、肝癌等，目前尚未明了。不良反应在国外进行的研究中，本品最常见的不良事件有：头痛、疲劳、眩晕、恶心。拉米夫定治疗的患者普遍出现的不良事件有：头痛、疲劳、眩晕。在这 4 项研究中，分别有 1% 的恩替卡韦治疗的患者和 4% 拉米夫定治疗的患者由于不良事件和实验室检测指标异常而退出研究。本品上市后的临床使用中报告有以下不良反应。鉴于该不良反应为

3、自发报告，人数不详，故不能可靠地评估该不良反应的发生频率或与本品暴露量之间的因果关系。免疫系统失调：类过敏反应。皮肤和皮下组织的不良反应：脱发、皮疹。肝胆系统异常：氧基转移酶升高。禁忌对恩替卡韦或制剂中任何成份过敏者禁用。警告核苷类药物在单独或与其他抗逆转录病毒药物联合使用时，已经有乳酸性酸中毒和重度的脂肪性肝肿大，包括死亡病倒的报道。当慢性乙型肝炎（简称为乙肝）患者停止抗乙肝治疗后，包括恩替卡韦在内，已经发现有乙肝严重急性加剧的报道。对那些停止抗乙肝治疗的患者肝功能应从临床和实验室检查等方面严密监测，并且至少随访数月。如必要，可重新恢复抗乙肝病毒的治疗（见【警告】1.停止治疗后的肝炎加剧）。

4、有限的临床经验提示，如果恩替卡韦用于治疗慢性乙肝病毒(HBV)合并人类免疫缺陷病毒(HIV)感染且未经抗 HIV 治疗的患者，有可能出现对于 HIV 核苷逆转录酶抑制剂的耐药。在 HBV 合并 HlV 感染并且没有接受高效抗逆转录病毒治疗(HAART)的患者中，不推荐使用恩替卡韦(见【警告】3.合并感染 HIV)。停止治疗后的肝炎加剧当慢性乙肝患者停止抗乙肝治疗后，包括恩替卡韦在内，有报道出现乙肝严重急性加剧。对那些停止抗乙肝治疗患者的肝功能情况，应从临床和实验室检查等方面严密监测并且至少随访数月。如必要，可重新恢复抗乙肝病毒的治疗。核苷类药物在单独或与其他抗逆转录病毒药物联合使用时，已经有乳

5、酸性酸中毒和重度的脂肪性肝肿大，包括死亡病例的报道。合并感染 HIV尚未在 HBV 合并 HlV 感染并且未接受有效的 HIV 治疗的患者中评价恩替卡韦。有限的临床经验提示，如果恩替卡韦用于慢性乙肝合并 HIV 感染且未经抗 HIV 治疗的患者，有可能出现对 HIV 核苷逆转录酶抑制剂的耐药（见【药理毒理】微生物血，抗病毒活性，抗 HIV 病毒活性）目此，不建议 HBV 合并感染 HIV 并未接受高效抗逆转录病毒治疗(HAART)的患者使用恩替卡韦。开始恩替卡韦治疗前，应该检测所有患者的 HIV 抗体。尚未进行恩替卡韦治疗 HIV 感染的研究，因此不推荐该用途。注意事项肾功能不全的患者肌酐清除

6、率 50 ml/min，包括血透析或 CAPD 的患者，建议调整恩替卡韦的给药剂量（见【用法用量】）。肝移植受体患者恩替卡韦治疗肝移植受体的安全性和有效性尚不清楚。如果认为肝移植受体需要接受恩替卡韦治疗；其曾经或正在接受可能影响肾功能的免疫抑制剂，如：环孢菌素或他克莫司的治疗，应在恩替卡韦给药前及给药过程中严密监测肾功能（见【药代动力学】）。耐药性和拉米夫定治疗失效患者的特别注意事项：HBV 聚合酶区的拉米夫定耐药位点突变可能会导致继发突变，包括恩替卡韦耐相关位点的突变。少数拉米夫定治疗失效的患者在基线时就存在恩替卡韦耐药相关位点 rtT184，rtS202 和 rtM250 的突变。拉米夫定

