药品生产质量管理规范通则.docx
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药品生产质量管理规范通则
药品生产质量管理规范通则
（2007年4月18日修订）（讨论3稿）
国家食品药品监督管理局
目录
第一章总则1
第二章质量管理2
第一节基本要求2
第二节质量保证2
第三节药品生产质量管理规范（GMP）2
第四节质量控制3
第三章机构与人员5
第一节基本要求5
第三节关键人员5
第四节培训7
第五节人员卫生8
第四章厂房与设施9
第一节基本要求9
第二节生产区9
第三节仓储区10
第四节质量控制区11
第五节辅助区11
第五章设备12
第一节基本要求12
第二节设备的设计和安装12
第三节设备的维护和维修12
第四节设备的使用、清洁及状态标识12
第五节校准13
第六节工艺用水13
第六章物料与产品15
第一节基本要求15
第三节原辅料15
第四节中间产品与待包装产品16
第五节包装材料16
第六节成品17
第七节特殊药品17
第八节其它17
第七章确认与验证19
第八章文件管理21
第一节基本要求21
第二节质量标准22
第三节生产工艺规程23
第四节批生产记录24
第五节批包装记录24
第六节规程和记录25
第九章生产管理27
第一节基本要求27
第二节防止生产过程中的污染和交叉污染28
第三节生产操作28
第四节包装操作29
第十章质量控制与质量保证31
第一节质检实验室管理规范31
第二节物料和产品放行34
第三节持续稳定性考察计划35
第四节变更控制36
第五节偏差处理37
第六节供应商的审计和批准37
第七节产品质量回顾审核38
第八节投诉39
第十一章委托生产与委托检验40
第一节基本要求40
第二节委托方40
第三节受托方40
第四节合同40
第十二章药品发放与召回42
第一节基本要求42
第二节药品发放42
第三节药品召回42
第十三章药品不良反应43
第十四章自检44
第一节基本要求44
第二节自检44
第十五章附则45
第一章总则
第一条根据《中华人民共和国药品管理法》和《中华人民共和国药品管理法实施条例》的有关规定，制定本规范。
第二条本规范是药品生产企业对药品质量和生产进行控制和管理的基本要求，目的是确保持续稳定地生产出适用于预定用途、符合注册批准要求和质量标准的药品，并最大限度减少药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。
第三条本规范分为通则和附录两大部分，通则和附录分别阐述药品生产和质量管理的基本要求和特殊要求。
某些种类的药品生产过程还应同时符合相应附录（如:
无菌药品、放射性药品、生物制品附录）的要求。
第四条本规范鼓励技术进步，药品生产企业可以采用经过验证的创新或改进的方法，达到不低于本规范规定的质量保证水平。
第五条本规范不包括有关环境保护、生产人员劳动安全方面的管理要求。
第六条本规范执行的基础是诚实守信，药品生产过程中任何虚假欺骗行为都是对本规范的严重背离。
第二章质量管理
第一节基本要求
第七条药品生产企业应建立质量目标，将药品注册中有关安全、有效和质量的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行发放的全过程中，确保所生产的药品适用于预定的用途，符合药品注册批准的要求和质量标准，不让患者承受安全、疗效和质量的风险。
第八条企业高层管理人员应确保实现既定的质量目标，各部门不同层次的人员以及供应商、经销商应共同参与并承担各自的责任。
第九条企业必须建立涵盖GMP和质量控制（QC）的全面的质量保证系统（QA），应以完整的文件形式明确规定质量保证系统，并监控其有效性。
第一十条企业应配备足够的称职人员、厂房、设备和设施，为实现质量保证的目标提供必要的条件。
第二节质量保证
第一十一条质量保证是指为确保产品符合预定用途所需质量要求的有组织、有计划的全部活动总和，包括影响产品质量的所有单个因素或综合因素。
药品生产的质量保证应包含GMP以及本规范之外的其它相关因素。
第一十二条药品生产的质量保证系统应确保符合下列要求:
（一）药品的设计与研发应考虑GMP的要求;
（二）明确规定生产和质量控制活动，并实施GMP;
（三）明确管理职责;
（四）保证生产以及采购和使用的原辅料和包装材料正确无误;
（五）实施验证并对中间产品有必要的控制和其它中间控制;
（六）严格按各种书面规程进行生产、检查、检验和复核;
（七）只有经药品放行责任人确认，每批药品符合注册批准以及药品生产、控制和放行的其它法定要求后，产品方可发放销售;
（八）有适当的措施保证贮存、发放和随后的各种处理过程中，药品质量在有效期内保持不变;
（九）制订自检规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。
第三节药品生产质量管理规范（GMP）
第一十三条药品生产质量管理规范（GoodManufacturingPractice，英语缩写为GMP），它是质量保证的一部分，它是确保药品生产持续稳定符合法定标准的一系列活动。
