HIV合并结核分枝杆菌感染诊治专家共识全文.docx

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HIV合并结核分枝杆菌感染诊治专家共识全文

HIV合并结核分枝杆菌感染诊治专家共识（全文）

人体感染结核分枝杆菌（Mycobacteriumtuberculosis,MTB）后可表现为潜伏结核感染（Latenttuberculosisinfection,LTBI）和结核病（Tuberculosis网种情况⑴。

HIV感染是结核病发病的独立危险因素,HIV感染者LTBI进展为结核病的风险较HIV阴性者显著增加［2,3］。

结核病是HIV感染者最常见的机会感染之一，是HIV感染者疾病进展的重要影响因素［4］,也是艾滋病患者（包括已接受抗病毒治疗的患者）死亡的重要原因⑸。

世界卫生组织（WHO）数据显示,2015年35%的艾滋病相关死亡是由于结核病所致［6］。

HIV/MTB合并感染已经成为影响公众健康的重要公共卫生问题。

荟萃分析显示［7］,MTB/HIV合并感染率为23.51%,非洲、亚洲、欧洲、拉丁美洲和美国MTB/HIV合并感染率分别为31.25%.17.21%.20.11%、25.06%和14.84%。

中国大陆HIV感染者和艾滋病患者中结核病的患病率分别为7.2%和22.8%［8］。

HIV/MTB合并感染的诊断相对更为困难［9］，临床表现不典型，合并多种其他机会感染使病情更加复杂，肺外结核病相对更为常见。

一项基于尸检硏究结果的分析显示，在资源受限地区结核病占成人艾滋病相关疾病死亡的40%z其中近50%在死亡前没有得到诊断［10］。

HIV/MTB合并感染的诊治有其特殊性，涉及到抗结核和抗HIV治疗两个方面,药物不良反应、服药依从性、药物间相互作用等均会影响治疗效果，HIV感染者结核病治疗成功率也相对较低。

为了进一步规范HIV/MTB合并感染的诊治，中华医学会感染病学分会艾滋病学组和中华医学会热带病与寄生虫学分会艾滋病学组共同制订了此专家共识。

本共识是基于我国HIV/MTB合并感染的流行现状、临床实践和研究进展进行编写，同时参考了国内外HIV/MTB合并感染诊疗相关指南。

本共识将随着HIV/MTB合并感染流行病学的变迁以及临床与基础硏究的进步而定期更新。

1LTBI的诊治

1.1LTBI的定义

LTBI指的是机体对MTB抗原刺激产生持续的免疫应答但无明显活动性结核病表现的一种状态[门]。

感染者没有结核病的任何症状和体征，痰等各种标本抗酸染色涂片和培养均为阴性，影像学检查正常。

LTBI不具有传染性，但机体免疫状态发生改变后可进展为活动性结核病。

在某些情况下，MTB可以一直呈潜伏感染而不发病，是否进展为活动性结核病与机体的免疫状态密切相关。

在HIV阴性健康人群中，LTBI终生进展为活动性结核病的风险为5%〜10%,且多发生在感染后的18个月内；在HIV感染者中，LTBI进展为活动性结核病的风险显著高于HIV阴性者，其风险为每年7%~10%[11]o

1.2LTBI的筛查方法

目前尚无用于LTBI筛查的"全标准”。

临床实践中用于LTBI筛查的方法主要有：

结核菌素皮肤试验（Mantouxtuberculinskintest,TST）、干扰素-yW放试验（Interferon-yreleaseassays,IGRA）OTST简单易行,但无法区分MTB感染和卡介苗（BCG）接种，在免疫缺陷人群中的敏感性较低。

