药品注册申报资料的要求及体会.docx
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药品注册申报资料的要求及体会
如何准备药品注册
申报资料－－来自企业的体会
主讲人：
谭满秋
太极集团有限公司
一、1～32号申报资料审查的要点与体会
二、全套资料的综合体会
回顾：
CTD格式申报资料与附件2格式的比较
2007年《药品注册管理办法》附件2化学药物申报格式项目（仿制药6类）
（一）综述资料
1.药品名称。
2.证明性文件。
3.立题目的与依据。
4.对主要研究结果的总结及评价。
5.药品说明书、起草说明及相关参考文献。
6.包装、标签设计样稿。
（二）药学研究资料
7.药学研究资料综述。
8.原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。
9.确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。
10.质量研究工作的试验资料及文献资料。
11.药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。
12.样品的检验报告书。
13.原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。
14.药物稳定性研究的试验资料及文献资料。
15.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。
（三）药理毒理研究资料
16.药理毒理研究资料综述。
（四）临床试验资料
28.国内外相关的临床试验资料综述。
CTD格式的申报资料仅替代
（二）药学研究资料部分，其余内容保持不变。
一、1～32号申报资料形式审查要点与体会
为便于梳理与阐述，对同一号资料分为以下三种情形：
A：
新药报临床
B：
新药报生产（A、B：
包括注册分类1~5类）
C：
仿制药（注册分类6）
1号资料（药品名称）：
A：
包括通用名、商品名、化学名、英文名、汉语拼音，并注明其化学结构式、分子量、分子式等（见相关要求）。
如果是新剂型、新命名、应附上药典委员会命名的复函
补充：
对于缓控释制剂命名统一命名为：
缓释制剂
1号资料（药品名称）：
B：
同A
C：
同A外，需附上：
国家标准
若仿进口药，附上口岸药检报告书即可。
（注：
不允许申请商品名）
2号资料（证明性文件）：
A：
1、药品生产企业：
“三证”（注：
GMP与生产许可证的单位名称和生产地址必须一致），且在有效期内；
新药证书申请人：
有效的营业执照、研究单位的法人证书及其变更登记证明
2、专利查询报告、不侵权保证书（多方合作申报需多方共同加盖公章）
3、特殊药品：
SFDA安监司的立项批件
4、制剂用原料药的合法来源（一套）
①直接向原料生产厂家购买：
a、原料厂三证（三证与原料的批准证明文件的单位名称、地址必须一致），且在有效期内
b、原料的批准证明文件（《药品注册批件》、《药品注册证》再注册受理单等）
c、原料的质量标准及原料药出厂检验报告
d、购销合同或供货协议
e、购货发票（赠送的，提供相关证明，但报生产时不接受赠送证明）
新增：
f、自检报告书（全检）
②向原料经销单位购买的：
除需提供上述文件外，还需提供经销商与原料厂的供货协议。
③原料与制剂同时注册申请：
原料和制剂厂不一致的，应提供原料和制剂厂之间的供货协议或合作开发协议。
对一个相同制剂，原料药只能提供给一个申请人。
④使用进口原料的：
略
5、商标查询单或商标注册证（可推迟至报生产时提供）
6、直接接触药品的包装材料或容器的供应商资质、包材证或受理通知单（指再注册阶段）、报告书、质量标准
7、委托试验：
应提供委托合同，并附该机构合法登记证明、必要的资质证明。
8、相关证明性文件的变更证明文件。
9、申请申报OTC的证明文件等。
B：
同A，还提供：
1、临床批件
2、临床试验用药的质量标准
3、中检所出具的制备标准品的原材料受理单（原料）
4、新开办企业、新建车间或新增剂型的，在《生产许可证》上载明相应事项的后，方可申报生产
5、补充：
如果是用于合成原料（外购）的中间体。
注意与供应商协商工艺，质量标准
等问题。
C：
同A；但无商品名、商标的查询单
