解读注射用头孢菌素的关键质量属性分析.docx

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解读注射用头孢菌素的关键质量属性分析

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　　质量源于设计（qualitybydesign，QbD）的理念已被广泛应用于药品的研发、生产、监管等领域。

目标产品的质量通常可通过产品的关键质量属性（criticalqualityattributes，CQAs）进行表征。

通过对产品CQAs的认知，确认生产过程中的关键原辅料属性（criticalmaterialattributes，CMAs）和关键工艺参数（criticalprocessparameters，CPPs），建立CMAs，CPPs和产品CQAs的关系，再通过对CMAs和CPPs的控制实现对产品CQAs的控制，并实现对生产工艺的不断优化，是QbD理念的核心。

注射用头孢菌素是临床中最常见的抗生素。

国产注射用头孢菌素多为仿制品，而仿制药与原研药品的质量差异一直是人们关注的热点。

从2008年起，国家食品药品监督管理总局（原国家食品药品监督管理局）连续组织对上市药品开展国家药品评价抽验，拟客观地分析上市药品的主要质量状况，明确产品质量提高的方向，以更好地保障药品的安全和有效。

每年药品评价性抽验得到的大量数据中，蕴藏着丰富的药品CQAs信息，从这些常规检验数据中发现药品的CQAs是实现对上市药品有效监管与评价的有效途径。

例如通过对阿莫西林克拉维酸钾颗粒、阿莫西林克拉维酸钾片剂评价性抽验探索性研究数据的深入挖掘，可以追溯到制剂生产过程中的关键质控点和CPPs等。

本文通过对历年国家评价性抽验涉及的15个注射用头孢菌素进行回顾性研究，分析目前市场上注射用头孢菌素的质量现状，探讨国产仿制药与原研药品的主要质量差距。

　　1基础数据

　　2008—2014年国家药品评价抽验共涉及15个注射用头孢菌素，覆盖了2012年版国家基本药物目录中的全部注射用头孢菌素和市场应用量较大的品种;其中注射用头孢曲松钠被抽验了3次，注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠、盐酸头孢吡肟、头孢呋辛钠、头孢唑林钠、头孢他啶和头孢米诺钠6个品种被抽验了2次，其余品种均被抽验了1次。

全部样品均来自药品流通领域，最少为14个省、自治区、直辖市，最多为31个省、自治区、直辖市;15个品种中样品最少的46批（2013年注射用头孢噻吩钠），最多的613批（2008年注射用头孢曲松钠），每个品种的抽验覆盖率基本包括了同期该品种生产企业的约50%;说明评价性抽验样品具有充分的市场代表性。

全部样品均首先按当年法定标准（中国药典标准或相应的局颁标准）进行检验，并参考同期国外药典（EP/BP，USP，JP）和国内外文献开展探索性研究，包括与原研药品进行比较分析，在此基础上评价国产头孢菌素的质量现状、发现国产头孢菌素的关键质量问题。

　　2国产注射用头孢菌素的质量情况

　　2.1总体质量情况

　　由15个注射用头孢菌素的历年评价性抽验结果可见，质量情况基本令人满意:

①未发现假冒、掺伪或非法添加等重大质量问题。

②部分被连续抽验2～3次的品种，抽验合格率逐年提高;如注射用头孢曲松钠，其抽验合格率2008年为83.7%，2009年为89.7%，2011年上升到98.4%;即药品质量基本呈逐年提高的态势。

③综合法定检验结果和探索性研究结果，将药品质量分为“好”（法定抽验合格率大于95%;与国外药典标准相比，国内标准比较完善）、“较好”（法定抽验合格率大于95%;国内标准与国外药典标准相比，虽然部分项目不够完善，但基本可以控制药品质量）、“一般”（法定抽验合格率小于95%;或国内标准与国外药典标准相比，个别重要的质控项目缺失）、“较差”（国内标准与国外药典标准相比，重要质控项目缺失）4个等级。