GMP的基本要求如下:
（一）明确规定所有的药品生产工艺，系统回顾历史情况，证明所有的生产工艺能持续稳定地生产出符合质量标准和预定用途的药品;
（二）关键生产工艺及其重大变更均经过验证;
（三）已配备GMP必需的所有资源，包括:
−具有适当资质并经培训的人员;
−足够的厂房和场所;
−适当的设备和维修保障;
−正确的原辅料、包装材料和标签;
−经批准的规程和工艺规程;
−适当的贮运条件;
（四）使用清晰准确的文字，制订相关设施的操作说明和规程;
（五）操作人员经过培训，能按规程正确操作;
（六）生产全过程有手工或记录仪的记录，规程和生产工艺规程所要求的所有步骤均已完成，产品数量和质量符合预期要求，重大偏差经过调查并有完整记录。
（七）药品生产、发放的所有记录妥善保存，查阅方便，可追溯每一批药品的全过程;
（八）药品发放的质量风险降至最低限度;
（九）具有可召回任何一批已发放销售药品的系统;
（一十）审查上市药品的投诉，调查导致质量缺陷的原因，并采取措施，防止再次发生类似的质量缺陷。
第四节质量控制
第一十四条质量控制是GMP的一部分，涉及取样、质量标准、检验、组织机构、文件以及物料或药品的放行，它确保完成必要及相关的检验，确保只有符合质量要求的物料方可投入使用，符合质量要求的成品方可发放销售。
第一十五条质量控制的基本要求如下:
（一）应配备适当的设施、仪器、设备和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动。
（二）应有经批准的规程，用于对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品进行取样、检查、检验;必要时进行环境监测，以符合GMP的要求;
（三）由质量管理部门指定的人员，按规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品抽样;
（四）检验方法应经过验证;
（五）应有手工或记录仪完成的各种记录，表明所需的取样、检查、检验均已完成，各种偏差均经过调查并有完整的记录;
（六）成品的活性成分符合药品注册批准所规定的定性、定量要求，达到规定的纯度标准，成品采用适当的包装材料包装并已正确贴签;
（七）物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有记录;产品质量审核包括对相关生产文件和记录的检查以及对偏差的评估;
（八）只有经药品放行责任人审核，符合注册批准的要求和质量标准的成品方可放行;
（九）原辅料和最终包装的成品应有足够的样品，以备必要时检查或检验;除最终包装容器过大的成品外，成品的样品包装应与最终包装相同。
（一十）质量控制的职责还应包括制订、验证和实施所有质量控制规程，保存产品和物料的留样，确保物料和产品容器上的标识正确无误，确保监测产品的稳定性，参与产品质量投诉的调查等。
所有这些活动都应按照批准的书面规程进行，并做好相关记录。
第三章机构与人员
第一节基本要求
第一十六条企业应建立、保持良好的质量保证系统，配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经验）的人员从事管理和各项操作，应明文规定每个部门和每个岗位的职责。
所有人员应明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的GMP原则，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训。
第一十七条药品生产企业应建立管理机构，并有组织机构图。
企业应设立质量管理部门，履行质量保证（QA）和质量控制（QC）的职责。
根据企业的实际情况，质量管理部门可以分别设立质量保证部门和质量控制部门。
企业的各级质量管理部门均应独立于其它部门，各级质量管理部门和生产管理部门的负责人均不得互相兼任。
第一十八条质量管理部门应参与所有与质量有关的活动和事务，应负责审核所有与GMP有关的文件。
质量管理部门的职责不得委托给其它部门。
第一十九条不同岗位的负责人员应有详细的书面工作职责，并有相应的职权，其职能可委托给资质良好的指定代理人。
每个人所承担的职责不应过多，以免导致质量风险。
岗位的职责不得有空缺，重叠的职责应有明确的解释。
第三节关键人员
第二十条关键人员包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和药品放行责任人。
关键人员应为企业的全职人员。
质量管理负责人和药品放行责任人可以兼任。
在大型企业中，生产管理负责人、质量管理负责人的职能可以委托给本部门其他有适当资质的人员。
第二十一条企业负责人
企业负责人是药品质量的主要责任人。
为确保实现质量目标，确保企业按照GMP要求生产药品，企业负责人应负责提供必要的资源配置，合理计划、组织和协调，不得干扰和妨碍质量管理部门独立履行其职责。
第二十二条生产管理负责人
（一）生产管理负责人的资质
生产管理负责人应至少具有相关专业（如:
药学、医学、化学、药物化学、药物分析、制剂学、药理学、生物学、生物化学、中药学等）大学本科的学历，至少具有三年从事药品生产的实践经验，并至少经过一年药品生产管理的实践培训。
如有三年从事药品质量管理的实践经验，则从事药品生产的实践期限可以减少一年半。
（二）生产管理负责人一般有下列职责:
1.确保药品按书面规程生产、贮存，以保证药品质量;
2.批准与生产操作相关的各种工艺规程并确保严格执行;
3.确保生产记录经指定人员审核并签名后，送交质量管理部门;
4.检查本部门厂房和设备的维护情况，以保持其良好的运行状态;;
5.确保完成各种必要的验证工作;
6.协助质量管理部门批准和监督物料的供应商;
7.确保本部门人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训安排。
第二十三条质量管理负责人
（一）质量管理负责人的资质
质量管理负责人应至少具有相关专业（如:
药学、医学、化学、药物化学、药物分析、制剂学、药理学、生物学、生物化学、中药学等）大学本科的学历，至少具有三年药品质量管理的实践经验，从事过药品定性、定量分析以及与药品质量保证相关的检验和检查工作，并至少经过一年药品质量管理的实践培训。
（二）质量管理负责人一般有下列职责:
1.审核并放行原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品;
2.评价各种批记录;
3.确保完成所有必要的检验;
4.批准质量标准、取样方法、检验方法和其它质量管理规程;
5.审核和批准所有与质量有关的变更;
6.确保所有重大偏差已经过调查并得到及时处理;
7.批准并监督委托检验;
8.检查本部门厂房和设备的维护情况，以保持其良好的运行状态;
9.确保完成各种必要的验证工作，审核和批准验证方案和报告;
10.确保完成自检;
11.批准和监督物料的供应商;
12.确保所有与质量有关的投诉已经过调查，并得到及时正确的处理;
13.确保完成持续稳定性考察计划，提供稳定性考察的数据;
14.确保完成产品质量回顾审核;
15.确保本部门人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训安排。
第二十四条生产管理负责人和质量管理负责人通常有下列共同的质量职责:
（一）批准和修订书面规程和文件;
（二）监控生产环境;
（三）监控厂区卫生;
（四）确保完成生产工艺验证;
（五）确保企业所有人员都已经过必要的上岗前和继续培训，并根据实际需要调整培训安排;
（六）批准和监督受托生产企业;
（七）确定和监控物料和产品的贮存条件;
（八）保存记录;
（九）监控GMP执行状况;
（一十）为监控某些影响产品质量的因素而进行检查、调查和取样。
第二十五条药品放行责任人
（二）药品放行责任人的资质
药品放行责任人应至少具有相关专业（如:
药学、医学、化学、药物化学、药物分析、制剂学、药理学、生物学、生物化学、中药学等）大学本科的学历，至少具有五年药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作。
（三）药品放行责任人应至少接受所有相关专业基础学科（如:
物理学、化学或生物化学、药物化学、药物分析、制剂学、微生物学、生药学等）的理论和实践培训，并至少经过半年与药品放行有关的实践培训，方能独立履行其职责。
药品放行责任人应能提供足够的证据资料，证明其已接受了上述理论和实践的培训。
（四）药品放行责任人有下列职责:
1.必须保证每批药品的生产、检验均符合《中华人民共和国药品管理法》及药品注册批准的要求和质量标准;
2.在任何情况下，药品放行责任人必须在药品放行前以文件形式（如放行证书）做出对上述第1条的保证，并在药品放行台帐上及时记录，以供查阅，该药品放行台帐应至少保存至药品有效期后一年。
（五）药品放行责任人应遵从质量管理负责人的安排，其职能只可委托给同一企业内其它药品放行责任人。
（六）应制订书面规程确保药品放行责任人的独立性，企业法人代表、企业负责人和其他人员不得干扰药品放行责任人独立履行职责。
第四节培训
第二十六条企业应指定专人负责培训管理的工作，培训应有经生产管理负责人或质量管理负责人批准的培训方案或计划，培训记录应予保存。
第二十七条与药品生产、质量有关的所有人员都应经过培训，培训的内容应与每个岗位的要求相适应。
除GMP理论和实践的基础培训外，还应有相关法规、相应岗位的职责、技能培训和继续培训，继续培训的实际效果应定期评估。
第二十八条高污染风险区（如:
高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料的生产区）工作的人员应接受专门的培训。
第二十九条在培训过程中，应对质量保证的概念以及所有有利于理解和执行质量保证的措施充分进行讨论。
第五节人员卫生
第三十条所有人员都应接受卫生要求的培训，企业应建立人员卫生规程，最大限度地降低人员对药品生产造成的污染风险。
第三十一条为满足企业的各种需要，应建立详细的人员卫生规程，包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的规程。