IGRA检测LTBI的特异性高于TST,且不受BCG接种以及非结核分枝杆菌（NTM）感染的影响⑴。

相对于TST而言，IGRA的敏感性受免疫缺陷的影响要小［1］oIGRA检测阳性者未来进展为活动性结核病的风险高于TST检测阳性者。

根据WHO相关指南［11］,HIV感染者应常规接受LTBI筛查，基于对检测效率、成本及检测方法可及性的综合考虑，WHO建议在高收入国家以及结核病发病率低于100/10万的中等偏上收入的国家（按照WHO的数据，我国属于这种情况），TST和IGRA均可用于H1V人群LTBI的筛查,而在低收入国家并不推荐使用IGRA代替TST进行LTBI的筛查［12］。

鉴于我国BCG接种较为普遍,以及结核病的流行状况，目前推荐IGRA作为LTBI筛查的主要方法，应用较多的IGRA检测方法是T-SPOT.TB。

基层医院由于检测条件有限,难以开展IGRA,也可考虑使用TST筛查LTBI。

考虑到HIV感染者LTBI进展为活动性结核病的风险高这一事实，IGRA和TST检测阳性均应看作是MTB感染的有力证据，并应注意排除活动性结核病的可能。

1.3LTBI的筛查策略

我国为结核病高负担国家，为了降低HIV感染者中活动性结核病的发病率，对HIV感染者进行LTBI筛查极为重要。

建议所有HIV感染者，无论是否已接受抗病毒治疗（ART）均应常规接受LTBI筛查⑴］。

进行LTBI筛查前，应询问患者是否有结核病相关临床表现（发热、咳嗽、咯血、盗汗、体重减轻、胸痛、乏力、呼吸困难等）,如患者具有相关临床表现则进行痰涂片、痰培养以及影像学检查排除活动性结核病可能。

如无特殊不适,则进一步筛查是否为LTBI,推荐使用IGRA（首选）和TST（IGRA不可获得或无法进行时可选择）,阳性者考虑为LTBI。

在启动LTBI干预治疗前,需进行痰涂片、痰培养以及影像学检查以排除活动性结核病可能。

HIV感染者中LTBI的筛查人群推荐如下[1]:

所有新确诊的HIV感染者均应进行LTBI筛查；严重免疫抑制的HIV感染者（CD4+T淋巴细胞计数＜200个/pL）,如LTBI筛查阴性而又没有接受结核病预防性治疗,应在启动ART后免疫功能得到重建,即CD4+T淋巴细胞计数》200个/pL后再次进行LTBI筛查；对于反复或正暴露于活动性结核病的HIV感染者建议每年均接受LTBI筛查。

1.4LTBI的干预

HIV感染（包括孕妇）合并LTBI者推荐接受结核病预防性治疗和ART。

合并LTBI的HIV感染者建议尽早接受ART;ART方案与晋通HIV患者相同，但需考虑到药物不良反应増加的可能性。

目前我国常用的免费ART方案为：

替诺福韦仃DF）+拉米夫定（3TC）+依非韦伦（EFV）;齐多夫定（AZT）+3TC+EFV。

尽量不选择含奈韦拉平（NVP）的方案，也可根据情况选择TDF/恩曲他滨（FTC）、整合酶抑制剂、禾IJ匹韦林等尚未列入免费目录的抗病毒药物。

推荐的LTBI干预方案如下:

（1）推荐疗程为9个月的异烟酣（INH）方案（口服，1次/d,300mg/次；或900mg,2次/周）,同时联用维生素B6（25mg/d）以减少周围神经炎的发生。

（2）可口服利福平（RIF）,1次/d,600mg/次，4个月；或联用利福布汀4个月（具体剂量依据合并用药情况进行调整）。

（3）可口服利福喷丁加INH,1次/周，疗程12周，使用此方

案时，ART方案只可选择含EFV或拉替拉韦（RAL）的方案。

需要注意抗病毒药物和抗结核药物之间的相互作用（表1）["3]o

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表1

抗结核药物与抗病毒药物之间相互作用[1,13]

