年产15吨的替米沙坦原料药车间工艺设计说明.docx
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年产15吨的替米沙坦原料药车间工艺设计说明
摘要
本设计为年产15吨的替米沙坦车间工艺设计。
在本设计中，我采用4-甲基-2-正丙基-1H-苯并咪唑-6-甲酸和N-甲基邻苯二胺为原料经过环缩合反应后，与4’-溴甲基联苯-2-甲酸甲酯发生取代反应，最后经过水解反应生成替米沙坦粗品的过程。
该设计的主要步骤为环缩合、取代反应、和水解反应，产率依次为71.2％、82％和86％。
根据任务书要求，设定301天为基准，替米沙坦的年产量为15吨。
在本设计中，我们先是通过查阅文献资料对替米沙坦和及其原辅料中间产品各种物性参数进行了查询和记录，然后，了解了它的临床用途、不良反应和各种药理毒理反应。
然后根据设计绘制了工艺流程框图。
其次，我们以反应釜为单位进行了物料衡算，并且列出了反应釜的进出物料平衡表。
在以上基础上，完成物料衡算和设备选型，并绘制了带控制点的工艺流程图[1]。
然后根据《药品生产管理规范》等，并依据设计实际情况，进行了详细的劳动人员安排。
最后根据生产中的废弃物的性质和排出量，制定了合理利用和“三废处理”办法。
【关键词】年产15吨的替米沙坦；物料衡算；热量衡算
Abstract
Thedesignof15tonsoftelmisartanworkshopprocessdesign.Inthisdesign,Iuseis4-methyl-2-propylbenzeneand1h-imidazole-6-formicacidandN-methylo-phenylendiamineasrawmaterialafterringcondensationreaction,and-brominebiphenyl,4'-2-methylformatesubstitutionreaction,finallyafterhydrolysisreactionofalcoholtelmisartanprocess.Themainstepsofthedesignforthecycliccondensation,substitutionreaction,hydrolysisreaction,andtheyieldwas71.2%,82%and86%inturn.Accordingtothespecificationrequirements,setfor301daysasabenchmark,telmisartanoutputof15tons.
Inthisdesign,wefirstthroughtheliteraturedataoftelmisartananditsrawmaterialsofvariousphysicalparametersinthequeryoftheintermediateproductsandtherecords,then,tounderstanditsclinicaluse,adversereactions,andallkindsofpharmacologyandtoxicology.Thenaccordingtothedesigndrawingtheprocessflowdiagram.Second,weinthereactionkettlehascarriedonthematerialbalance,andliststhereactionkettleinandoutofthematerialbalance.Onthebasisofabove,completethematerialbalanceandequipmenttypeselection,anddrawaprocessflowchartwithcontrolpoints.Thenaccordingtothecodeforthepharmaceuticalproductionmanagement,etc.,andaccordingtothedesignoftheactualsituation,hascarriedonthedetailedlaborpersonnelarrangement.Finally,accordingtothenatureofthewasteintheproductionanddischarge,formulatemeasuresforreasonableutilizationand"threewastes".