生产区和质量控制区的每个工作人员应正确理解相关的卫生规程，并通过管理手段确保人员卫生规程的执行。
第三十二条企业应采取措施保持人员良好的健康状况。
所有人员在招聘时均应接受体检。
初次体检后，应根据工作需要及人员健康状况安排体检。
进入药品暴露区域的人员每年至少体检一次，目检操作人员的体检项目应包括视力检查。
第三十三条企业应采取适当措施，避免传染病患者或体表有创伤的人员从事药品的生产。
第三十四条应限制参观人员和未经培训的人员进入生产区和质量控制区;不可避免时，应事先告知有关情况，尤其是有关个人卫生和穿着工作服的要求，并提供指导。
第三十五条任何进入生产区的人员均应穿着工作服。
工作服的选材、式样及穿戴方式应与所从事的工作和空气洁净度等级要求相适应。
第三十六条进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。
第三十七条生产区、仓储区应禁止抽烟、饮食、咀嚼食品，或存放食品、饮料、烟草和个人使用的药品等杂物和非生产性物品。
第三十八条操作人员应避免裸手直接接触敞口暴露的药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。
第三十九条应指导员工正确使用洗手设施。
第四章厂房与设施
第一节基本要求
第四十条厂房的选址、设计、建造、改造和维护必须符合药品生产要求。
为避免污染和交叉污染以及对药品质量的不利影响，厂房的设计和布局应能最大限度降低发生差错的风险，便于清洁、操作和维护。
第四十一条应根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应能最大限度降低物料或药品遭受污染的风险。
第四十二条企业应有整洁的生产环境;厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染;生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍。
第四十三条应对厂房进行适当维护，应确保维修活动不影响药品的质量。
应按照详细的书面规程对厂房进行清洁或必要的消毒。
第四十四条厂房应有适当的照明、温湿度和通风，确保生产和贮存的药品的质量以及相关设备的性能不会直接或间接地受其影响。
第四十五条厂房的设计和安装的设施应能有效防止昆虫或其它动物进入。
应采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、中间产品、待包装产品或成品造成污染。
第四十六条应采取适当措施，防止未经批准人员的进入。
生产、贮存和质量控制区不应作为非本区工作人员的通道。
第四十七条应保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。
第二节生产区
第四十八条为降低污染和交叉污染所致严重药害的风险，厂房、生产设施和设备应根据所生产药品的特性合理设计、布局和使用，并符合下列要求:
（一）应综合考虑药品的特性和预定用途等因素，确定共用厂房、生产设施和设备的可行性。
（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其它用活性微生物制备而成的药品）必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。
青霉素类药品产尘量大的操作间应保持相对负压，排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其它空气净化系统的进风口;
（三）生产-内酰胺结构类、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其它药品生产区严格分开;
（四）生产某些激素类、细胞毒性类（如抗肿瘤类药品）、高活性化学药品应使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备;特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述化学药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备;
（五）生产高活性、高毒性、高致敏性药品的空气净化系统的气体排放应经净化处理;
（六）药品生产厂房不得用于杀虫剂和除草剂等有工业毒性产品或对药品质量有不利影响的非药用产品生产。
第四十九条应根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度控制、必要的湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境。
例如:
口服液体、固体、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品暴露工序及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，可参照“无菌药品”附录中D级洁净区的静态要求设置。
