药物化学抗肿瘤药物考试重点分析.docx

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药物化学抗肿瘤药物考试重点分析

第八章　抗肿瘤药物

代表药物数量最多的一类，多达46个

　　掌握分类：

按机制和来源分5类

　　1.烷化剂

　　2.抗代谢药物

　　3.抗肿瘤天然药物及其半合成衍生物

　　4.基于肿瘤生物学机制的药物（新）

　　5.激素类药物

第一节　烷化剂

　　按结构分4类

　　1.氮芥类

　　2.亚硝基脲类

　　3.乙撑亚胺类

　　4.甲磺酸酯及多元醇类

　　一、氮芥类

　　β-氯乙胺化合物：

　　结构分两部分：

烷基化部分和载体部分

（一）美法仑

　　载体部分：

　　改善吸收分布等动力学性质

　　1.结构：

包括去甲氮芥和苯丙氨酸

　　2.化学性质：

（氨基酸的性质）

（1）碱性水溶液中易水解

（2）与茚三酮的显色反应

　　（3）酸碱两性

　　美法仑

（二）环磷酰胺

　　1.结构：

两部分，氮芥，环状磷酰胺基

　　2.性质：

　　①含有一个结晶水时为结晶，失去结晶水后即液化，水溶解度不大；

　　②磷酰胺基不稳定，水溶液加热易分解，应溶解后短时间内用。

　　3.作用特点：

　　①是前体药物，磷酰基强吸电子，烷基化能力降低，因而毒性降低。

　　②体外无效，进入体内在肝脏被氧化代谢活化。

　　③在正常组织，酶促氧化，成无毒羧酸物。

在肿瘤细胞缺乏正常组织的酶，非酶促反应，生成丙烯醛和磷酰氮芥，后者生成去甲氮芥，是强烷化剂故选择性强毒性小。

　　抗瘤谱广,毒性小，膀胱毒性源于丙烯醛。

　　（三）异环磷酰胺

　　1.与环磷酰胺区别：

1个氯乙基侧链移到N上。

　　2.与环磷酰胺相同是前药，相同化学性质。

　　二、亚硝基脲类

（一）卡莫司汀

　　1.结构及性质：

　　脲的结构，酸、碱性条件分解生成氮气和二氧化碳。

　　2.作用特点：

　　β-氯乙基亲酯性强，易通过血脑屏障，适用于脑瘤、中枢神经系统肿瘤等。

（二）司莫司汀

　　结构：

甲环己基取代氯乙基，作用同卡莫司汀，疗效优，毒性低。

　　　　　　　　　　　卡莫司汀

　　三、乙撑亚胺类

　　脂肪氮芥类转变为乙撑亚胺（氮杂环丙环）产生作用，故设计乙撑亚胺类。

　　对酸不稳定，不能口服，治疗膀胱癌的首选药物。

　　四、甲磺酸酯（及多元醇类）

　　白消安

　　1.结构：

丁二醇与甲磺酸的双酯。

　　2.化学性质：

　　甲磺酸酯，氢氧化钠条件可水解生成丁二醇，再脱水成四氢呋喃。

　　3.作用机制：

甲磺酸酯基易离去,可使C－O键断裂，发生双烷基化。

　　4.治疗白血病，代谢速度慢，反复用药可积蓄。

　　五、金属配合物类

　　说明1：

大纲中第一节有五部分，前四部分属于烷化剂。

第五部分金属配合物类不是烷化剂机制，但为了和大纲统一，讲课中只好把这部分放在第一节中。

　　说明2：

金属配合物类作用机制是：

铂配合物进入肿瘤细胞后水解成水合物，与DNA的两个鸟嘌呤碱基络合成一个封闭的五元螯合环，破坏了DNA的正常双螺旋结构，使肿瘤细胞DNA复制停止。

　　例：

顺铂

（一）顺铂

　　1.结构：

二氯二氨合铂，是顺式体，反式，无效。

　　2.化学性质：

（1）室温稳定。

（2）水溶液不稳定，逐渐水解和转化为反式，并生成有毒的低聚物，但在0.9%氯化钠液中可转化为顺式，供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉。

