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硬皮病
2013年ACR/EULAR系统性硬化分类标准评析
杨雪1,4,5王久存2,4,5吴文育3,4,5邹和建1,4,5
（1.复旦大学附属华山医院风湿科；2.复旦大学生命科学学院；3.复旦大学附属华山医院皮肤科；4.复旦大学风湿、免疫、过敏性疾病研究中心5.国际硬皮病临床与科研协作网（InSCAR）上海200040）
Thecommentsforthe2013ClassificationCriteriaofSystemicSclerosis
YANGXueWANGJiucunWUWenyuZOUHejian
（1.DepartmentofRheumatology,HuashanHospital,FudanUniversity,Shanghai20040
2.StateKeyLaboratoryofGeneticEngineering,InstituteofGenetics,SchoolofLifeScience,FudanUniversity,Shanghai200433
3.DepartmentofDermatology,HuashanHospital,FudanUniversity,Shanghai200040
4.InstituteofRheumatology,ImmunologyandAllergy,FudanUniversity,Shanghai20040）
5.Internationalnetworkforsclerodermaclinicalcareandresearch,InSCAR）
Abstract:
The1980AmericanCollegeofRheumatology（ACR）classificationcriteriaforsystemicsclerosis（SSc）lacksensitivityforearlySScandlimitedcutaneousSSc,therearesomeshortageinclinicalclassificationofdisease.ThejointcommitteeoftheACRandtheEuropeanLeagueAgainstRheumatism（EULAR）usingconsensusmethods,candidateitemswerearrangedinamulticriteriaadditivepointsystemwithathresholdtoclassifycasesasSSc.Theclassificationsystemwasreducedbyclusteringitemsandsimplifyingweights,andcombinedthesystemwiththeexpertsopinion,andtestedthespecificityandsensitivityofnewclassificationsystem.Thenewclassificationsystemincluding1sufficientcriterionand7additiveitemsapply,andaccordingtotheoccuranceproportionindiseasetogettheweightofitems.Thenaddtheweighttogetascores,thepatientswhoscoring≥9wereconsideredSSc,whereascasesscoring≤9wereregardedasnotbeingSScorwerecontroversial.Comparedwiththe1980ACRpreliminarycriteria,TheACR/EULARclassificationcriteriaforSSchavemoreperformedbetterthanthe1980ACRcriteriaintermsofbothsensitivityandspecificityforSSc,theACR/EULARclassificationcriteriashouldbewidelyusedinclinincal.