历年抽验中均没有出现“较差”的品种，有4个品种在最后一次的国家评价性抽验中被认为是“一般”。

上述结果提示，目前市场上的注射用头孢菌素基本能够保证患者的用药安全。

　　2.2突出质量问题

　　上述的15个注射用头孢菌素按国家法定标准检验，总合格率为93.5%;其中在不符合规定的333批次样品中，301批是“溶液的澄清度与颜色”项不符合规定，占不符合规定样品的90.4%;涉及注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠、注射用头孢曲松钠、注射用盐酸头孢吡肟、注射用头孢呋辛钠、注射用头孢唑林钠、注射用头孢噻肟钠、注射用盐酸头孢替安、注射用头孢硫脒、注射用头孢米诺钠、注射用头孢西丁钠、注射用头孢他啶11个品种;说明“溶液的澄清度与颜色”问题是目前影响注射用头孢菌素的突出质量问题。

　　2.3国家药品标准的主要缺陷

　　2008—2014年，中国药典经历了2005—2010年版的修订。

中国药典2010年版的抗生素质控理念已经与国外接轨，与中国药典2005年版相比，中国药典2010年版抗生素质量标准的最大变化就是将杂质谱控制理念运用到了有关物质的控制中，修订后的质量标准，几乎所有抗生素品种（包括原料和制剂）均增修订了HPLC有关物质分析方法，对杂质的控制水平大幅度提高。

但限于当时的科学技术水平，仅部分品种对少数已知杂质给出了具体的名称、分子式和结构式，各论中主要通过“任意单个杂质”和“总杂质”实现对药品中杂质的控制;这是同时期中国药典与国外药典在杂质控制中的最大差距，也是同期国内法定药品标准的主要不够完善项目;直至中国药典2010年版，这种差距才被明显缩短;而通过对历年国评发现问题的逐一解决，新技术、新方法以及新的质控理念在中国药典2015年版中得到充分体现。

3导致“溶液的澄清度与颜色”不符合规定的原因将“溶液的澄清度与颜色”作为注射用头孢菌素的CQAs，结合评价性抽验中的探索性研究结果和文献结果，探讨生产过程中影响“溶液的澄清度与颜色”的关键因素，分析国产仿制药与原研药品的主要质量差距。

　　3.1溶液澄清度问题

　　3.1.1一般认知注射用头孢菌素“溶液的澄清

　　度”（简称澄清度）问题由来已久，表现为溶解后溶液迅速变浑浊，且在贮存期澄清度逐渐变差。

现有的文献一致认为，澄清度问题主要和药物与胶塞的相容性有关。

在2008年注射用头孢曲松钠、2008年和2011年注射用盐酸头孢吡肟、2009年注射用头孢呋辛钠、2010年注射用头孢他啶、2011年注射用盐酸头孢替安和注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠、2013年注射用头孢西丁钠的评价性抽验报告中，均对胶塞与药品的相容性进行了研究，得出以下结论:

①相容性与胶塞的种类及质量直接相关。

②药品原料药的质量影响相容性。

③相容性与药品的运输和贮存环境有关。

④胶塞中抗氧剂2，6-二叔丁基对甲酚（2，6-Di-tert-butyl-4-methylphenol，BHT）的迁移量与多数头孢菌素溶液的澄清度相关。

对药物-包材相容性与临床中头孢菌素的常见不良反应-过敏反应的关系，文献普遍认为，澄清度变差的药品更易发生过敏反应。

在2009年注射用头孢曲松钠的评价性抽验中，开展了头孢曲松钠的澄清度与过敏反应的关系研究:

首先发现澄清度不符合规定（大于1号标准液）的样品引发豚鼠皮肤被动过敏试验的阳性率（31.6%）远远超出澄清度符合规定的样品（过敏试验阳性率为0%）;进一步分析同一生产企业的样品，发现澄清度不符合规定的样品的过敏试验阳性率均远远高于合格样品的过敏试验阳性率，由于同一生产企业的原料组成相对稳定，进一步提示过敏反应与样品的浊度呈正相关;再对试验中34批样品的浊度值与皮肤被动过敏试验结果进行相关性分析，发现阳性反应主要集中在澄清度大于2号标准浊度液的样品中，澄清度介于1号和2号标准浊度液的样品均未见阳性反应，提示药典规定澄清度的限度为“不得比1号标准浊度液更浓”有其合理性。