有临床研究的同B
3号资料（立题目的与依据）：
A：
分为以下六部分撰写（具体内容照“化学药品申报资料撰写格式与内容技术指导原则：
立题目的与依据撰写格式和内容”。
）
1、品种基本情况
2、立题背景（“国外上市”、“市场销售收入”等不是立题的依据）
3、品种的特点
4、国内外有关该品种的知识产权等情况
5、综合分析（现行审评强调此内容），特别注意陈述规格、剂型的依据
6、参考文献
3号资料（立题目的与依据）：
新增要求：
制剂研究合理性和临床使用必需性的综述；
新药要“新”（重在临床价值）
改剂型要“优”（重在临床优势）
不接受“增加临床使用选择”的理由。
仿制药要“同”
3号资料（立题目的与依据）：
B：
同A
C：
同A，特别阐述清楚规格问题（仿制全部规格还是部分仿制？
是否增加新规格）
3号资料（立题目的与依据）：
新增：
①“虽有同品种已上市规格，但该规格已不符合临床需要的”不批准
②说明已上市同品种的新药保护期、过渡期、监测期等情况。
体会：
对各类注册申请的立题依据各有侧重点，而不是一篇八股文！
3号资料（立题目的与依据）：
建议：
选题立题时，应综合与医药相关政府部门的法规规定与变化，如发改委的“差比价”规定，抑制了改规格、改剂型、改包材的申请；卫生部出台的“抗菌药物临床应用管理”的规定，对临床使用抗生素的量有较大的影响及近两年出台的新医改的政策等规定，对医药行业均有重大影响。
4号资料（对主要研究结果的总结及评价）：
A：
分以下五部分来撰写（具体内容照“化学药品申报资料撰写格式与内容技术指导原则：
对主要研究结果的总结及评价撰写格式和内容”）
1、品种基本情况
2、药学主要研究结果及评价
3、药理毒理主要研究结果及评价
4、临床主要研究结果及评价
5、综合分析及评价
申请人对主要研究结果进行的总结；从安全性、有效性、质量可控性等方面对所申报品种进行全面的综合评价
4号资料（对主要研究结果的总结及评价）：
B：
同A
增加了：
临床研究的结果；
稳定性考察（长期）后续的结果；
工艺验证的结果与评价。
还应说明：
①临床批件号和批准时间，其中要明确该药临床批件上是否有遗留试验。
如有，应表明是否完成，结果是什么？
这些内容单独成册为补充资料；
②在临床期间，工艺是否有变化，质量标准是否有修改完善及数据积累的结果。
如果有变化，资料的整理参考“补充申请”的要求和内容。
4号资料（对主要研究结果的总结及评价）：
C：
同A（有临床研究的就同B）
应回答：
全部研究是否应答了立题目的？
体会：
对研究结果综述与评价实事求是且全面，失败的或未达到试验目的的研究与评价均一一表述，供审评人员全面了解，失败未必是坏事！
一个好的研究者必须同时是一个优秀的评价者！
5号资料（药品说明书、起草说明及相关参考文献）：
A：
1、包括按24号令有关规定起草的药品说明书
2、说明书各项内容的起草说明（注：
准确拟定“适应症”，忌把他人说明书上的适应症照抄在自己申报的说明书上）
3、相关文献（国外说明书应全文翻译）
5号资料（药品说明书、起草说明及相关参考文献）：
B：
同A，注意说明书中各项应紧扣各项研究的数据与结果（结合临床研究与文献资料，准确描述“适应症、用法用量、不良反应、注意事项等”）
C：
参考A，必须提供被仿（指用于平行研究的）产品的最新的说明书复印件，可以与
被仿品的说明书一致。
5号资料（药品说明书、起草说明及相关参考文献）：
体会1：
自家准备做的适应症写上，不准备做的要学会放弃！
体会2：
此时的说明书是上市用说明书，务必准确！
体会3：
尽量把法律上的风险加以考虑。
6号资料（包装、标签设计样稿）：
A：
可无
B：
按24号令的相关规定设计的word版样稿（不要求彩稿，也不是上市件）。
符合使用商品名的申请，商品名可以加上，待批准。
C：
同B
7号资料（药学研究资料综述）：
A：
资料格式与内容照药审中心要求（化学药品申报资料撰写格式与内容技术指导原
则：
药学研究资料综述撰写格式和内容）
包括：
合成工艺
剂型选择
处方筛选
结构确证
质量研究和质量标准制定
稳定性研究
国内外文献资料的综述
7号资料（药学研究资料综述）：
B：
如果在临床阶段，药学某些方面作了修改，本号资料需重新提供，增加修改的内容,同时还应增加稳定性后续研究的结论
C：
同A、B