LTBI预防性治疗中应密切监测药物的不良反应以及服药依从性。

如出现肝脏损害应按照肝损害后的处理方案进行处理,待肝功能恢复后可重启干预治疗,可在密切观察下使用原来药物,也可更换为其他干预方案。

HIV感染者如果与活动性结核病患者有密切接触，不论TST和IGRA检测结果如何，均推荐接受结核病预防性治疗［1］。

2活动性结核病的诊治

2.1结核病的诊断

HIV感染者结核病的诊断需要结合临床表现、辅助检查以及影像学检查结果进行综合判断，尤其要注意HIV感染者结核病的临床表现以及诊断有其自身特殊性，不能将用于晋通人群结核病的常见诊断方法简单地套用在艾滋病合并结核病的诊断中。

在进行诊断时，应注意患者的免疫功能状态,因为免疫缺陷程度对患者的临床表现以及诊断方法的敏感度与特异度等方面均存在一定影响，但是，HIV感染者无论CD4+T淋巴细胞计数的高低均可出现结核病。

病原检测和病理学检查仍是目前确诊结核病的主要依据。

病原学检查方法主要有涂片、培养和核酸检测。

涂片和培养是临床诊断结核病的基本方法,也是目前结核病确诊的主要方法；核酸检测主要分为DNA检测和RNA检测两大类，核酸检测有助于快速诊断，其敏感性高于痰涂片，建议对疑似结核病患者至少进行一次相关临床标本的MTB核酸检测［14］。

