溶瘤病毒概述.docx
《溶瘤病毒概述.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《溶瘤病毒概述.docx(9页珍藏版)》请在冰豆网上搜索。
溶瘤病毒概述
溶瘤病毒简析(给火热的溶瘤病毒泼点冷水)
溶瘤病毒(oncolyticvirus,OVs)是一类新的治疗药物,通过选择性杀伤肿瘤细胞和诱导全身抗肿瘤免疫的双重作用机制实现抗肿瘤效果。
OVs优先在肿瘤细胞中复制并调节肿瘤的微环境,肿瘤细胞的裂解会释放肿瘤特异性抗原,从而触发先天和适应性免疫,介导局部和全身性的肿瘤免疫根除。
一、溶瘤病毒概述
OVs是一类能选择性感染和杀伤肿瘤细胞的病毒,具有特异性复制能力,并能激发机体产生抗肿瘤免疫反应。
常用的病毒包括腺病毒、痘苗病毒、疱疹病毒、呼肠孤病毒、细小病毒、新城疫病毒、柯萨奇病毒。
溶瘤病毒按发展历程大致可分为4种类型:
(1)野生型病毒株或自然减毒株,如新城疫病毒、柯萨奇病毒和呼肠孤病毒等;
(2)基因工程选择性减毒株,主要是删除病毒某些关键基因而实现病毒复制的肿瘤选择性,如ONYX-015、G207等;
(3)基因加载型病毒株,主要是在前述两种溶瘤病毒基础上加载外源治疗基因,如加载粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocytemacrophagecolonystimulatingfactor,GM-CSF)的JX-594和T-VEC等;
(4)转录靶向型病毒株,即在病毒必需基因前插入组织或肿瘤特异性启动子来控制溶瘤病毒在肿瘤细胞内复制,如G92A等。
二、溶瘤病毒杀伤机制
溶瘤病毒对肿瘤细胞的杀伤机制都基本概括为以下三点:
(1)溶瘤病毒通过病毒特异性受体介导的机制进入细胞。
通常,在肿瘤细胞上高度表达特定的病毒进入受体;另外,还有通过重新靶向溶瘤病毒以通过肿瘤特异性受体进入细胞来改善肿瘤选择性的努力。
(2)与正常静止细胞相比,肿瘤细胞具有高代谢和复制活性,快速的细胞分裂增加了病毒复制。
此外,肿瘤驱动突变特异性地增加了肿瘤细胞中病毒复制的选择性,且许多肿瘤细胞具有抗病毒I型干扰素信号传导的缺陷,因此支持选择性病毒复制。
(3)肿瘤微环境中病毒复制会促使先天免疫和适应性免疫激活,这种激活限制了病毒在正常细胞中的传播。
重要的是,病毒的存在以及细胞裂解、肿瘤抗原的释放和危险相关的分子模式,可以克服肿瘤微环境中的免疫抑制并促进抗肿瘤免疫
二、已上市溶瘤病毒
中国上市的第一款溶瘤病毒H101
H101(Uncorine/Oncorine,中文名安柯瑞),由俞德超博士(现信达生物制药(苏州)有限公司董事长兼总裁)研制,2005年经中国食品药品监督管理局(ChinaFoodandDrugAdministration,CFDA)批准上市的全球首个用于治疗经常规放疗或化疗加放疗无效,并以5-FU、顺铂化疗方案进行姑息治疗的晚期鼻咽癌患者的溶瘤病毒制剂,在重组5型腺病毒颗粒的基础上删除E1B-55KD和E3区基因片段78.3–85.8mu而得。
临床结果:
在53例头颈~食管鳞癌患者临床III期联合化疗治疗中,有效率为78.8%,然而全年销售额不足1000万人名币。
缺点在于溶瘤病毒用量大,需每天注射,且是原位注射给药。
FDA批准美国首个溶瘤病毒疗法
2015年10月27日,FDA发文称,已经批准安进(Amgen)的溶瘤病毒疗法用于治疗病灶在皮肤和淋巴结,没能通过手术完全清除的黑色素瘤。
该药物名字叫Imlygic(talimogenelaherparepvec;T-VEC),是经过基因改造的单纯疱疹病毒1(herpessimplexvirus-1,HSV-1),T-VEC也进行了四步基因工程改造:
第一步选择杀伤能力较强的病毒株作为模板;第二步拔出HSV-1的神经毒性基因,以免正常细胞“遭殃”;第三步删除感染细胞蛋白ICP47,避免HSV-1“拦截”免疫细胞发挥抗癌功能;第四部添加GM-CSF基因,激发更加强烈的人体免疫反应。
相比国内获批的产品,HSV-1毒性和感染性远高于腺病毒,因此注射用量较低,但全年销售额为4000万美元左右。
日本即将上市溶瘤病毒
溶瘤病毒Teserpaturev(G47∆;之前称为DS-1647)已经向日本厚生劳动省(MHLW)提交了新药申请,用于治疗恶性神经胶质瘤患者,要基于试验结果达到了1年生存率为为92.3%的主要终点指标。
。
三、溶瘤病毒的新故事
几乎所有单纯溶瘤病毒治疗肿瘤效果都很一般,溶瘤病毒开始了新的故事之旅,溶瘤病毒病毒和免疫检查点治疗实体瘤。
Amgen的一项II期临床试验中,Imlygic和CTLA-4抗体联用与CTLA-4单用对比,显著提高有效性。
中位生存期有所延长
PD-1抗体联合溶瘤病毒治疗黑色素瘤,在Phase1b临床试验中,反应率为62%
在clinicaltrials上显示目前一共13项正在招募或者完成的溶瘤病毒病毒和PD-1联用临床试验,其实有1/4是在国内进行的。
依据已有的临床试验结果,我们进一步看看他们的临床数据:
这是一起PhaseIb的临床试验,患者接受pelareorep(溶瘤病毒),pembrolizumab和5-氟尿嘧啶,吉西他滨或伊立替康治疗,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
研究目标包括:
安全性和剂量限制性毒性,肿瘤反应,呼肠孤病毒复制评估以及外周血和肿瘤活检的免疫分析。
结果显示如下图:
在可评估的数据中只有一位PR,其实都是SD或者PD,这可能也说明了一点溶瘤病毒+PD-1可以大幅度提高黑色素瘤类(对肿瘤免疫敏感的肿瘤)的反应率和有效性,但针对一些对肿瘤免疫不敏感的肿瘤类型效果并不明显。
四、国内药企对待溶瘤病毒
2020年8月,恒瑞医药放弃引进Oncolys。
于2016年11月30日达成,恒瑞有偿获得日本Oncolys公司研发的溶瘤腺病毒产品TelomelysinTM(OBP-301)在中国大陆、香港和澳门特别行政区(以下简称“区域内”)的开发、生产及商业化的独家许可权。
截至目前,该产品已在国内开展了临床前研究。
根据之前的合作协议,交易金额为不超过1.02亿美元。
包括:
首付款为50万美元;开发阶段里程金最高不超过1450万美元,销售里程金最高不超过8700万美元;8%-14%的销售提成及销售分红。
细胞株病毒采购恒瑞还将以现金方式向Oncolys支付100万美元的细胞株病毒采购款,并根据实际采购进度支付。
很巧的是2020年8月份天士力也单方面停止了合作。
月4日,天士力发布公告称其与日本Takara公司协商一致,决定终止有关治疗胰腺癌及黑色素瘤的溶瘤病毒产品(C-REV)的相关合作并于日前签署了终止协议。
原协议:
天士力生物须向Takara支付的首付款及里程碑付款总额最高为2750万美元,包括:
首付款300万美元、里程碑款最高不超过2450万美元。
此外,C-REV商业化后,天士力生物还须向Takara支付每年20万美元的维护费以及5-10%的销售提成。
针对目前溶瘤病毒火热的市场,你是选择相信呢?
还是不相信呢?
但从目前的临床显示,溶瘤病毒单药想要取得很好的治疗效果有些难度,但也不排除直接在溶瘤病毒内部加上一些checkpoint的抗体未来在体内可以实现和PD-1抗体联用一样的效果或者更优,但小编觉得溶瘤病毒的给药方式及依赖肿瘤免疫这些特点,极大的限制了它的发展,尤其针对胰腺癌,结直肠癌等对肿瘤免疫不敏感的肿瘤,未来效果难测。
总之依然还是在PD-1的盘子里做文章。