8号资料（原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料）：
A：
详见相关的技术指导原则
原料应包括：
1、工艺流程和化学反应式（多条合成路线的比较、取舍的原因），取舍的原因不能描述得太简单。
2、起始原料和有机溶媒等
3、反应条件（温度、压力、时间、催化剂等）
4、操作步骤（确定关键工艺步骤）
5、精制方法
6、主要理化常数及阶段性的数据积累及文献资料
7、对环保的影响及其评价（对三废的处理）
8号资料（原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料）：
新增：
①工艺验证资料（报生产时提交）
请关注过渡期品种集中审评《化学药品技术标准不予批准》中“三”的相关内容。
②强调对杂质溯源，清楚该产品的杂质谱？
其限度是多少？
③有关物质是中间体质控的重要指标。
8号资料（原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料）：
制剂包括：
1、处方依据（多个处方取舍必须有处方筛选的过程）
2、剂型选择理由
3、规格依据
4、工艺流程（文字＋流程图）
5、工艺参数的确立依据（包括工艺条件）
6、相关图谱（如冻干曲线图等）
7、原辅料的作用及其辅料用量的依据
辅料的型号必须交待
明确表示，如何控制原辅料的质量？
（例）
尤其需重视用于注射剂的辅料来源与质量控制
提示：
注射剂中对辅料吐温80要进行研究。
8、影响因素试验：
光照、高温、高湿（省去某项应说明原因）；结果提示了什么？
尤其需关注“有关物质”与“含量”值的变化，两者若不能平衡，表明“方法学研究”有隐患！
或者操作中有问题。
（例）
9、工艺验证
应包括：
起始物料、处方筛选、生产工艺、设备等验证资料（药审中心网上已有部分“验证”的技术指导文章及“工艺验证的一般原则和方法”可供参考）
8号资料（原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料）：
B：
本号资料涉及报生产
需要提交大生产规模的研究情况（尤其需紧扣“药品注册现场检查要点及判定原则”的要求），在中试基础上，继续关注放大过程中的各步骤和参数的变化。
即要求提供完整的规模化生产工艺，同时要说明临床研究期间生产工艺的研究资料；说明临床研究样品的生产情况和检验情况。
（例）
8号资料（原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料）：
C：
同A，注意相关研究项，应与被仿品（一批）平行对比研究，以此说明与上市产品
的“等同性”（一般不可能有相同性，除非：
集团内或合资企业才有条件保持工艺、处方的相同性）。
8号资料（原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料）：
体会1：
在工艺研究过程中与生产车间的应以团队的方式进行工艺验证
体会2：
这一环节申报的工艺是后期生产现场检查所依据的内容，至关重要！
！
9号资料（确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料）：
A：
详见“技术指导原则”（化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则）；委托研究的，注意签定委托合同，报告书及图谱上盖章，试验单位的资质证明；
委托人（一般是申请人）要特别注意真实性问题，因《办法》第13条明确是申请人对全部资料的真实性负责。
B：
无补充内容，可不提供（一类药除外）
C：
同A（仿原料时）
10号资料（质量研究工作的试验资料及文献资料）：
A：
参照以下“技术指导原则”：
《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》
《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》
《化学药物杂质研究技术指导原则》
《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》
现行版《中华人民共和国药典》附录
10号资料（质量研究工作的试验资料及文献资料）：
新增：