摘要：
1980年美国风湿病学会（ACR）系统性硬化（Systemicsclerosis,SSc）的分类标准对于早期的SSc和局限性皮肤型SSc缺乏敏感性，在疾病的临床分类中存在一定的不足。
2013年，ACR（美国风湿病学会）/EULAR（欧洲抗风湿联盟）专家组通过“一致性”研究的方法，聚类和简化新的分类系统，并将新分类系统和临床专家意见结合，反复验证新系统的特异性和敏感性。
新的分类标准包括1个充分条件和7个备选条件，并根据每个条件在疾病发生中的比重附加分值，通过累计相应条件的得分，≥9分的患者为SSc。
通过与1980年ACR的标准相比较，2013年ACR/EULAR的新标准具有更高的特异性和敏感性，明显优于1980年的分类标准，可广泛应用于临床。
简介
系统性硬化（SSc，硬皮病）是一种具有多重临床表现的自身免疫病，其病理主要有3个显著的特征：
小血管病变、自身抗体产生及成纤维细胞功能失调导致的细胞外基质的大量沉积[1]。
SSc的临床特点和预后各不相同，大部分的患者可出现皮肤增厚和不同的内脏器官累及。
目前SSc一般分为：
局限性皮肤型SSc，弥漫性皮肤型SSc和没有皮肤累及的SSc[1]。
因其临床表现的多样性，SSc缺乏明确的诊断性实验来予以确诊[2-6]。
疾病的分类标准虽然不等同于诊断标准，但往往能反映用于疾病诊断的一系列条件，且更加规范化，其涉及范围小于临床诊断的内容[7]，分类标准对于确诊疾病及对患者进一步的系统研究具有重要的意义。
目前广泛应用于临床的1980年ACR标准，由于制定时主要依据病程较长的SSc患者，对于早期的SSc和大约20%局限性皮肤型SSc的患者未被纳入诊断标准和临床研究之内，因此存在一定的不足[1,8,9,10]。
随着人们对SSc的进一步研究，SSc相关的自身抗体和特征性的甲壁毛细血管变化与SSc的相关性也越来越被人们认识和重视[11-17]。
1988年LeRoy等提出新的诊断标准将自身抗体和毛细血管镜检查结果包含在内，突出了两种主要SSc亚类之间的区别[11]。
2001年，LeRoy/Medsger共同修订的SSc的分类标准，运用甲皱毛细血管镜和SSc相关的自身抗体[6]，使得标准能涵盖早期的SSc，提高了标准的敏感性[9,18]。
2013年，ACR/EULAR专家组提出议案，共同制定了一个新的SSc分类标准。
这个分类标准的目的1）覆盖更大范围的SSc，包括早期SSc；2）包含血管的、免疫的和纤维化的指标；3）在日常临床实践中简易可行；4）在临床实践中，可依据标准进行诊断。
这些标准有望被广泛用于SSc的临床、科研及药物研究。
通过新标准的建立，用于临床SSc的诊断，并提高分类标准的敏感性和特异性。
方法：
概述：
通过专家对已有的数据库中的SSc病例和对照组进行临床判断，重复验证和调整，设定诊断标准中的候选项目并分配初步的权重值[19-21]；
（2）项目产生和精简：
初步产生的168个候选指标通过2轮的德尔菲分析法进行验证，一个第3轮德尔菲分析和面对面的共识会，通过名义群体法精简至23项[19]。
通过对数据库中随机样本（SSc（n=783）和与SSc疾病相似的对照组（n=1071））进行验证，明确候选指标具有较好的区别性[20]；（3）项目的精简和比重的设置：
采用多重决策分析分类系统草案，8位专家（4位欧洲、4位美国）达成了共识，进一步的精简23个备选项，通过相似症状的对比和归类，专家反复投票和讨论对候选项进行排名和分配初步的权重[21]；（4）初期的阈值确定：
22位SSc专家通过系统草案对45例SSc病例进行分析，通过专家认定和评分系统提供的分值排名进行验证，得到了确诊SSc的初级阈值；（5）减量和重复变化的检测：
通过13个北美SSc中心和10个欧洲SSc中心368个SSc患者（医生确诊且一半患者病程≤2年）和237个硬皮病样疾病的对照病人，从中随机抽取100个SSc病人和100个对照患者（北美和欧洲来源病例各占50%）形成推导样本，其余的268个患者和137个对照形成验证样本。