7、耐药的患者随后发生恩替卡韦耐药的风险高于无拉米夫定耐药患者。在拉米夫定治疗失效研究中，恩替卡韦治疗 1，2，3，4 和 5 年后，恩替卡韦基因型耐药的累积发生率分别为 6%、15%、36%、47% 和 51%。患者须知患者应在医生的指导下服用恩替卡韦，并告知医生任何新出现的症状及合并用药情况。应告知患者如果停药有时会出现肝脏病情加重，所以应在医生的指导下改变治疗方法。患者在开始恩替卡韦治疗前，需要进行 HIV 抗体的检测。应告知患者如果感染了 HIV 而未接受有效的 HIV 药物治疗，恩替卡韦可能会增加对 HIV 药物治疗耐药的机会。使用恩替卡韦治疗并不能降低经性接触或污染血源传播 HBV 的

8、危险性。因此，需要采取适当的防护措施。孕妇及哺乳期妇女用药恩替卡韦对妊娠妇女影响的研究尚不充分。只有当对胎儿潜在的风险-利益作出充分的权衡后，方可使用本品。目前尚无资料提示本品能影响 HBV 的母婴传播，因此，应采取适当的干预措施以防止新生儿感染 HBV。恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推荐服用本品的母亲哺乳。儿童用药18 岁以下儿童患者使用本品的安全性和有效性数据尚未建立。老年用药由于没有足够的 65 岁及以上的老年患者参加本品的临床研究，尚不清楚老年患者与年轻患者对本品的反应有 16:何不同。其他的临床试验报告也未发现老年患者与年轻患者之间的不同。恩替卡韦主要自

9、肾脏排泄，在肾功能损伤的患者中，可能发生毒性反应的危险性更高。因为老年患者多数肾功能有所下降，因此应注意药物剂量的选择，并且监测肾功能。药物相互作用体内和体外试验评价了恩替卡韦的代谢情况。恩替卡韦不是细胞色素 P450（CYP450）酶系统的底物，抑制剂或诱导剂。在浓度达到人体内浓度约 10000 倍时，恩替卡韦不抑制任何主要的人 CYP450 酶：1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、286 和 2E1。在浓度达到人体内浓度约 340 倍时，恩替卡韦不诱导人 CYP450 酶：1A2、2C9、2C19、3A4、3A5 和 2B6。同时服用通过抑制或诱导 CYP450 系统而代谢的药物对恩

10、替卡韦的药代动力学没有影响。而且，同时服用恩替卡韦对已知的 CYP 底物的药代动力学也没有影响。研究恩替卡韦与拉米夫定、阿德幅韦和替诺福韦的相互作用时，发现恩替卡韦和与其相互作用药物的稳态药代动力学均没有改变。由于恩替卡韦主要通过肾脏清除，服用降低肾功能或竞争性通过主动肾小球分泌的药物的同时，服用恩替卡韦可能增加这两个药物的血药浓度。同时服用恩替卡韦与拉米夫定、阿德福韦、替诺福韦不会引起明显的药物相互作用，同时服用恩替卡韦与其他通过肾脏清除或已知影响肾功能的药物的相互作用尚未研究。患者在同时服用恩替卡韦与此类药物时要密切监测不良反应的发生。药物过量目前尚无使用本品过量的相关报道。在健康人群中单

11、次给药达 40 mg 或连续 14 天多次给药 20 mg/天后，未观察到不良事件发生的增多。如果发生药物过量，须监测患者的毒性指标，必要时进行标准支持疗法。单次给药 1 mg 恩替卡韦后，4 个小时的血液透析可清除约 13% 恩替卡韦。药理作用本品为鸟嘌呤核苷类似物，对乙型肝炎病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷醣化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为 15 小时。通过与 HBV 多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有三种活性：(1)HBV 多聚酶的启动；(2)前基因组组 mRNA 逆转录负链的形成；(3)HBV

12、DNA 正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的、DNA 多聚酶和线粒体DNA 多聚酶抑制作用较弱，Ki 值为 18 至大于 160M。抗病毒活性：在转染了野生型乙型肝炎病毒的人类 HepG2 细胞中，恩替卡韦抑制 50% 病毒 DNA 合成所需浓度(EC50)为 0.004M，恩替卡韦对拉米夫定耐药病毒株(rtL180M，rtM204V)的 EC50中位值是 0.026M(范围 0.01 至 0.059M)。在 HBV 体外联合用药分析中，发现在大范围浓度自阿巴卡韦，去羟肌苷，拉米夫定，司他夫定，替诺福韦或齐多夫定对恩替卡韦的抗 HBV 活性均无拮抗作用。在体外 HIV 抗病毒分析中，恩替卡韦在

