替诺福韦药品生产项目工程分析.docx

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替诺福韦药品生产项目工程分析

替诺福韦药品生产项目工程分析

1.1.1生产工艺原理及化学反应方程式

（1）生产工艺原理

替诺福韦（富马酸替诺福韦酯）生产包括缩合物合成、手性还原物合成、水解物合成、富马酸替诺福韦酯合成。

通过缩合、还原、酯化、取代、水解、成盐等化学反应合成中间产品，然后再通过结晶、干燥等精制过程，生产产品替诺福韦。

（2）化学反应方程式

缩合物合成

手性还原物合成

主反应：

副反应：

③水解物合成

A.DESMP合成

主反应：

DESMP全称：

对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯

副反应：

B.磷酸酯合成

主反应：

副反应：

C.水解物合成

主反应：

副反应：

④富马酸替诺福韦酯合成

A.替诺福韦酯合成

B.替诺福韦酯富马酸盐合成

1.1.2生产工艺流程及产污环节

缩合物合成

向反应釜中泵入DMF，加入碳酸钾和腺嘌呤，开搅拌，升温至120℃，保温直到物料全部溶解。

物料溶解后，降温至5℃左右，滴加一氯丙酮溶于DMF形成的溶液，控制滴加温度在15℃以下，滴加完后继续反应2小时（以一氯丙酮为基准，缩合物的产率为98.5%）。

待反应结束后，趁冷离心，滤饼用水洗涤，然后烘干得缩合物。

滤液回收DMF套用。

缩合物合成过程中产生的污染物主要有：

废气：

缩合和洗涤离心工艺单元加料和工艺过程产生不凝性尾气和工艺尾气G8-1-1；常压精馏回收DMF产生不凝性尾气G8-1-2；真空干燥产生尾气G8-1-3。

废水：

常压蒸馏回收DMF过程的残液产生废水W8-1-1。

手性还原物合成

向反应釜中泵入甲苯，投入上步缩合物，降温至0℃左右，氮气保护下加入硼氢化钠，搅拌30min，降温至-5℃左右，开始滴加醋酸，滴完后在-5℃左右保温至中控检测原料基本反应完全（以缩合物为基准，R-手性还原物的产率为99.0%）。

反应结束后，滴加碳酸钠溶于水配制的溶液，调节pH至中性左右，搅拌，静置分层；水层用甲苯萃取，合并有机层，加入无水硫酸镁干燥，压滤，滤液投入下一步。

手性还原物合成过程中产生的污染物主要有：

废气：

还原、萃取分层、干燥过滤工艺单元加料和工艺过程产生不凝性尾气和工艺尾气G8-2-1。

废水：

萃取分层过程产生废水W8-2-1。

固废：

干燥过滤过程产生硫酸镁废盐S8-2-1。

③水解物合成

A.DESMP合成

向反应釜中加入去离子水、羟甲基膦酸二乙酯和对甲苯磺酰氯，开搅拌，缓慢加入碳酸氢钠，加完后升温至50~60℃保温16小时（对甲苯磺酰氯的转化率为99.4%）。

保温结束，将料液压入另一反应釜，加入去离子水，降温至40℃以下，加入甲苯，搅拌30min，静置分层，水层用甲苯萃取，合并有机层，用水洗，分层，有机层减压蒸馏回收甲苯至干。

蒸干后，控温在90℃以下，继续抽真空至检测甲苯含量＜1%，得对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯（DESMP）。

B.磷酸酯合成

氮气保护下，将第二步滤液加入到反应釜中，分批加入叔丁醇钠，降温至-5℃左右，缓慢滴加DESMP，保温搅拌至中控检测原料反应完全（以手性还原物为基准，R-磷酸酯的产率为98.9%）。

加入水洗涤，分层，有机层减压浓缩回收溶剂，剩余物加入乙酸乙酯重结晶，离心，固体烘干为中间产物。

离心母液回收溶剂套用。

C.水解物合成

氮气保护下，将上步磷酸酯溶于无水乙腈中，常温下缓慢滴加三甲基溴硅烷，滴完后升温80℃以上回流4小时（三甲基溴硅烷的转化率为99.7%），然后浓缩反应液回收乙腈套用。