使用推导样本简化评分系统中低频率的和多余的项目，聚合类似的项目，得到项目的权重。
并通过SSc病例和对照组病例进行验证。
同时，通过临床专家对38例临床疑难病例的验证，将评分系统和参考标准进一步匹配；（6）确认：
分别使用1980年的ACR标准[3]、2001年LeRoy/Medsger标准[6]和2013年新的标准计算出不同样本及38例临床疑难病例的敏感性和特异性。
结果
分类标准草案：
“双手的手指皮肤增厚并延伸到邻近的掌指关节”，是诊断SSc的充分条件。
此外，患者“皮肤增厚局限于手指”则不被认为是SSc。
一些比重相对较低的指标被删除，而一些相似的指标则被合并（如：
指尖的病灶包括溃疡和点状的瘢痕；肺脏的累及包括肺间质疾病和肺动脉高压）。
通过指标相关性的分析和整合，分类标准中指标的数量从23个减少至14个，且所有的指标都标识出了权重。
这14个指标及相应的权重如下：
双侧的手指皮肤增厚（指端硬化）（远端到一个近端的指间关节受累为14分，全部手指受累为22分），手指肿胀（5分），指尖病灶（指尖凹陷16分，指端溃疡9分），手指屈曲挛缩（16分）毛细血管扩张（10分），异常的甲壁毛细血管（10分），钙质沉着（12分），雷诺现象（13分），肌腱或滑囊摩擦症（21分），间质性肺疾病/肺纤维化（14分），肺动脉高压（12分），硬皮病肾危象（11分），食管扩张（7分），及SSc相关的自身抗体（15分，如抗着丝点抗体阳性，抗核抗体为抗着丝点型，抗拓扑异构酶I（又称为抗Scl-70）阳性或抗RNA聚合酶III抗体阳性）。
最初的阈值确认比较评分系统和大部分专家（≥75%）诊断的结果，提示累计分值＞55（1例除外）可分类为SSc，大部分的专家（≥88%）认为累及分值＜40的不考虑SSc诊断。
对分值在40-55之间的病例有不同的观点。
因此，推导得出最初的阈值应该是≥56。
减量和重复变化的测试草案在推导样本中保持敏感性和特异性的基础上，进一步的将评分系统中的14个指标简化为9个。
被删除的指标包括“手指的屈曲挛缩，钙质沉着，肌腱或法氏囊摩擦症，肾危象和食管扩张”。
“手指肿胀和指端硬化”被归类到一个项目中，“肺动脉高压和间质性肺疾病”也被归类到一个指标中，评分系统中最终简化为7个指标。
在推导样本中，包含7个指标的分类标准其敏感性和特异性分别达到了0.93和0.94。
通过每个权重除以5并以四舍五入得到最接近的整数，简化后的评分系统阈值为9，敏感性和特异性分别达到了0.97和0.88。
此外，为了进一步的提高分类标准的特异性，增加了一个排他性的标准：
当其他一种诊断能更好的解释患者所表现出的临床症状时，则不应该被归类为SSc。
SSc的分类标准（见表一）
表1.ACR/ELAR版系统性硬皮病分类标准
指标
子指标
权重/得分
双手手指皮肤增厚并延伸至邻近的掌指关节近端
（充分条件）
-
9
手指皮肤增厚（只计数较高的分值）
手指肿胀
2
指端硬化（离掌指关节较远但离指间关节较近）
4
指尖病变（只计数较高的分值）
指尖溃疡
2
指尖点状瘢痕
3
毛细血管扩张
-
2
甲壁毛细血管异常
-
2
肺动脉高压和/或间质性肺疾病（最高分值2分）
肺动脉高压
2
间质性肺疾病
2
雷诺现象
-
3
SSc相关的自身抗体（抗着丝点抗体，抗拓扑异构酶I抗体[抗Scl-70]，抗RNA聚合酶III）（最高分值3分）
抗着丝点抗体
3
抗拓扑异构酶I抗体
3
抗RNA聚合酶III
3
*这些标准适用于任何一个考虑纳入SSc研究的患者。
但该标准不适用于局限性的手指皮肤增厚的患者或临床表现能被硬皮病样疾病解释的患者（肾硬化性纤维化，硬斑病，嗜酸性粒细胞筋膜炎，糖尿病相关的硬肿病，硬化性粘液性水肿，硬化性肌痛，卟啉病，苔藓，移植物抗宿主反应，糖尿病性手关节病变）
†总分值由每一个分类中的最高比重（分值）相加而成，总分≥9分的患者被分类为SSc。