【keyword】Annualoutputof15tonsoftelmisartan;Materialbalance;Heatbalance
附录2工艺流程框图
附录3物料流程图
附录4带控制点的工艺流程图
附录5平立面布置图
附录6GMP车间布置图
第一章产品概述
替米沙坦为白色或类白色结晶性粉末；无臭，无味。
适用于Ⅰ期和Ⅱ期高血压。
替米沙坦（telmisartan）是一种血管紧张素Ⅱ型受体（ATI），它可以通过与ATI跨膜区内的氨基酸相互作用，占据血管紧张素Ⅱ和ATI结合的空间，从而阻断二者的结合，在受体水平阻断了血管紧张素Ⅱ的效应。
在临床上主要用于治疗高血压和动脉粥样硬化等心血管疾病，并在改善卒中引起的认知功能下降和改善抑郁等情绪障碍等疾病的作用成为历年来的关注焦点。
本品是长效、高效、低毒的新型AT拮抗剂，与其它类抗高血压药物相比，具有受体作用的专一性、抗高血压作用显著、具有良好的利尿作、能改善心肌狭窄障碍。
1.1基本信息、化学结构、性状与规格
1.1.1产品名称
中文名称：
替米沙坦
中文别名：
4-{[2-正丙基-4-甲基-6-（1-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑-1-基]甲基}联苯基-2-羧酸
英文名称：
Telmisartan
CAS号：
144701-48-4
分子式：
分子量：
514.63
密度：
沸点：
780.446°Cat760mmHg
闪点：
425.798°C
蒸汽压：
0mmHgat25°C
1.1.2化学结构、分子式、分子量
分子式：
分子量：
514.63
1.1.3性状与规格
本药为白色或类白色结晶性粉末。
片剂：
50mg/片。
1.2产品药理毒理
替米沙坦是一种特异性血管紧张素Ⅱ受体（ATⅠ型）拮抗剂。
替米沙坦替代血管紧张素Ⅱ受体与ATⅠ受体亚型（已知的血管紧张素Ⅱ作用位点）高亲和性结合[1]。
替米沙坦在ATⅠ受体位点无任何部位激动剂效应，替米沙坦选择性与ATⅠ受体结合，该结合作用持久[2]。
替米沙坦对其他受体（包括AT2和其它特征更少的AT受体）无亲和力[3]。
上述其它受体的功能尚未可知，由于替米沙坦导致血管紧张素Ⅱ水平增高，从而可能引起的受体过度刺激效应亦不可知[4]。
替米沙坦不抑制人体血浆肾素，亦不阻断离子通道[5]。
替米沙坦不抑制血管紧张素转换酶Ⅱ，该酶亦可降解缓激肽作用增强导致的不良反应。
在人体给予80mg替米沙坦几乎可完全抑制血管紧张素Ⅱ引起的血压升高。
抑制效应持续24小时，在48小时仍可测到。
首剂替米沙坦后3小时内降压效应逐渐明显。
在治疗开始后4周可获得最大降压效果，并可在长期治疗中维持。
替米沙坦治疗如突然中断，数天后血压逐渐恢复到治疗前水平，而不出现反弹性高血压。
在直接比较两种高血压药物的临床试验研究中，替米沙坦治疗组的患者干咳发生率显著低于血管紧张素转换酶抑制剂治疗组。
1.3适应症与不良反应
替米沙坦临床上用于：
治疗原发性高血压。
不良反应：
①全身反应：
后背痛（如坐骨神经痛）、胸痛、流感样症状、感染症状（如泌尿道感染包括膀胱炎）；
②中枢和外周神经系统：
眩晕；
胃肠道系统：
常见：
腹痛、腹泻、消化不良、胃肠功能紊乱；
肌肉骨骼系统：
关节痛、腿痉挛或腿痛、肌痛；
神经系统：
焦虑；
皮肤和附件系统：
皮肤异常如湿疹。
另外，自替米沙坦上市后，个别病例报告发生红斑、瘙痒、晕厥、失眠、抑郁、胃部不适、呕吐、低血压、心动过缓、心动过速、呼吸困难、嗜酸粒细胞增多症、血小板减少症、虚弱、工作效率下降等症状。
与其它血管紧张素Ⅱ拮抗剂相似，极少数病例报道出现血管性水肿、荨麻症和其它相关不良反应。
实验室发现：
与安慰剂相比，替米沙坦治疗组偶有发现血红蛋白下降或尿酸升高。
血肌酐或肝脏酶的升高替米沙坦和安慰剂相似或低于安慰剂。
以上所列的不良反应是从临床试验中接受替米沙坦治疗的5788名高血压患者累计得到的。
不良反应按发生频率分为：
非常常见（＞1/10）；常见（＞1/100，＜1/10）；少见（＞1/1000，＜1/100）；罕见（＞1/10000，＜1/1000）；非常罕见（＜1/10000）。
不良事件的发生和剂量无相关性，与患者性别、年龄和种族亦无关。
1.4用法用量