　　3.1.2质控关键点进一步剖析注射用头孢曲松

　　钠和注射用头孢唑林钠易出现澄清度问题的原因，探讨生产过程中的关键影响因素。

早期的质量对比分析揭示，注射用头孢曲松钠仿制药与原研药（商品名:

罗氏芬）的主要质量差异表现为澄清度不同;胶塞中释放出的抗氧剂BHT与头孢曲松钠形成不溶性复合物是导致国产注射用头孢曲松钠澄清度变差的主要原因。

因此，采用镀膜/覆膜胶塞可以有效地阻断BHT与头孢曲松钠的相互作用;利用加速试验可以快速评价头孢曲松钠与药用（卤化）丁基胶塞的相容性;上述措施促使国产注射用头孢曲松钠澄清度的不合格率逐年降低，至2011年不合格率已小于5%，澄清问题基本得到了控制。

通过对头孢曲松钠晶体精细结构的比较分析，发现目前市场中的注射用头孢曲松钠，按其晶体结构的细微差异可分为亚晶型Ⅰ、亚晶型Ⅱ和亚晶型Ⅲ这3种亚晶型，其中亚晶型Ⅱ的晶格结构最完整，且与原研药“罗氏芬”中头孢曲松钠的晶体结构一致;加速稳定性试验显示，完整的晶格结构有助于抑制抗氧剂BHT与头孢曲松钠的相互作用，因此亚晶型Ⅱ样品与药用丁基胶塞的相容性最好，样品的澄清度也最优。

而获得亚晶型Ⅱ晶体的关键是对结晶工艺的控制。

上述结果提示，对注射用头孢曲松钠原料结晶工艺的控制和对其胶塞质量的控制是生产过程质控的关键点。

　　早期的头孢唑林钠均为无定形产品，其可由冷冻干燥或结晶干燥工艺生产。

1995年的全国药品抽验发现，14个企业的31批次注射用头孢唑林钠，澄清度不符合规定（大于1号标准浊度液）的占64.5%;冷冻干燥工艺产品的澄清度较结晶干燥工艺产品更差（未发表资料）。

进一步的研究表明，无定形头孢唑林钠与胶塞的相容性较差，是导致样品澄清度不符合规定的主要原因。

2002年我们在异丙醇-水中获得一种全新结构的螯合头孢唑林钠水合物晶体，并获得国家发明专利;螯合头孢唑林钠的独特晶体结构使得其与胶塞具有非常好的相容性，有效地解决了头孢唑林钠与丁基胶塞的相容性问题。

2005年该新晶体被批准以五水头孢唑林钠的形式由深圳九新药业有限公司上市。

在2009年国家评价性抽验中，263批次的注射用头孢唑林钠有66批次（占25%）澄清度不符合规定（大于1号标准浊度液），而23批次注射用五水头孢唑林钠的澄清度均小于0.5号标准浊度液。

之后，注射用头孢唑林钠生产企业采取了按需生产缩短样品的贮存期，提高出厂内控标准，利用加速试验评价胶塞的相容性，采用覆膜胶塞等措施，避免药品在市场中再出现澄清度问题;在2011年国家评价性抽验中，184批次的样品仅发现有4批次澄清度不符合规定;25批次采用覆膜胶塞的样品，澄清度全部符合规定;普通注射用头孢唑林钠的澄清度问题基本得以控制。

但长期稳定性试验发现，2009年国家评价性抽验合格的144批样品，有50%的样品1年后澄清度大于1号标准浊度液;2年后，有48批样品的澄清度大于1号，55批样品大于2号，1批样品大于3号，仅40批样品依然小于1号标准浊度液，但采用覆膜胶塞的样品均小于1号标准浊度液。