这个表格显示了分类SSc的1个充分条件，2个排他性的标准，和7个通过合并阈值进行SSc分类的指标。
如果一个患者有双侧手指皮肤增厚并扩展到邻近的掌指关节，分类系统给这一指标单独9分，单凭这个指标就能诊断SSc而无需系统中其他指标的分值累积。
此外，这个分值系统将临床症状“阳性”累计计分，指标包括手指皮肤增厚、指端损伤、毛细血管扩张、异常的甲壁毛细血管、肺动脉高压和/或间质性肺疾病、雷诺现象及SSc相关的自身抗体。
而包含2个或2个以上临床表现的指标，则按其中较高的分值进行累计。
（例如，手指皮肤增厚的项目中，如果患者有2个临床表现，如手指肿胀（2分）和指端硬化（4分），那么这个项目的总分就是4）。
评分系统最高分值为19分，当患者评分≥9分时可被分类为SSc。
标准中对指标的定义见表2。
表2ACR/EULAR版SSc分类标准中各指标及子指标的定义
项目
定义
皮肤硬化
非损害及创伤后疤痕形成导致的皮肤增厚或硬化等
手指肿胀
手指肿胀——一种弥漫性的，手指软组织非凹陷性的增加，延伸超出正常关节囊的范围。
正常的手指与指骨和关节结构的轮廓一样呈锥形，越到远端其组织越少。
肿胀的手指正常轮廓消失，且应除外如手指炎症等其他原因导致的肿胀。
指尖溃疡或凹陷性瘢痕
除外创伤导致的指间关节近端或远端的溃疡或瘢痕。
手指的凹陷性瘢痕是由于缺血，应排除创伤或外界因素导致的指尖凹陷。
毛细血管扩张
毛细血管扩张是表面血管扩张时产生的可见斑点,受压时消失，减压时又缓慢再灌注。
硬皮病样疾病中毛细血管的扩张呈环状，形状规则，常出现在手上、嘴唇、口腔内，和/或大片状的毛细血管扩张。
可与中心动脉上迅速聚集的蜘蛛痣及扩张的表面血管相区别。
符合SSc的异常甲壁毛细血管表现
伴有或不伴甲壁毛细血管周围出血毛细血管的扩张和/或毛细血管缺失。
也可发生在表皮。
肺动脉高压
由右心导管插入术确诊肺动脉高压。
肺间质疾病
由高分辨率CT或胸片确诊的肺纤维化,在双肺的基底部最为明显，或听诊到“Velcro”爆裂声，除外如充血性心力衰竭等原因。
雷诺现象
自我报告或医生报告,手指至少有两个阶段的颜色变化，脚趾苍白、发绀，和/或在受寒或情绪激动时发生反应性充血；苍白最常见于第一个阶段。
硬皮病相关的自身抗体
在抗核抗体实验中出现抗着丝点抗体或着丝粒型，抗拓扑异构酶I抗体（也称为抗scl-70抗体）,或抗RNA聚合酶III抗体。
依据当地实验室的标准，结果呈阳性。
表3比较了SSc不同标准的灵敏性和特异性差别
表32013年SSc分类标准与以往硬皮病分类标准在整体性和对早期SSc分类的灵敏性和特异性*
推导样本（n=200）验证样本（n=405）验证样本，病程≤3年（n=100）
灵敏性特异性灵敏性特异性灵敏性特异性
（95%CI）（95%CI）（95%CI）（95%CI）（95%CI）（95%CI）
1980ACRSSc标准0.80（0.72–0.87）0.77（0.68–0.84）0.75（0.70–0.80）0.72（0.64–0.79）0.75（0.70–0.80）0.72（0.63–0.79）
2001LeRoy/Medsger0.76（0.68–0.84）0.69（0.68–0.84）0.75（0.70–0.80）0.78（0.70–0.85）0.80（0.69–0.88）0.76（0.53–0.92）
SSc标准
2013ACR/EULAR0.95（0.90–0.98）0.93（0.86–0.97）0.91（0.87–0.94）0.92（0.86–0.96）0.91（0.83–0.96）0.90（0.70–0.99）
SSc标准
SSc=系统性硬皮病;95%CI=95%置信区间;ACR=美国风湿病学会;EULAR=欧洲风湿病联会
同时，通过38个疑难病例来验证2013年分类标准和专家观点（n=16）的一致性，评分中所有积分≥9的病例都被认为是SSc，分值＜9的病例被认为不是SSc或是存在争议。
同时，与1980年ACR标准相比，新的分类系统具有更好的包容性，在疾病的初期（≤诊断后3年内）就有较好的表现。
讨论