剩余物加入水溶解，搅拌5小时，然后用冰水浴冷却结晶，离心，固体真空干燥得中间产物。

水解物合成过程中产生的污染物主要有：

废气：

合成DESMP缩合、萃取分层、水洗分层和减压蒸馏工艺单元加料和工艺过程产生不凝性尾气和工艺尾气G8-3-1；常压精馏回收甲苯产生不凝性尾气G8-3-2。

合成磷酸酯酯化和分层、重结晶工艺单元加料和工艺过程产生不凝性尾气G8-3-3、G8-3-7；减压蒸馏、常压精馏回收甲苯、离心和干燥、常压精馏回收甲苯和乙酸乙酯产生不凝性尾气G8-3-4、G8-3-5、G8-3-6、G8-3-8、G8-3-9。

合成水解物取代、水解和离心工艺单元加料和工艺过程产生不凝性尾气和工艺尾气G8-3-10、G8-3-12；减压蒸馏回收乙腈产生不凝性尾气G8-3-11；真空干燥产生尾气G8-3-13。

废水：

合成DESMP萃取分层、水洗分层过程产生废水W8-3-1、W8-3-2。

合成磷酸酯分层产生废水W8-3-3。

合成水解物静置分层产生W8-3-4。

固废：

合成DESMP常压精馏回收甲苯产生精馏残渣S8-3-1。

合成磷酸酯常压精馏回收甲苯、甲苯和乙酸乙酯产生精馏残渣S8-3-2、S8-3-3。

合成水解物取代工序生产溴乙烷经冷凝产生有机废液S8-3-4；静置分层产生有机残液S8-3-5。

④富马酸替诺福韦酯合成

A.替诺福韦酯合成

氮气保护下，向反应釜中拉入1-甲基-2-吡咯烷酮，加入上步水解物和二异丙基乙胺，搅拌，升温至60℃缓慢滴加氯甲基碳酸异丙酯，滴完后保温至中控检测原料基本反应完全（氯甲基碳酸异丙酯的转化率为99.1%）。

反应结束，减压蒸馏回收N-甲基吡咯烷酮套用。

剩余物冷却至室温，加入乙酸乙酯和水，搅拌30min，静置分层，有机层减压蒸馏回收乙酸乙酯套用，剩余物加入异丙醚重结晶，离心，固体在50℃真空干燥得中间产物。

离心母液回收溶剂套用。

B.富马酸替诺福韦酯合成

将富马酸溶于异丙醇，搅拌下加入上步替诺福韦酯，升温至60℃左右反应6小时（富马酸的转化率为97.6%）。

反应结束，冷却至0℃左右，搅拌5小时冷却析晶，离心，固体干燥、粉碎、包装得产物。

离心母液回收异丙醇套用。

富马酸替诺福韦酯合成过程中产生的污染物主要有：

废气：

合成替诺福韦酯酯化、水洗分层、重结晶工艺单元加料和工艺过程产生不凝性尾气G8-4-1、G8-4-3、G8-4-6；减压蒸馏回收吡咯烷酮、碱化分层回收二异丙基乙胺、减压蒸馏回收乙酸乙酯、离心和干燥、常压精馏回收乙酸乙酯和异丙醚等过程产生不凝性尾气G8-4-2、G8-4-4、G8-4-5、G8-4-7、G8-4-8。

合成富马酸替诺福韦酯成盐和结晶工艺单元加料和工艺过程产生不凝性尾气G8-4-9；离心和干燥、常压蒸馏回收异丙醇产生不凝性尾气G8-4-10、G8-4-11；粉碎、包装过程产生含尘尾气G8-4-12。