上述结果提示，虽然采用镀膜、覆膜胶塞是解决头孢唑林钠与胶塞相容性的最有效措施，但以螯合头孢唑林钠等新晶体替代传统的无定形头孢唑林钠是解决上述问题的根本措施。

　　3.2溶液颜色问题

　　3.2.1一般认知头孢菌素一般为白色、类白色至

　　微黄色的粉末，贮存中色泽逐渐加深，变化程度与贮存条件、时间有关;在溶液中多数头孢菌素易迅速变色，变化速率与溶液浓度、pH、温度等有关;加速稳定性试验揭示，在UV光及加热条件下，头孢菌素固体可变为褐黄色;采用HPTLC法可以观测到头孢菌素黄色杂质的存在，但目前头孢菌素黄色杂质的结构仍为未知，仅认为其是头孢菌素的特定降解产物。

在2011年注射用头孢呋辛钠、2012年注射用头孢米诺钠、2013年注射用头孢西丁钠和注射用头孢他啶等的评价性抽验报告中，均对头孢菌素“溶液的颜色”（简称颜色）与其固体稳定性的关系进行了探讨，并得出以下结论:

①控制头孢菌素的颜色可控制其特定有色杂质，是对现行HPLC有关物质测定方法的有效补充。

②头孢菌素的自身结构与有色杂质的产生有关，如头孢呋辛钠、头孢西丁钠等较易变色，而头孢硫脒、头孢唑林钠等的色泽较浅。

③头孢菌素的晶型、工艺对其稳定性影响较大，原料质量是影响注射剂颜色的重要因素。

④对注射剂充氮，可以降低头孢菌素颜色的变化。

3.2.2质控关键点进一步剖析注射用头孢呋辛钠易变色的原因，探讨影响头孢菌素颜色变化的关键因素。

注射用头孢呋辛钠的颜色问题已存在多年。

泰州市2007—2008年药品监督抽验，在29家企业的82批次样品中发现17批次颜色不符合规定（大于黄色8号），其中县级以下医院的不合格率占76%;注射用头孢呋辛钠的原料质量、贮存条件、是否充氮及充氮后的残氧量等均影响颜色;在2011年的评价性抽验中，虽然169批次注射用头孢呋辛钠仅有4批次（2.4%）颜色不符合规定，但19批次（11.2%）为边缘结果（黄色8号）;由于169批次样品中有62批次为新生产批号，提示注射用头孢呋辛钠的颜色问题并没有得到根本的解决。

我们通过加速稳定性试验（温度:

50℃，相对湿度75%）发现，头孢呋辛钠的颜色在试验的初期变化较快，且色泽较浅的新批号样品颜色的变化幅度较大，色泽较深的老批号样品颜色的变化幅度较小;进一步的研究揭示，贮存中头孢呋辛酸较头孢呋辛钠更不稳定，头孢呋辛钠中残留的头孢呋辛酸是导致产品迅速变色的主要因素（未发表资料）。

采用赖氨酸与头孢呋辛成盐制备头孢呋辛赖氨酸（cefuroximelysine）较传统的钠盐能显著提高头孢呋辛的成盐性，不仅可解决产品易变色问题，并可明显改善产品的固体稳定性。

上述结果提示，优化生产工艺，增加成盐离子与头孢呋辛酸的成盐率，降低未成盐头孢呋辛酸的残留量是解决注射用头孢呋辛钠颜色问题的关键。

　　头孢菌素变色的实质是其降解产生了特定的有色杂质。

近年来，通过对头孢菌素晶型、工艺与稳定性关系的研究揭示，头孢菌素不仅能够形成不同晶型的晶体，也可以与水分子相互作用形成不同的水合物，不同的晶型、水合物通常具有不同的固体稳定性。

如头孢哌酮钠可形成A和B两种晶型，A晶型为三斜晶系，B晶型为单斜晶系;在较低温度下（60℃以下），A和B两种晶体的稳定性相似，并均较无定形样品稳定;但在高温条件下（70℃以上），随着温度的升高，B晶型样品的降解速率迅速增加，表现为A晶型最稳定，无定形次之，B晶型的稳定性最差。

根据粉末X-衍射图谱特征衍射峰（峰位置、峰强度）的差异，A晶型样品又可分为3个亚晶型，其中亚晶型Ⅰ和亚晶型Ⅱ具有较高的稳定性，原研药品先锋必和舒普深中的头孢哌酮钠即为此亚晶型。