第五十条工作区和中间物料贮存区应有足够的空间，以有序地存放设备和物料，避免不同药品或物料混淆，避免交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。
第五十一条原辅料、与药品直接接触的包装材料、中间产品或待包装产品暴露环境的内表面（墙壁、地面、天棚）应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积灰，便于有效清洁和必要时进行消毒。
第五十二条各种管道、照明设施、风口和其它公用设施的设计和安装应避免出现不易清洁的部位，应尽可能在生产区外部对其进行维护。
第五十三条排水设施应大小适宜，安装防止倒灌的装置。
应尽可能避免明沟排水;不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。
第五十四条原辅料的称量通常应在专门设计的称量室内进行。
第五十五条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、生产和包装操作间）应保持相对负压，应采取专门的措施避免交叉污染并便于清洁。
第五十六条用于药品包装的厂房应专门设计和布局，以避免混淆或交叉污染。
第五十七条生产区应有足够的照明，应特别注意在线灯检区的照明。
第五十八条生产区内可设中间控制，但中间控制操作不得对药品带来质量风险。
第三节仓储区
第五十九条仓储区应有足够的空间，以有序地存放各类物料和产品:
原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品，以及待验、合格、不合格、退回或召回的药品等。
第六十条仓储区的设计和建造应确保良好的仓储条件，应特别注意清洁和干燥，应有通风和照明设施。
仓储区应能满足物料或产品贮存条件（如温、湿度、光照）的需要，温度应保持在控制限度之内，应定期检查和监控温、湿度。
第六十一条收发区应能保护物料和产品免受外界气候的影响。
接收区的设计和装备配置应确保进货的外包装在进入仓储区前可进行必要的清洁。
第六十二条如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。
不合格、退回或召回的物料或产品应单独隔离存放。
第六十三条高活性物料或产品应存放在安全的区域内。
第六十四条印刷包装材料是确保药品标识正确的关键，应特别注意安全贮存，应限制未经批准人员进入存放印刷包装材料的区域。
第六十五条通常应有单独的原辅料取样区。
取样区的空气洁净度级别应与生产要求一致。
如在仓储区取样，则应有防止污染或交叉污染的措施。
第四节质量控制区
第六十六条质检实验室、中药标本室通常应与生产区分开，尤其是生物检定、微生物和放射性同位素的实验室，还应彼此分开。
第六十七条实验室的设计应确保其适用于预定的用途。
实验室应有足够的空间以避免混淆和交叉污染，同时应有足够的适合样品和记录保存的区域。
第六十八条必要时，应设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿等或其它外界因素的干扰。
第六十九条处理生物或放射性样品等特殊物品的实验室应符合特殊要求。
第七十条实验动物房应与其它区域严格分开，其设计、建造应符合国家有关规定，并设有专供动物进入的通道以及空气处理设施。
第五节辅助区
第七十一条休息室应与生产区、仓储区和质量控制区分开。
第七十二条更衣室和盥洗室应方便人员出入，并与使用人数相适应。
盥洗室不得与生产区和仓储区直接相连。
第七十三条维修间应尽可能与生产区分开。
存放在生产区内的维修用备件和工具，应放置在专门的房间或工具柜中。
第五章设备
第一节基本要求
第七十四条设备的设计、大小、选型、安装、改造和维护必须符合药品生产要求。
为避免污染和交叉污染以及对药品质量的不利影响，设备的设计和布置应能最大限度降低发生差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行消毒或灭菌。
第七十五条应建立设备使用、清洁、维护和维修的规程，并保存相应的操作记录。
第七十六条应建立设备档案，保存设备采购、安装、确认和验证、维修和维护、使用的文件和记录。
第二节设备的设计和安装
第七十七条设备的设计、安装、维护应确保其适用于预定用途，其安装方式应有利于防止差错或污染。
生产设备的设计还应便于彻底清洁。
第七十八条生产设备不得对药品有任何危害，与药品直接接触的生产设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应或吸附药品，或向药品中释放物质而影响产品质量，并造成危害。
第七十九条应配备具有适当量程和精密度的衡器、量具、仪器和仪表，用于药品的生产和控制。
第八十条应注意洗涤、清洁设备的选型和使
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