成人：
应个体化给药，常用初始剂量为40mg（1片），每日一次。
在20-80mg剂量范围内，替米沙坦的降压疗效与剂量有关，若用药后未达到理想血压，可加大剂量，最大剂量为80mg（2片），每日一次。
本品可与噻嗪类利尿药如氢氯噻嗪合用，此类利尿药与本品有协同降压作用。
因替米沙坦在用药4至8周后才能发挥最大药效，因此若欲加大药物剂量时，应对此予以考虑。
肾功能不全的病人：
轻或中度肾功能损害的病人，服用本品不需调整剂量。
替米沙坦不能通过血液透析消除。
肝功能不全的病人：
轻或中度肝功能不全的病人，本品每日用量不应超过40mg（1片）。
老年人：
服用本品不需调整剂量。
儿童和青少年：
对于儿童和18岁以下的青少年，本品的安全性及有效性数据尚未建立。
1.5禁忌
双侧肾动脉狭窄或单侧功能肾肾动脉狭窄患者，导致严重低血压和肾功能不全的危险性增高。
肾功能不全的患者，使用本品期间，应定期检测血钾水平及血肌酐值。
强力利尿治疗、限盐饮食、恶心或呕吐等引起血容量不足或/和血钠水平过低的患者服用本品，可导致症状性低血压。
因而，在使用本品之前，应先祛除病因并纠正血容量及血钠水平。
严重充血性心力衰竭或包括肾动脉狭窄的肾脏疾病患者，本品可引起急性低血压，高氮血症，少尿或罕见的急性肾功能衰竭。
本品对原发性醛固酮增多症的患者无效，因此不推荐用于该类患者。
主动脉瓣或二尖瓣狭窄、阻塞性肥厚性心肌病患者使用本品应特别谨慎。
服用本品期间，应严密监测血钾水平，尤其肾功能不良和/或心力衰竭的患者。
与保钾类利尿药、钾离子补充剂、含钾的盐替代品或可升高血钾水平的其它药物（肝素等）合用可致血清钾水平升高，因此与这些药物合用应谨慎。
胆道阻塞性疾病或严重肝功障碍的患者，本品清除率可降低。
该类患者服用本品应慎重。
本品含有山梨醇，遗传性果糖耐受不良的患者不宜服用本品。
本品的疗效在黑人低于其它人种，这可能与黑人高血压人群的低肾素状态占较高优势有关。
和其它抗高血压药物一样，对于缺血性心脏病或缺血性心血管疾病的患者，过度降压可以引起心肌梗塞或中风。
第二章生产工艺
2.1生产工艺路线
替米沙坦生产以4-甲基-2-正丙基-1H-苯并咪唑-6-甲酸（以下简称化合物1）、N-甲基邻苯二胺、4’-溴甲基联苯-2-甲酸甲酯等为原料，经环合（中间产物4-甲基-2-正丙基-6-（1-甲苯-1H-苯并咪唑-2-基）-1H-苯并咪唑【以下简称化合物2】的制备）、取代（中间产物4-{【4-甲基-6-（1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基）-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基】甲基}联苯-2-甲酸甲酯（以下简称化合物3）的制备）、水解（替米沙坦的制备）等过程制得。
主要反应式如下：
2.2生产工艺操作过程
2.2.1环缩合反应式及操作步骤
环缩合反应式及操作步骤如表2-1：
表2-1环缩合反应式及操作步骤
收率
原辅料
分子量
纯度
密度（kg/l）
71.20%
N-甲基邻苯二胺
122.17
98%
1.075
化合物1
218.25
98％
1.26
1，2-丙二醇
76
90%
1.04
无水乙醇
46
99.50%
0.79
操作步骤：
向反应釜中加入N-甲基邻苯二胺盐酸盐和化合物1，加入l，2—丙二醇，通氮气5min后开始加热至回流温下反应20h，反应液呈墨绿色，反应完后加入冰水，析出固体，过滤，固体用无水乙醇溶解，活性碳脱色，减压蒸除乙醇，得到白色固体，产率71.2％。
2.2.2取代反应式及操作步骤
表2-2取代反应式及操作步骤
收率
原辅料
分子量
纯度
密度
82%
DMF
73.10
99％
0.9445
化合物2
304.3889
叔丁醇钾
112.20
99％
0.910
4-溴甲基联苯-2-甲酸甲酯
305.1665
98％
1.47
二氯甲烷
84.93
99％
1.325
120.36
98％
2.66
操作步骤：
向反应釜中加入二甲基甲酰胺（DMF）和化合物2，于冰水浴条件下加入叔丁醇钾，搅拌30min后，加入4-溴甲基联苯-2-甲酸甲酯，室温下反应10h，倒入冷水中，搅拌后用二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗有机相，无水
干燥，减压除去二氯甲烷，得到白色固体，产率82％。