废水：

合成替诺福韦酯碱化分层回收二异丙基乙胺产生高含盐废水W8-4-1。

固废：

合成替诺福韦酯常压精馏回收乙酸乙酯和异丙醚过程产生精馏残渣S8-4-1。

合成富马酸替诺福韦酯精馏回收异丙醇过程产生精馏残渣S8-4-2。

1.1.3主要生产设备

100吨/年替诺福韦装置主要生产设备见表6.8.3-1。

表6.8.3-1100吨/年替诺福韦装置主要生产设备

序号

名称

规格/型号

材质

数量

备注

1

萃取釜

1000L

搪玻璃

1

2

蒸馏釜

1000L

搪玻璃

1

3

精馏釜

1000L

搪玻璃

2

4

废水处理釜

1000L

搪玻璃

1

5

缩合反应釜

1500L

搪玻璃

2

6

还原反应釜

1500L

搪玻璃

1

7

干燥釜

1500L

搪玻璃

1

8

精馏釜

1500L

搪玻璃

2

9

结晶釜

1500L

搪玻璃

1

10

水解釜

1500L

搪玻璃

1

11

中转釜

1500L

搪玻璃

2

12

精馏釜

2000L

搪玻璃

2

13

酯化反应釜

2000L

搪玻璃

3

14

蒸馏釜

2000L

搪玻璃

2

15

结晶釜

2000L

搪玻璃

3

16

废水收集釜

2000L

搪玻璃

1

17

萃取釜

3000L

搪玻璃

2

18

水洗釜

3000L

搪玻璃

3

19

调碱釜

3000L

搪玻璃

1

20

精馏釜

3000L

搪玻璃

1

21

成盐釜

3000L

搪玻璃

1

22

析晶釜

3000L

搪玻璃

1

23

废水收集釜

3000L

搪玻璃

1

24

废水收集釜

5000L

搪玻璃

1

25

计量罐

100L

不锈钢

1

26

计量罐

100L

聚丙烯

1

27

计量罐

300L

聚丙烯

1

28

计量罐

300L

不锈钢

1

29

计量罐

300L

聚丙烯

1

30

计量罐

500L

不锈钢

1

31

计量罐

500L

聚丙烯

5

32

计量罐

800L

不锈钢

1

33

计量罐

800L

聚丙烯

4

34

计量罐

1000L

不锈钢

3

35

计量罐

1000L

聚丙烯

3

36

计量罐

1500L

不锈钢

4

37

计量罐

1500L

聚丙烯

4

38

二次冷冻

200L+6m2

不锈钢

8

39

高效粉碎机

30B

不锈钢

1

40

机械泵

wlw-70

碳钢

17

41

机械泵

wlw-70/zjp-150

碳钢

2

42

-35℃冷凝器

3m2

不锈钢

3

43

-20℃冷凝器

6m2

不锈钢

7

44

-10℃冷凝器

3m2

不锈钢

10

45

-5℃冷凝器

6m2

玻璃

3

46

0℃冷凝器

3m2

玻璃

6

47

7℃冷凝器

3m2

玻璃

5

48

离心机

1000mm

衬塑

3

49

离心机

1000mm

不锈钢

2

50

精馏塔

Φ300×7000

搪玻璃

7

51

双锥真空回转干燥机

SZG1000

不锈钢

5

52

压滤罐

800mm

碳钢

1

53

压滤罐

300L

碳钢

1

1.1.4物料能源消耗

100吨/年替诺福韦装置主要原辅料能源、资源消耗表见表6.8.4-1。

表6.8.4-1100吨/年替诺福韦装置主要原辅料能源、资源消耗

类别

名称

组分或规格

单耗（kg/t）

年耗量（t/a）

备注

原料

腺嘌呤

≥99.5%

225.16

22.52

外购

一氯丙酮

≥99%

157.28

15.73

外购

硼氢化钠

≥98%

64.57

6.46

外购

叔丁醇钠

≥99%

160.59

16.06

外购

羟甲基磷酸二乙酯

≥99.5%

281.45

28.15

外购

对甲苯磺酰氯

≥99%

322.84

32.28

外购

三甲基溴硅烷

≥99%

496.68

49.67

外购

氯甲基碳酸异丙酯

≥99%

496.68

49.67

外购

富马酸

≥99%

190.39

19.04

外购

辅料

DMF

/

41.39

4.14

外购

K2CO3

≥99%

115.89

11.59

外购

甲苯

/

131.16

13.12

外购

Na2CO3

≥98%

228.47

22.85

外购

醋酸

/

302.98

30.30

外购

硫酸镁

/

6.62

0.66

外购

NaHCO3

≥99%

165.56

16.56

外购

乙酸乙酯

/

72.68

7.27

外购

乙腈

/

57.95

5.79

外购

1-甲基-2-吡咯烷酮

/

16.56

1.66

外购

二异丙基乙胺

≥99%

24.83

2.48

外购

氢氧化钠

≥99%

132.45

13.24

外购

异丙醚

/

31.46

3.15

外购

异丙醇

/

41.39

4.14

外购

水

新鲜水

/

10566.35

1056.63

园区管网

循环水

/

19m3/h

140000m3

自建

能源

电

220/380V