①杂质分析②对照品
提示：
注重细节，例如：
“过滤”，用什么材质与型号，依据是什么？
均应有试验的过程与结果作支持；如果是胶囊剂，对胶囊壳要有研究。
B：
若有修改完善之处，逐一阐述，注意前后的衔接性，别自相矛盾！
C：
同A，附上国家标准，各项研究必须与被仿品平行研究。
当某药品同时有进口标准和国家药品标准时，要求参考进口标准的测定项目与其指标要求，充实自己的研究，最后拟定出高质量的注册标准。
10号资料（质量研究工作的试验资料及文献资料）：
小窍门：
进口标准正常程序见不到全文，但在医药公司可以拿到进口药品全检报告，报告书上有标准编号、全部指标和其限度要求
补充：
对于注射剂中加入络合剂、抗氧剂等需进行含量控制并订入质量标准中，且稳定性试验中需考察其变化。
11号资料（药品标准及起草说明）：
A：
详见相关“技术指导原则”及《中国药典》：
1、质量标准应当符合《中国药典》现行版的格式，并使用其术语和计量单位。
有不
同的，应详细说明在新旧版即将交替前，尽量提前参照新版药典的格式。
2、提供的标准品或对照品应另附资料说明：
来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据
3、起草说明所依据的试验数据至少应加上中试三批样品的结果及临床用样品的结果，或者应加上做验证的多批样品的数据。
11号资料（药品标准及起草说明）：
B：
有修改内容，需在此逐一简述
C：
参考A、B，需要明确说明，在研究过程中对标准是否有提高？
理由与依据什么？
现行要求，仿制时必须对原有国家标准有提高。
11号资料（药品标准及起草说明）：
体会：
这一环节，也是生产现场检查的核心！
！
应与《药品注册现场核查管理规定》有机衔接。
12号资料（样品的检验报告书）：
A：
指申报样品的自检报告书（1～3批）（有选择权）
B：
三批（必须），B的三批样品生产符合GMP条件即可
C：
三批（在临床结束报生产时，本号内容无变化也需提交并附上药检所的三批复
核报告书复印件，方便审评）
12号资料（样品的检验报告书）：
C的三批样品必须是GMP车间里的生产规模的样品（“办法”第77条）
总之，以自己的生产设备为前提，后期生产现场核查也会紧扣“设备的匹配性”来进行检查的。
12号资料（样品的检验报告书）：
体会1：
有条件的做该设备的最小至最大生产能力研究，即范围研究。
优点：
上市后在此设备能力区间生产，生产者有自由度！
体会2：
申请人要注意药检所报告的结果与自检的结果是否接近，若相差较大在寄出复核报告书前查明原因，否则在审评时会遭遇不必要的麻烦！
（例）
13号资料（原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书）：
A：
原料合法来源证明文件一套（第2次）
辅料的来源（补充：
2010版将胶囊转变为辅料）
质量标准（？
）
新要求：
同时提交原辅料厂商及申请人（自检）的报告书
研制制剂所用的进口原料药未取得《进口注册证》的，必须经SFDA批准
13号资料（原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书）：
B：
无变化，可不提供（一类药除外）。
制剂用的原料此时必须获得《进口许可证》才有可能获批准。
C：
同A、B
体会：
为方便审评，建议再完整的提供一次。
14号资料（药物稳定性研究的试验资料及文献资料）：
A：
详见相关的“技术指导原则”及《中国药典》
采用直接接触药物的包材共同进行的稳定性试验（加速试验和长期试验两部分）
资料中必须有：
品名
批号
规格
包装
来源（生产地点）
试验仪器
考察的方法
考察的项目
考察的结果
相关图谱
对考察结果的初步评价（含对包材相关性的评价）
新增：
生产日期
14号资料（药物稳定性研究的试验资料及文献资料）：
B：
增加长期试验考察后续的内容和结果（三批）；明确提出有效期暂定几年，依据是
什么？
同时评价药品与包材的相容性。
如果接受临床批件转让，上临床的样品必须是在本企业生产的，故应将这批样品列
入稳定性考察，无论时间长短，在此号资料中需报告。
C：
同A（有临床同B）
新增：
上市后的稳定性承诺和稳定性方案，如果正常，再注册时提交；如果有异常，及时报告药监局。