2.2.3水解反应式及操作步骤
收率
原辅料
分子量
纯度
密度
86%
甲醇
32.04
99.5%
0.7918
冷NaOH
40
10%
2.130
冷盐酸
36.46
14%
1.20
化合物3
528
1.203
操作步骤：
化合物3，甲醇和10％的NaOH冷溶液混合，加热回流反应2h，冷却，过滤，减压蒸除甲醇，用14％的冷盐酸调节pH到5，析出大量白色絮状沉淀，过滤，干燥，得到白色固体，产率86％[6]。
2.2.4包装
操作步骤：
将合格成品制成块状后，粉碎包装或切片包装入库。
2.3工艺流程框图
结合工艺描述，为了定性地表现工艺过程，绘制了工艺流程框图，见附录二。
2.4“三废”处理及综合利用
2.4.1废气
由于生产过程会有乙醇蒸汽和甲醇蒸汽，一定要经过冷凝回收利用。
2.4.2废水
废水主要为水解反应产生的酸性废水，主要酸性物质为HCl，可将废水集中到环保处理池，中和调节pH至7后排放。
2.4.3废渣
本产品在生产过程中，产生的废渣产量很少，可直接交废渣处理工厂处理。
第三章产品质量监测
3.1原料及中间体的质量标准
3.1.1原料的各项标准
原料质量标准如3-1：
表3-1原料质量标准
名称
性状
检测项目
质量标准
N-甲基邻苯二胺
白色结晶粉末
熔点/℃
22℃
主含量/%
98%
密度（g/cm3）
1.075
化合物1
白色固体
熔点/℃
300℃
主含量/%
≥99%
水分/%
≤0.5
4-溴甲基联苯-2-甲酸甲酯
主含量/%
≥98%
水分/%
≤0.5
熔点/℃
56℃
3.1.2中间体的质量标准
中间体的质量标准见表3-2：
表3-2中间体的质量标准
名称
项目
标准
检验方法
中间体
化合物2
外观
白色固体
含量
≥99%
非水滴定法
湿度
≤20%
干燥失重法
水分
≤0.5%
熔点
300℃
闪点仪
化合物3
外观
白色固体
含量
≥99%
非水滴定法
水分
≤0.5%
干燥失重法
3.2产品的质量标准
品名：
替米沙坦
规格：
40mg/片
3.2.1技术指标
外观：
白色或类白色结晶性粉末
含量：
≥99.5%
水分：
≤0.5%
密度：
1.162g/cm3
第四章物料衡算
4.1计算方法与原则
4.1.1物料衡算的目的
生产工艺流程框图只是定性地表示，在由原料转变成最终产品的过程中，要经过哪些过程及设备，在图中一般以椭园框表示化工过程及设备，用线条表示物料管线及公用系统管线，用方框表示物料。
这种框图只有定性的概念，没有定量的概念，只有经过车间物料衡算，才能得出进入与离开每一过程或设备的各种物料数量、组分，以及各组分的比例，这就是进行物料衡算的目的。
车间物料衡算的结果是车间能量衡算、设备选型、确定原材料消耗定额、进行化工管路设计等各种设计项目的依据。
对于已经投产的生产车间，通过物料衡算可以寻找出生产中的薄弱环节，为改进生产、完善管理提供可靠的依据，并可以作为检查原料利用率及三废处理完善程度的一种手段。
4.1.2物料衡算的依据
在进行车间物料衡算前，首先要确定生产工艺流程示意框图，此图限定了车间物料衡算的范围，以指导设计计算既不遗漏，也不重复。
其次要收集必需的数据、资料，如各种物料的名称、组成及含量；各种物料之间的配比，主、副反应方程式、主要原料的转化率、总收率及各部收率等。
本设计中物料衡算部分中的物料组成、含量及投料比主要来源于《替米沙坦及其类似物的合成和生物活性研究》。
4.1.3物料衡算基准
本设计中的化工过程均属间歇操作过程，其计算基准是将车间所处理的各种物料量折算成以批数计的平均值，从起始原料的投入到最终成品的产出，按批数平均值计将恒定不变。
由合成工艺里反应方程式各物质的摩尔比进行计算，以此为基础就完成车间物料衡算。
4.1.4替米沙坦合成工艺收率及所有原材料物性工艺参数
各工段物质参数见表4-1：
表4-1各工段物质参数
工段
收率
原辅料
分子量
质量比
含量
含杂质
密度Kg/l
环缩合
71.20%
N-甲基邻苯二胺
122.17
0.56
98%
2%
1.075
化合物1
218.25
1
99%
1%
1.260
1，2-丙二醇
76.09
18.49
90%
10%
1.040
无水乙醇
46.07
8.78
99.50%
0.50%
0.790
活性炭
12.01
医用级
0.500
冰水
18.02
44.44
符合药典标准
1.000