13、微摩尔级浓度时，对这六种核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）或恩曲他滨的抗 HIV 作用仍然没有影响。抗 HIV 病毒活性全面分析恩替卡韦对实验室离毒株以及临床分离的 1 型人类免疫缺陷病毒株(HIV-l)的抑制活性，在不同细胞及实验条件下获得的 EC50值范围是 0.026 到 10M，当病毒水平降低时观察到更低的 EC50值，在细胞培养中，恩替卡韦在微摩尔浓度水平时可选择出 HIV 逆转录酶的 M1841 位点置换、在恩替卡韦高浓度水平时证实了抑制作用。含 M184V 位点置换的 HIV 变异株对恩替卡韦失去敏感性。耐药性细胞培养位于逆转录酶区，有 rtM204I/V 和 rtL180M 位点

14、置换的拉米夫定耐药株(LVDr)对恩替卡韦的敏感性较 HBV 野毒株下降了 8 倍。合并其他恩替卡韦耐药氨基酸 rtT1a4，rtS202 和/或 rtM250 位点改变的，在细胞培养还发现，对恩替卡韦的敏感性降低。合并额外(rtT184A，C、F、G，I，L，M 或 S；rtS202C，G 或 I；和/或 rtM2501，L 或 V)位点置换的临床分离株与野毒株相比，对恩替卡韦的敏感性进一步降低了 16 至 741 倍。单独出现 rtT184，rtS202 和，rtM250 恩替卡韦耐药位点置换的病毒株对恩替卡韦的敏感性仅有适度影响，在超过 1000 例没有拉来夫定耐药位点置换的患者中未观察

15、到敏感性降低。细胞培养中发现，耐药性是通过改变 HBV 逆转录酶减少竞争结合而介导的，耐药的 HBV 毒株复制能力减弱临床研究临床研究中对初始接受恩替卡韦 0.5 mg（核苷初始）或 1 mg（拉米夫定生效）治疗，并且治疗 24 周或之后有治疗中的 HBV DNA PCR 检测值的患者均进行耐药监测。核苷类药物初始患者：核苷类药物初始患者研究中恩替卡韦长达 240 周治疗发现有 rtT184、rt202 和/或 rtM250 恩替卡韦耐药位点置换基因检测证据的患者为 3 例，其中两例发生病毒突破（见表 5），发现这些位点的置换仅在出现拉米安定耐药位点（rtM204V 和 rtL180M）的基础

16、上发生恩替卡韦耐药。拉米夫定治疗失效的患者：恩替卡韦治疗拉米夫定失效、并进行耐药监测的患者基线病毒分离株中发现已有恩替卡韦耐药位点置换的 187 例中有 10 例，占 5%，显示之前拉米夫定治疗能够选择出这些耐药位点并在恩替卡韦治疗前以低水平状态存在。治疗 240 周，10 名患者中的 3 名发生病毒突破(最高检测值 1log10)。治疗 240 周拉米夫定失效患者研究中发生恩替卡韦耐药的情况在下表中概括。在基线 HBV DNA107log10 拷贝/ml 的拉米夫定治疗失效患者中，64%(9/14)患者在 48 周时选到 HBVDNA300 拷贝/mI。与总体研究人群相比较，该 14 例患者

17、基因型恩替卡韦耐药性的发生率较低（5 年随访的累积发生率为 18.8%）。同样，24 周时选到 HBV DNA104log10 拷贝/ml(PCR 检测)的拉米夫定治疗失效患者与未选到的患者相比，耐药的发生率较低（5 年累积发生率为 17.6%n = 50 vs 60 5%n = 135）。交叉耐药在核苷类抗乙型肝炎病毒药物中已发现有交叉耐药现象。在细胞试验中发现恩替卡韦对含有拉米夫定和替比夫定耐药位点变异(rtM2041/VrtL180M)的乙型肝炎病毒的 HBV DNA 合成的抑制作用比野生株减弱 8 至 30 倍。rtM204I/VrtL180M、rtL80I/V 或 rtV173L 位