核酸检测对技术和设备要求较高，有条件的单位可以开展。

WHO推荐XpertMTB/RIF用作HIV感染者结核病分子诊断的主要检测技术［15］。

HIV感染者结核病病理学改变与其免疫状态有关,随着免疫抑制程度的加重,典型结核性肉芽肿可表现为形成不良甚至完全缺乏［1］。

影像学检查对于HIV感染者结核病的诊断具有重要价值，但需注意晚期HIV感染者肺结核影像学表现与免疫功能尚可的HIV感染者存在明显不同：

下叶、中叶、间质性和粟粒样渗出多见，而空洞性病变少见；胸内淋巴结病变多见,常表现为纵膈淋巴结肿大而肺门淋巴结病变相对少见［1］o

HIV患者结核病的诊断主要推荐意见如下：

（1）所有HIV感染者均应常规进行结核病筛查,常规的筛查项目包括痰涂片和痰培养，以及胸部X线或CT检查。

胸部影像学检查应包含在任何疑似结核病的筛查中。

有条件的可以进行痰MTB核酸检测。

（2）对于具有结核病相关临床表现的患者，针对可能的结核病发生部位,如中枢神经系统、肺部及腹腔等进行筛查。

由于肺结核最为常见，因此，肺结核筛查应该包含在任何部位结核病的筛查中。

⑶胸部X线或CT正常的患者也不能完全排除肺结核可能，对于疑似患者推荐进行痰涂片和痰培养以及痰核酸检测。

（4）对于肺结核的诊断，推荐进行连续三次的痰涂片和培养。

HIV感染的疾病晚期或免疫高度抑制以及非空洞性病变时，痰涂片阴由市结核较为多见，但痰培养的阳性率不受免疫缺陷的影响［16］。

推荐联合进行痰涂片和痰培养，临床标本同时应用固体和液体培养基培养。

（5）推荐尽可能留取标本进行抗酸染色涂片和MTB培养，以及组织病理学检查来明确诊断,减少诊断性抗结核治疗。

HIV感染者肺外结核病多见，尤其是淋巴结核、结核性胸膜炎、结核性®膜炎、结核性心包炎和肠结核等。

随着免疫抑制程度的加重，肺外结核病的可能性增大,尽早留取标本进行检测对于明确诊断至关重要,尤其注意留取粪便、尿液、脑脊液以及穿刺液进行抗酸染色涂片和培养。

尽管血培养阳性率极低,临床上有条件也应尽可能进行，但对于血培养分枝杆菌阳性的患者，应注意排除NTM感染可能。

HIV相关性结核病患者淋巴结受累多见，淋巴结穿刺标本行病理学检查以及涂片和培养对于结核病的诊断价值高［17］。

对于免疫功能严重抑制的患者，尿液和血液MTB培养的阳性率相对较高［18,19］。

组织病理学表现与患者免疫缺陷程度有关，免疫功能相对正常的患者，其结核病灶中可形成典型的肉芽肿病变，随着免疫缺陷程度的加重，病灶中肉芽肿病灶常缺乏。

（6）推荐肺结核疑似患者至少进行一次痰标本MTB核酸检测［14］,其他标本如支气管月市泡灌洗液（BALF）、胸水和脑脊液等建议同时进行MTB核酸检测，但其敏感性有待进_步评价。

（7）对于诊断困难的结核病尤其是肺外结核病，可进行IGRA检测和核酸检测以协助诊断，但IGRA检测不能用于区分LTBI和活动性结核病。

硏究显示J-SPOT.TB诊断艾滋病合并活动性结核病的敏感度和特异度分别为37.1%和88.7%［20］,提示在免疫功能高度抑制的艾滋病患者中，不推荐T-SPOT.TB作为筛查活动性结核病的常规手段,但鉴于其高特异度，可用作辅助诊断工具。

另一研究显示，在艾滋病合并活动性结核病中，T-SPOT.TB检测的阳性率并不受CD4+T淋巴细胞计数的影响［21］。

这些研究说明J-SPOT.TB在艾滋病合并活动性结核病诊断中具有一定辅助诊断价值，但应注意的是阴性检测结果也不能完全排除结核病的诊断。

（8）推荐进行分枝杆菌菌型鉴定，最好能鉴定至具体的菌种，如无法进行菌型鉴定，则至少区分MTB和NTM以指导治疗。

需要注意的是，HIV感染者可存在MTB和NTM同时感染的情况,尽管这种情况并不多见。

（9）对于临床上高度怀疑结核病的患者，在系统检查后仍无法明确诊断的，可考虑进行诊断性治疗，但需严格掌握扌旨征，并客观评估诊断性治疗的反应。

（10）临床上对于不能完全排除结核病的肺部感染患者，可考虑先经验性抗普通感染治疗,抗菌治疗方案中不宜使用含有嗟诺酮类或氨基糖苜类和利奈呼胺等具有抗MTB活性的药物,并客观评价治疗反应。

2.2结核病的治疗

HIV感染者结核病的治疗方案同单纯结核感染者，但要注意抗结核药物和抗病毒药物之间的相互作用。

HIV患者结核病的治疗方面主要推荐意见如下：

（1）对于临床表现和相关检测尤其是影像学结果高度怀疑结核病的HIV感染者，可在相关标本采集送检后尽快开始抗结核治疗。

初始治疗方案中应该包含INH、RIF（或利福布汀）、EMB（乙胺丁醇）和PZA（毗嗪酰胺）四种药物俵2）。

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HIV/MTB合并感染者抗结核治疗药物的剂量[1,22,23,24]

（2）对于涂片阳性患者，建议先按照MTB感染进行治疗,再根据菌型鉴定结果进行调整，不推荐对涂片阳性患者同时进行常规抗MTB和NTM治疗，但对于高度怀疑存在NTM感染的患者，可在抗结核治疗的同时加用抗NTM的药物，再根据治疗反应及菌型鉴定结果进行调整。

⑶对于所有新确诊的结核病患者，推荐常规检测MTB对一线抗结核药物的敏感性,对于治疗后4个月培养仍为阳性或一度转阴后再次转阳的患者，推荐再次进行一线药物的敏感性检测。

若MTB对一线抗结核药物耐药,推荐检测MTB对二线药物的敏感性。

曾接受过抗结核治疗或暴露于耐药结核病的患者，推荐进行MTB耐药检测［24］。

MTB耐药检测技术包括表型耐药检测和基因型耐药检测,目前应用于临床的主要是表型耐药性检测。

WHO推荐的检测MTB对RIF耐药性的分子诊断技术有XpertMTB/RIF和线,性探针，WHO推荐在治疗前使用快速药敏检测技术，如XpertMTB/RIF或线性探针来检测MTB对RIF和INH的敏感性［15,25］。