15号资料（直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准）：
A：
结合稳定性考察的结果及前面影响因素试验结果或已上市同类药品的包材，明确提出选择药品包材的理由及依据，附上包材的来源及质量标准
中心提出：
对于注射剂，特别需要关注密封性试验是否符合要求。
15号资料（直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准）：
B：
用稳定性试验6个月后续结论，帮助说明报临床时选择的包材是否合理
C：
同A、B，还可增加参考上市同品种的包材作为选择包材的依据之一
16～27号资料：
A：
多数申请人是委托研究机构完成试验或自己提供有关文献资料，注意：
1、签订委托试验合同（仔细检查，避免存在漏洞）
2、提供的样品批号一定是前面工艺、质量、稳定性研究的样品之一
16～27号资料：
3、合格的全检报告书
4、对照样品（阳性药）、报告书、购买的发票（复印件）
5、申请人依据相关技术指导原则，仔细验收试验报告（动物种类、数量、重量、饲养要求、解剖的照片等）
6、若未进行某项研究，一定要说明原因
7、申请人验收报告时，试验内容除文字部分一定要查对相应的图片和图谱，且图片向试验单位索要一式三套以上，贴在纸上，图示说明正确，以保证准确性！
B：
无变化，可不提供（一类药除外）
C：
同A、B
关注：
药审中心近期启动了部分药理毒理研究技术指导原则的修订工作
28号资料（国内外相关的临床试验资料综述）：
A：
指国内外有关该品种临床试验的文献，摘要及近期追踪报道的综述（注：
不是自己
研制产品的临床试验内容，是他人的）。
研制产品是否可以免临床，在本号资料中提出并阐明依据。
B：
同A，此时要加入自己完成临床研究的情况综述
C：
同A、B
29~32号资料：
内容具体参考《化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则》
注意：
除原要求提交统计分析报告外，还需提供数据库.
要求：
对于人体生物利用度研究，资料中必须提交全部研究（含方法学）的全部图谱。
补充：
对于仿制药物，均应当在空腹给药生物等效研究的基础上，进行餐后给药的生物等效性试验。
重点提示：
对16～32号资料，对于委托他人完成的试验研究，申请人要仔细检查相关的资料内容，最常见的问题是：
资料中的药品名称或委托申请人张冠李戴，易造成真实性问题。
仔细查对16～32号资料的日期是否正确。
认真验收临床研究报告（例）
二、全套资料的综合体会
《办法》附件二中对各类药不同阶段报送资料
有具体要求，本处不再阐述，我们的体会是：
1、认真对待目录（A、B、C类各有特点），
全套资料有一大目录，每号资料有小目录
2、附上相关的文献资料，外文的需翻译，至少重要章节必须翻译
3、资料格式因人而异，需统一至现行要求，
以保证质量
4、为了保证提交的注册申报资料能一次性通过，最好在内部召开一次内审会，同一号资料分别由1～2人审阅（试验者除外），提出问题，由试验者答疑，反复进行修
改。
有两个作用：
①让“潜伏”的问题在申报前尽可能“一网打尽”。
②注册人员以此方式熟悉全部研究内容，方便后期与中心审评人员沟通。
（例）
5、1～32号资料的执笔者（一般是研究者），立足点是给陌生人审阅，所以要阐述清楚，
有理、有依据，且逻辑性强。
尤其是对有“变化”的路径务必清晰；自己明白，审评人员不
明白，留下了发补或退审的后患！
6、资料应整洁、页码齐全、图谱不遗漏且清晰，尤其是申报的资料不漏放；不漏盖章、签字！
资料的交接或邮寄需用专用本子详细登记，备查。
并及时缴费。
7、全部资料及时归档（有交接记录）
8、注册员应坚持参加中心的每期培训，达到对法规、对注册要求的连贯性掌握，当好
研究人员的参谋。
注册员对资料的形式审查体现的是对注册法规掌握运用的专业水
平！
注册员决不是把申报资料从研究人员手里接过来再交给审评机构的“二传手”！
！
以上内容仅供同行参考，重要的是要系统地学习运用《办法》和已出台的技术指导原则，随时关注中心网站上的“电子刊物”和相关媒体上的文章，细心捕捉法规变化和技术要求，以推动注册工作上一个新台阶！
。
期待指正！
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