7898kwh/t

789790kwh

电网

蒸汽

1.0MPa

20000

1974

热电厂

氮气

0.8MPa

474Nm3/t

4.74万Nm3/a

自建

压缩空气

0.8MPa

3554Nm3/t

35.54万Nm3/a

自建

冷冻

-15℃

346万kcal/t

34588万kcal

自建

冷水

7℃

361万kcal/t

36117万kcal

自建

1.1.5物料平衡与工艺水平衡

（1）物料平衡

100吨/年替诺福韦装置物料平衡情况见表6.8.5-1和图6.8.2-1。

表6.8.5-1100吨/年替诺福韦装置物料平衡（单位：

kg/批，165批/年）

序号

入方

出方

物料名称

数量

物料名称

产品

回收物料

废气

废水

固废

1

DMF

500

99.8%富马酸替诺福韦酯

604.01

2

99%K2CO3

70

DMF

475

3

99%腺嘌呤

136

甲苯

2520.78

4

99%一氯丙酮

95

乙酸乙酯

646

5

甲苯

2600

乙腈

765

6

98%Na2CO3

138

1-甲基-2-吡咯烷酮

990

7

98%硼氢化钠

39

99%二异丙基乙胺

245

8

醋酸

183

异丙醚

681

9

硫酸镁

4

异丙醇

1275

10

99%叔丁醇钠

97

废气G8-1-1

32.56

11

99%NaHCO3

100

废气G8-1-2

6.9

12

99.5%羟甲基磷酸二乙酯

170

废气G8-1-3

23.44

13

99%对甲苯磺酰氯

195

废气G8-2-1

69.73

14

乙酸乙酯

689.9

废气G8-3-1

44.89

15

99%三甲基溴硅烷

300

废气G8-3-2

17.15

16

乙腈

800

废气G8-3-3

17.6

17

1-甲基-2-吡咯烷酮

1000

废气G8-3-4

9.07

18

99%氯甲基碳酸异丙酯

300

废气G8-3-5

10.88

19

99%二异丙基乙胺

260

废气G8-3-6

11.41

20

99%氢氧化钠

80

废气G8-3-7

2.09

21

异丙醚

700

废气G8-3-8

0.6

22

异丙醇

1300

废气G8-3-9

6.75

23

99%富马酸

115

废气G8-3-10

27.92

24

水

6382.18

废气G8-3-11

8.5

25

废气G8-3-12

1.3

26

废气G8-3-13

11.9

27

废气G8-4-1

3.5

28

废气G8-4-2

13.02

29

废气G8-4-3

3

30

废气G8-4-4

0.9

31

废气G8-4-5

13.18

32

废气G8-4-6

2.5

33

废气G8-4-7

11.19

34

废气G8-4-8

0.15

35

废气G8-4-9

2.52

36

废气G8-4-10

14.1

37

废气G8-4-11

0.22

38

废气G8-4-12

0.58

39

废水W8-1-1

471.48

40

废水W8-2-1

1078.99

41

废水W8-3-1

1689.46

42

废水W8-3-2

1009.55

43

废水W8-3-3

1002.3

44

废水W8-3-4

784.05

45

废水W8-4-1

1172.18

46

固废S8-2-1

5.8

47

固废S8-3-1

2.35

48

固废S8-3-2

64.76

49

固废S8-3-3

14.86

50

固废S8-3-4

200

51

固废S8-3-5

156.23

52

固废S8-4-1

15.96

53

固废S8-4-2

16.77

小计

16254.08

小计

604.01

7597.78

367.55

7208.01

476.73

合计

16254.08

16254.08

（2）工艺水平衡

100吨/年替诺福韦装置工艺水平衡情况见表6.8.5-2和图6.8.5-1。

表6.8.5-2100吨/年替诺福韦装置工艺水平衡（单位：

kg/批，165批/年）

序号

进水

出水

来源

数量

来源

数量

1

98.8%乙酸乙酯

1.08

反应消耗水

112.01

2

补水

1182

废气G8-1-2

1.5

3

补纯水

5200

废气G8-1-3

22.81

4

反应生成水

102.08

废气G8-3-2

1.2

5

废气G8-3-3

1.8

6

废气G8-3-6

0.5

7

废气G8-3-9

0.3

8

废气G8-3-13

11.5

9

废气G8-4-2

0.5

10

废气G8-4-5

1.68

11

废水W8-1-1

384.44

12

废水W8-2-1

726.82

13

废水W8-3-1

1609.24

14

废水W8-3-2

1006

15

废水W8-3-3

798

16

废水W8-3-4

770.51

17

废水W8-4-1

1034.12

18

固废S8-2-1

1.2

19

固废S8-3-2

1.03

合计

6485.16

6485.16