取代反应
82%
DMF
73.09
11.334
99%
1%
0.945
化合物2
304.39
1
1.234
叔丁醇钾
112.20
0.44
99%
1%
0.910
4’-溴甲基联苯-2-甲酸甲酯
305.17
1.21
98%
2%
1.470
二氯甲烷
84.93
79.5
99%
1%
1.325
120.36
98%
2%
2.660
冷水
18.02
20
符合药典标准
1.000
水
18.02
60
符合药典标准
1.000
水解
86%
甲醇
32.04
23.754
99.50%
0.50%
0.791
冷NaOH
40.01
22.2
10%
90%
1.110
冷盐酸
36.46
14%
86%
1.068
化合物3
528.64
1
1.203
粉碎
0.997
包装
0.998
总收率=单程收率=缩合工段收率×取代工段收率×水解工段总收率×粉碎包装工段总收率=0.712×0.82×0.86×0.997×0.998×100%=49.96%
替米沙坦产品的纯度：
0.995
替米沙坦实际纯品日产量=替米沙坦年产量×纯度/（工作日-1）
=15000×0.995×（301-1）=49.75kg
注：
由于第一天没有出料，102天出料101批，所以计算实际产量时出料102-1=101批
替米沙坦理论纯品日产量=实际纯品日产量/单程收率=49.75/0.4996=99.58kg
4.1.5替米沙坦合成工艺年产量及工作日
根据计算，年产量及工作日见表4-2。
表4-2年产量及工作日表
年产量（kg）
工作日
实际日产纯品替米沙坦（kg）
理论日产纯品替米沙坦量（kg）
15000
301
49.75
99.58
4.2各工段和岗位物料衡算
4.2.1环合工段物料衡算
原料A即N-甲基邻苯二胺，单位：
kg
环合工段物料衡算见表4-3。
表4-3环合工段物料衡算
①进料量
化合物1纯品投料量=日产理论替米沙坦量×化合物1分子量/替米沙坦分子量=
42.23
化合物1投料量=化合物1纯品投料量/含量=
42.49
化合物1中杂质量=原料A投料量-原料A投料量（纯）=
0.25
原料A投料量=化合物1投料量×质量比=
23.79
原料A纯品投料量=原料A投料量×含量=
23.32
原料A中的杂质量=投料量-投料量（纯）=
0.48
1,2—丙二醇投料量=化合物1投料量×质量比=
785.58
1,2—丙二醇纯品投料量=1,2—丙二醇投料量×含量=
707.02
1,2—丙二醇中杂质量=投料量-纯量=
78.56
冰水投料量（纯）=化合物1投料量×质量比=
1888.10
无水乙醇投料量=化合物1投料量×质量比=
373.03
无水乙醇纯品投料量=无水乙醇投料量×含量=
371.17
无水乙醇中杂质量=投料量-投料（纯）=
1.87
②出料量
化合物1的反应量=化合物1纯品投料量×环合转化率=
30.07
化合物1的残留量=化合物1纯品投料量-化合物1的反应量=
12.16
原料A反应量=化合物1反应量×原料A分子量/化合物1分子量=
16.83
原料A残留量=原料A纯品的投料量-原料A反应量=
6.49
化合物2生成量=化合物1反应量×化合物2Mr/化合物1Mr=
41.94
水的生成量=化合物1反应量×2×水Mr/化合物1Mr=
4.97
水的总量=冰水的投料量+水的生成量=
1893.07
环合段总杂质量=化合物1中杂质量+原料A中杂质量+1,2—丙二醇中杂质量+无水乙醇中杂质量=
81.15
③环合工段进出料平衡
通过计算，环合工段的各种物料进出量见表4-4。
表4-4环合工段进出料平衡
进料物名称
质量/kg
含量
出料物名称
质量/kg
含量
活性炭
2.00
0.0006
活性炭
2.00
0.0006
原料A
23.79
0.0076
残原料A
6.49
0.0021
化合物1
42.49
0.0136
残化合物1
12.16
0.0039
1，2-丙二醇
785.58
0.2522
残1,2-丙二醇
707.02
0.2270
无水乙醇
373.03
0.1198
化合物2
41.94
0.0135
冰水
1888.10
0.6061
水
1893.07
0.6077
无水乙醇
371.17
0.1192
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