18、点的置换变异，与拉米夫定和替比夫定的耐药有关，也导致对恩替卡韦的表型敏感性降低。细胞培养中，发现恩替卡韦对有 rtN236T 或 rtA181V 阿德福韦耐药位点置换的重组乙型肝炎病毒的敏感性分别降低 0.3 和 1.1 倍。还未在临床研究中证实恩替卡韦治疗有阿德福韦耐药位点置换的 HBV 的疗效。细胞培养中发现，从拉米夫定和恩替卡韦都失效的患者中分离出来的病毒株，对阿德福韦敏感，但对拉米夫定依然保持耐药性。药代动力学吸收健康受试者口服用药后，本品被迅速吸收，0.5 到 1.5 小时达到峰浓度（Cmax）。每天给药一次，610 天后可达稳态，累积量约为两倍。食物对口服吸收的影响进食标准高脂餐或

19、低脂餐并同时口服 0.5 mg 本品会导致药物吸收的轻微延迟（从原来的 0.75 小时变为 101.5 小时），Cmax 降低 44-46%，药时曲线下面积(AUC)降低 18-20%。因此，本品应空腹服用（餐前或餐后至少 2 小时）。分布药代动力学资料表明，其表现分布容积超过全身液体量，这说明本品广泛分布于各组织。体外实验表明本品与人血浆蛋自结合率为 13%。代谢和清除在给人和大鼠服用14C 标记的恩替卡韦后，未观察到本品的氧化或乙酰化代谢物，但观察到少量 II 期代谢产物葡萄糖醛酸苷结合物和硫酸结合物。恩替卡韦不是细胞色素 P450 (CY450)酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。在达到血浆峰

20、浓度后，血药浓度以双指数方式下降，选到终末清除半衰期约需 128-149 小时。药物累积指数约为每无一次给药剂量的 2 倍，这表明其有效累积半衰期约为 24 小时。本品王要以原群通过肾脏清除，清障率为给药量的 62-73%。肾清除率为 360-471 ml/min，且不依赖于给药剂量，这表明恩替卡韦同时通过肾小球滤过和网状小管分泌。特殊人群性别：本品的药代动力学不因性别的不同而改变。种族：本品的药代动力学不因种族的不同而改变。老年：一项评价年龄与本品药代动力学关系的研究（口服本品 1 mg）显示老年人的 AUC 较健康年轻人升高 29.3%，这很可能是由于个体肾功能的差异所造成的。老年人的用药

21、剂量参看肾功能不全者的剂量调节。肾功能不全在不同程度肾功能不全患者（无慢性乙型肝炎病毒感染），包括使用血液透析或 CAPD 治疗的患者中，单次给药 1 mg 本品后的药代动力学结果显示，清除率随肌酐清除率的降低而下降。血液透析前 2 小时单次给药 1 mg 本品，血液透析 4 小时能清除约给药剂量的 13%，CAPD 治疗 7 天仅能清除约给药剂量的 0.3%。恩替卡韦应在血液透析后给药。肝功能不全在中度和重度肝功能不全(Child-Pugh 分级 B 或 C)的患者（不包括慢性乙肝病毒感染患者）中，研究了单次给药 1 mg 后恩替卡韦的药代动力学，肝功能不全的患者与健康对照患者的恩替卡韦的药

22、代动力学相似。因此，无需在肝功能不全患者中调节恩替卡韦的给药剂量。肝移植后：目前尚不清楚本品在肝移植患者中的安生性和有效性，一个小型的研究中，在使用稳定剂量的环抱酶素 A(n = 5)或他克奠司（n = 4）治疗 HBV 感染肝移植患者中，由于肾功能的改变，本品在体内的总量约为肾功能正常健康人的两倍。肾功能的改变是导致本品在这些患者中浓度增加的原因。本品与环孢酶素 A 或他克莫司之间的药物动力学的相互作用尚未被正式评价。对于曾经或正在接受可能影响肾功能的免疫抑制剂，如环孢酶素 A 或他克莫司治疗的肝移植受体患者，接受恩替卡韦治疗前和治疗中，应该严密监测肾功能（见【用法用量】项下肾功能不全患者的剂量调整）儿童用：尚无儿童使用该药的药代动力学数据。