⑷如果MTB对一线抗结核药物敏感，则使用INH+RIF（或利福布汀）+EMB+PZA进行2个月的强化期治疗然后使用INH+RIF（或利福布汀）进行4个月的继续期治疗［22］。

一旦确认MTB对INH、RIF和PZA敏感，则可以停用EMB［24］O

（5）对于HIV感染合并结核病，抗结核治疗的强化期和继续期建议采用每日服药的DOT（Directlyobservedtreatment）治疗策略而不主张采取间歇治疗。

（6）如果MTB对INH耐药（伴或不伴有对链霉素⑸耐药）贝I」应停用INH和S疗程需延长至9个月强化期使用RIF+EMB+PZA+左氧氟沙星（或莫西沙星）治疗2个月，继续期使用RIF+EMB+左氧氟沙星（或莫西沙星）治疗7个月⑴。

我国《耐药结核病化疗扌旨南（2015）》［26］的推荐意见如下:

单耐INH而结核病变不广泛者，强化期使用S+RIF+EMB+PZA治疗3个月，继续期使用RIF+EMB+PZA治疗6个月；单耐INH而病变广泛、不耐受S或复治者，则使用RIF+EMB+PZA+左氧氟沙星治疗9个月；对于合并HIV感染的单耐INH结核病仍可选用标准复治方案来进行治疗:

弓虽化期S+INH+RIF+EMB+PZAj台疗2个月或INH+RIF+EMB+PZA治疗3个月，继续期INH+RIF+EMB治疗6个月。

（7）RIF耐药结核病治疗的失败率高,治疗后易复发。

一旦怀疑MTB对RIF耐药，则至少在初始方案基础上加用氟嗟诺酮类药物（左氧氟沙星或莫西沙星）和阿米卡星或卷曲霉素［1］。

RIF耐药结核病患者需使用二线抗结核药物,疗程至少12-24个月［1］。

我国《耐药结核病化疗指南（2015）》［26］推荐的单耐RIF结核病的治疗意见如下计虽化期使用S+INH+EMB+PZA+左氧氟沙星治疗3个月，继续期使用INH+EMB+PZA+左氧氟沙星治疗9个月（耐RIF而结核病变不广泛者）或15个月（耐RIF而病变广泛或复治者）。

WHO2016年指南建议RIF耐药结核病按照耐多药结核病（MDR-TB）来治疗，但可加用INH,疗程可考虑缩短至9~12个月［27］。

（8）结核病复发（Relapse）后的治疗［22］复发是指结核完成治疗后某个时间（通常在完成治疗后的6~12个月）出现涂片或培养转阳或临床上出现活动性结核病的表现。

对于复发的患者,建议使用快速药敏检测技术，如XpertMTB/RIF检测MTB对RIF和INH的敏感性，但需注意假阳性的可能。

复发患者可重新使用RIF+PZA+INH+EMB（或注射用抗结核药物或嗟诺酮类药物）；如患者既往用药不规则，MTB耐药的风险高，可根据病情经验性给予扩展的强化治疗：

RIF+PZA+INH+EMB+注射用抗结核药物+嗟诺酮类药物，再根据药敏试验检测结果调整治疗方案。

患者再次出现结核病还需注意排除再感染MTB的可能。

（9）结核病治疗失败（Failure）后的处理［H］治疗失败指的是抗结核治疗4个月（我国、欧洲及WHO定义为5个月）后培养仍为阳性的情况。

治疗失败的患者需考虑MTB存在耐药性的可能，推荐进行MTB耐药性检测以指导抗结核治疗,不可在治疗失败的抗结核治疗方案基础上单个加用新的抗结核药物来进行治疗。

复治方案至少应包含注射用抗结