头孢米诺钠晶体为七水合物，根据单晶X-衍射结果，理想状态下每一晶格由3个游离态结晶水和4个通过氢键与头孢米诺连接的结晶水组成;但晶格中的结晶水可以有多种存在位置，在不同的结晶条件下形成不同的亚晶型，并导致粉末X-衍射图谱具有细微差异;不同亚晶型样品具有不同的化学稳定性，并在加速试验中表现出颜色变化速率的不同。

同样，头孢他啶含有5分子结晶水，结晶水位置的差异使其在热重分析（thermogravimetryanalysis，TGA）中表现出不同的失水特性，并在加速试验中表现出色泽变化速率的不同;而注射用头孢噻肟钠的结晶度是影响其稳定性的主要因素。

上述结果提示，选择合理的结晶工艺、控制结晶条件，获得理想的晶型、亚晶型及结晶度，是提高头孢菌素自身稳定性，降低其颜色变化的根本途径。

　　4头孢菌素质量与不良反应相关性

　　保证临床用药的安全、有效是药品质量控制的根本目的。

对国家药品不良反应监测系统数据库中常用注射用头孢菌素2008—2013年主要的不良反应（adversedrugreaction，ADR）报告进行统计可见，注射用头孢菌素的主要ADR为皮肤及附件损害，且每年的严重不良反应率基本不变。

头孢菌素皮肤及附件损害的主要临床表现有皮疹、皮痒、疱疹、皮肤水肿、肢体疼痛、静脉炎等，通常认为与药物的过敏反应有关.进一步分析头孢曲松钠、头孢呋辛钠、头孢哌酮钠、头孢噻肟钠、头孢他啶和头孢唑林钠6个注射剂严重不良反应比率的变化情况，可见，注射用头孢曲松钠和注射用头孢唑林钠的严重不良反应比率在2011年后呈下降趋势，这与二者在2010年后澄清度问题得到了较好的控制、产品质量显著提高明显相关;注射用头孢呋辛钠的严重不良反应比率基本未变，也与其近年来产品质量没有明显改变相关。

注射用头孢噻肟钠和注射用头孢他啶的严重不良反应比率呈不规律变化，且在2013年略升高;以往的国家评价性抽验虽然没有发现它们存在明显的药品质量问题，但探索性研究提示药物与胶塞的相容性仍是其共性潜在质量风险点;对此问题的忽视可能导致药品质量的波动。

此外，注射用头孢哌酮钠的严重不良反应比率明显较其他头孢菌素高，这是该品种的特性还是其存在共性的质量问题有待于深入研究。

　　5总结与讨论

　　通过对历年国家评价性抽验涉及的15个注射用头孢菌素的系统回顾性分析，发现“溶液的澄清度与颜色”是当前影响注射用头孢菌素的突出质量问题。

以其作为CQAs，探讨与过程控制相关的CMAs和CPPs，发现头孢菌素原料的晶型/亚晶型、成盐率和胶塞的质量是影响注射剂澄清度和颜色的CMAs;而细化结晶工艺中的CPPs是获得头孢菌素理想原料的前提，也是目前国产仿制药与原研药品之间的最大差异。

　　快速评价药物与胶塞相容性的方法是目前头孢菌素相容性试验的制约因素。

除BHT外，已有迹象表明胶塞中的其他挥发性物质也可以与头孢菌素相互作用并导致其变浑浊（注射用头孢噻肟钠评价性抽验总结和注射用头孢唑林钠评价性抽验总结），但通常相容性实验无法获知与头孢菌素相互作用的具体物质，因此每一次胶塞/原料的变更均需重新进行相容性实验;如能建立胶塞中挥发性物质数据库，在进行相容性实验的同时测定与头孢菌素发生相互作用的挥发性物质，则有望针对性的建立胶塞挥发性物质控制方法，如胶塞中BHT的质控方法等，并将其作为特定品种的常规质控项目，进而实现对每一批胶塞质量的针对性控制。

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