　　（3）加热170度转化反式，270度分解成铂。

　　3.作用：

生殖器癌（睾丸、卵巢）一线药，毒性严重，耐药性。

（二）奥沙利铂

　　1.结构特点：

草酸根（1R,2R-环己二胺）合铂

　　手性铂配合物

　　1，2-环己二胺配体有三个立体异构体[（R,R），（S,S）和内消旋的（R,S）]，活性略有不同，只有1R,2R-异构体开发用于临床。

　　2.作用：

可用于对顺铂和卡铂耐药的肿瘤。

第二节　抗代谢药物

　　机制：

通过抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。

　　分三类：

　　嘧啶类（单环）、嘌呤类（双环）、叶酸类

　　（记住各类的结构特点和代表药）

　　一、嘧啶类抗代谢物

　　两类：

尿嘧啶、胞嘧啶

　　　　　尿嘧啶　　　　　　　　　胞嘧啶

　　1.尿嘧啶类抗代谢物

　　此考点的学习方法：

　　1）共3个代表药

　　2）重点掌握氟尿嘧啶的结构、性质、作用，其它2个均是氟尿嘧啶的衍生物，是其前药。

（一）氟尿嘧啶（5-FU）

　　1.结构特点：

嘧啶二酮，5位F。

　　2.化学性质：

　　在空气和水溶液中稳定，在亚硫酸钠水溶液、强碱中不稳定，加成、消除、开环。

　　3.作用特点：

　　广谱，实体癌首选，必须在体内经生物转化（核糖基化和磷酰化），才具有细胞毒性。

（二）去氧氟尿苷（氟铁龙）

　　氟尿嘧啶

　　1.结构：

是氟尿嘧啶衍生物（苷）

　　2.作用特点：

　　在肿瘤组织中被转化成5-FU，发挥选择性抗肿瘤作用，是前药；

　　治疗指数高。

　　（三）卡莫氟

　　氟尿嘧啶

　　特点与去氧氟尿苷相同

　　1.结构：

是氟尿嘧啶衍生物（酰胺）。

　　2.水解释放出氟尿嘧啶，是氟尿嘧啶的前药。

　　2.胞嘧啶类抗代谢物

（一）盐酸阿糖胞苷

　　1.结构特点：

阿糖和胞嘧啶的苷

　　2.作用特点：

　　在体内经激酶催化生成三磷酸核苷酸产生活性，非急性淋巴细胞性白血病治疗首选药。

（二）吉西他滨

　　1.结构特点：

双氟取代的胞嘧啶核苷衍生物，糖2位双F。

　　2.作用特点：

在体内经激酶代谢成有活性的二磷酸和三磷酸吉西他滨发挥作用。

　　用于治疗胰腺癌和非小细胞肺癌。

　　（三）卡培他滨

　　考点：

★看似是胞嘧啶核苷的衍生物，但实际上是氟尿嘧啶的前体药物。

体内三步代谢生成5-FU。

　　★比5-FU的疗效与毒性比高。

　　小结：

去氧氟尿苷、卡莫氟、卡培他滨均是氟尿嘧啶的前药（记忆方法）。

　　二、嘌呤类抗代谢物

（一）巯嘌呤

　　1.结构特点：

嘌呤环，6位巯基。

　　2.性质：

水溶性差，光照变色。

　　3.用途：

治疗各种急性白血病。

（二）氟达拉滨（新）

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　巯嘌呤

　　1.结构特点：

两种记忆方法

（1）巯嘌呤6位换氨基，2位氟，9位阿糖；

（2）阿糖腺苷2-氟代衍生物。

　　2.作用：

（1）药理作用与阿糖胞苷相似；

（2）有活性的是氟达拉滨三磷酸酯。

　　三、叶酸类抗代谢物

（一）甲氨蝶呤

　　1.结构：

是蝶呤酸和谷氨酸形成的酰胺。

　　2.性质：

酰胺键易在酸性溶液中水解，生成谷氨酸及蝶呤酸失去活性。

　　3.作用机制：

叶酸的拮抗剂，二氢叶酸还原酶抑制剂。

　　4.作用特点：

急性白血病等。

　　中毒时用亚叶酸钙（提供四氢叶酸）

　　其余3个相关药的考点的提示：

　　1.除甲氨蝶呤的结构特点，其它共3个代表药均是大纲新出现的，建议可忽略结构。

　　2.各自的考点分别不同，下面仅总结与考点有关的。

（二）亚叶酸钙（新）

　　考点：

　　1.结构：

是四氢叶酸钙甲酰衍生物的钙盐。

　　2.作用：

用于甲氨蝶呤中毒，还是抗贫血药。

　　（三）雷替曲塞（新）

　　考点：

1.为新一代水溶性胸苷酸合酶抑制剂。

　　2.用于晚期直肠、结肠癌的一线治疗。

　　（四）培美曲塞（新）

　　考点：

1.具有多靶点抑制作用的抗肿瘤药（抑制4种酶，包括二氢叶酸还原酶）。

　　2.用于非小细胞肺癌和耐药性间皮瘤的治疗。

第三节　抗肿瘤天然药物及其半合成衍生物