2013年ACR/EULAR分类系统包含了SSc疾病的3个典型临床表现：
皮肤和/或内脏器官纤维化，出现明确的自身抗体，血管病变。
涵盖了1980年ACR标准的4个典型表现（近端掌指关节皮肤硬化，指端硬化，指端的凹陷疤痕，和双肺基底部的纤维化）[3]，同样2001年LeRoy/Medsger标准（雷诺现象，自身抗体，甲壁毛细血管病变，皮肤纤维化）也被包括其中[6]。
新的分类系统中主要包含的特异性血清抗体包括抗拓扑异构酶I抗体（抗Scl-70），抗着丝点抗体，和抗RNA聚合酶III[15,23]。
同时，新的标准也认识到了甲壁毛细血管在SSc诊断中的价值[14,15]。
而对肺动脉高压的诊断需要通过右心导管检查来加以明确。
在新标准中，所有项目都来源于日常临床实践中。
而一些经典的SSc的特殊临床表现：
如钙质沉着，手指屈曲挛缩，肌腱和法氏囊摩擦，肾危象，食管扩张和吞咽困难等因发病率低而未被纳入分类标准[20]。
尽管新标准的纳入指标精简了，但诊断的敏感性反而增加。
SSc新标准的修订过程延续了ACR/EULAR的推荐和指南，包括1）在标准制定过程中临床专家和临床流行病学专家密切合作；2）评估每个候选项目的心理特性；3）测试样本的描述（患者和对照组的来源）等[7,24]。
标准制定过程的不同阶段都取得了专家意见和数据处理方法的平衡以及避免了推理的循环（当提出标准和提供病案或相似的患者是同一专家时产生的一种偏差）[25]。
2013年SSc标准未在北美和欧洲不同的种族中被验证，仍需要进一步的研究。
结论
ACR/EULAR版的分类标准在灵敏度和特异度上都优于1980年ACR的分类标准。
具有更广泛的临床意义。
评析
作为临床常见的自身免疫病，SSc的分类标准具有非常重要的临床实用价值和科学研究价值。
而1980年标准因对早期的SSc和局限性皮肤型SSc缺乏敏感性，在疾病的临床分类中存在一定的不足，后期相继补充的1988年LeRoy修订标准和2001LeRoy/MedsgerSSc标准均只是部分补充了不足，并加入了新认识到的SSc相关的自身抗体和甲皱毛细血管镜对SSc诊断的作用，未对系统进行彻底的评估和更新。
2013年ACR/EULAR的SSc标准具有以下的特点：
1）涵盖了早期的SSc和局限性皮肤型SSc；
2）明确了SSc相关的自身抗体和甲皱毛细血管镜在SSc诊断中的重要作用；
3）包含了血管、免疫、纤维化相关的指标；
4）整合相关指标，简化指标计分方法，设置SSc分类诊断的阈值；
5）设置1个充分条件（指标），2个排他性标准和7个通过合并分值进行SSc分类诊断的指标；
6）分类标准与临床专家意见结合，不断验证，切实提高标准的实用性；
7）具有更高的敏感性和特异性。
同时，2013年ACR/EULAR的SSc分类标准也具有一定的不足
1）其制定过程中对指标分类、简化及设置比重过程中的方法学，对一些发病率低但对SSc诊断具有特异性的症状和体征（如指头的屈曲挛缩，钙质沉着，肌腱或法氏囊摩擦，肾危象和食管扩张等）未进行特别的说明；
2）对单纯手指皮肤增厚的患者或临床表现能被其他硬皮病样疾病（如肾硬化性纤维化，硬斑病，嗜酸性粒细胞筋膜炎，糖尿病相关的硬肿病，硬化性粘液性水肿，硬化性肌痛，卟啉病，苔藓，移植物抗宿主反应，糖尿病性手关节病变等）解释的2个排他性标准中，如有2种或2种以上的疾病同时发生时，按照2013年的标准，可能有漏诊早期SSc的可能；
3）ACR/EULAR的2013年SSc标准主要来源于北美和欧洲的人群，但尚未在不同的种族中得到验证，同样在亚洲人群尤其是我国的SSc患者中新标准是否适用，是否同样具有较高的敏感性和特异性，仍有待进一步的验证；
4）ACR/EULAR专家组认为SSc的分类标准在理想的情况下与诊断标准基本等同。
但在具体的临床实践中，是否存在分类标准和诊断标准之间的差异未明确阐明。
因此，在以后的临床工作中，仍需要对ACR/EULAR的分类标准进行进一步的验证。
参考文献：
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