　　分两类：

抗生素和植物药有效成分

　　一、抗肿瘤抗生素

　　1.多肽类

　　2.醌类抗生素√

　　醌类抗生素考点的学习方法：

　　1.共4个代表药（2个新的）

　　2.重点掌握多柔比星的结构特点、性质、作用，其它3个代表药作用是相同的，只是毒性不同，故掌握其与多柔比星的区别。

（一）盐酸多柔比星

　　1.结构及性质：

（1）共轭蒽醌环，碱性下迅速分解。

（2）有脂溶性蒽环，水溶性柔红糖胺，易透过细胞膜，有很强的药理活性。

　　（3）酚羟基（酸性），氨基（碱性），故两性。

　　2.作用特点：

广谱，治疗实体瘤，心脏毒性大。

（二）盐酸柔红霉素（新）

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　多柔比星

　　1.柔红霉素和多柔比星的结构差异仅在C-9侧链上，多柔比星为羟乙酰基，柔红霉素为乙酰基。

性质相同。

　　2.作用相同，用于治疗急性粒细胞白血病及急性淋巴细胞白血病。

　　（三）盐酸表柔比星（新）

　　1.是多柔比星在柔红霉糖4′位羟基差向异构化的化合物。

　　2.对白血病和其他实体瘤的疗效与多柔比星相似，但骨髓抑制和心脏毒性低。

　　（四）米托蒽醌

　　　　　　心脏毒性小　　　　　　　　　　　　　　　　　多柔比星

　　第一个合成的蒽醌环类

　　1.结构：

与多柔比星相似，没有氨基糖部分。

　　2.抗癌活性与多柔比星相当，因其无氨基糖结构，故心脏毒性较低。

　　二、抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物

　　这部分的学习方法

　　共四大类，结构式复杂，非考点，可记各类的代表药的名称，考点总结如下：

（一）喜树碱类

　　3个代表药

　　1.羟喜树碱（新）：

植物喜树中分离得到含五个稠和环的内酯生物碱，不溶水，比喜树碱多羟基，活性更高，毒性较小。

　　2.盐酸伊立替康（新）：

半合成，溶于水，是羟喜树碱的酯，属前药。

　　3.盐酸拓扑替康（新）：

半合成，水溶性喜树碱衍生物，用于转移性卵巢癌的治疗。

（二）鬼臼生物碱　2个代表药

　　1.依托泊苷

　　是鬼臼毒素4位差向异构化得到，对小细胞肺癌、淋巴瘤、睾丸肿瘤等疗效突出，在同类药物中毒性较低，作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ。

　　但水溶性差

　　依托泊苷磷酸酯：

依托泊苷的4′位酚羟基上引入磷酸酯结构得到的衍生物，水溶性，为前药，给药后迅速水解生成依托泊苷而发挥作用。

　　2.替尼泊苷：

作用机制同依托泊苷，脂溶性高，脑瘤首选。

　　（三）长春碱类　4个代表药，后3个是半合成

　　1.硫酸长春碱（新）：

植物长春花提取的生物碱，分子中具有：

酯，吲哚环结构，极易被氧化、避光保存，静脉滴注时应避免日光直接照射。

　　口服吸收差，用于实体瘤的治疗。

　　2.长春新碱：

对光敏感，对神经系统毒性突出。

　　3.硫酸长春地辛（新）：

对长春碱结构改造合成的衍生物（酰胺），抗瘤谱较广，骨髓抑制较长春碱轻。

　　4、酒石酸长春瑞滨：

半合成，神经毒性低，具广谱抗肿瘤活性。

　　（四）紫杉烷类

　　特点：

紫杉醇类是惟一的可以抑制所形成微管解聚的一类药物（机制：

抗有丝分裂）

　　1.紫杉醇：

红豆杉树皮中提取，紫杉烯环的二萜类化合物，为广谱抗肿瘤药物，为治疗难治性卵巢癌及乳腺癌的有效药物之一。

　　2.多西他赛：

水溶性比紫杉醇好，毒性较小，抗肿瘤谱更广。

第四节　基于肿瘤生物学机制的药物（新）

　　特点：

干扰或直接作用于肿瘤细胞的特定生物过程，高选择性。

　　一、蛋白激酶抑制剂（4个）

　　二、蛋白酶体抑制剂（1个）

　　一、蛋白激酶抑制剂　词干：

替尼

（一）甲磺酸伊马替尼

　　1.结构：

苯胺基嘧啶类化合物。

　　2.机理：

抑制酪氨酸激酶。

　　3.代谢产物是N-去甲基哌嗪衍生物，在体外其药效与原药相似。

（二）吉非替尼

　　1.机理：

第一个选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。

　　2.结构特点：

含三种类型的N原子（吗啉环上的叔氨N，