研制现场核查记录表原始.docx

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研制现场核查记录表原始

浙江省药品注册现场核查工作细则

为规范我省药品注册现场核查工作，确保药品注册现场核查工作质量，根据国家食品药品监督管理局《药品注册管理办法》（局令第28号）、《药品注册现场核查管理规定》（国食药监注〔2008〕255号，以下简称《规定》）和省局《浙江省药品不良反应监测中心（省药品审评中心）职能配置内设机构和人员编制规定》（浙食药监人〔2009〕6号），结合我省药品注册工作实际和省局组织市局开展行政许可工作的有关精神，制定本细则。

一、药品注册现场核查的主要内容

药品注册现场核查包括药品注册研制现场核查、药品注册生产现场检查、中药保护品种现场核查和注册检验抽样。

药品注册研制现场核查：

是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请的研制情况进行实地确证，对原始记录进行审查，确认申报资料真实性、准确性和完整性的过程。

包括：

药物临床前研究现场核查、药物临床试验现场核查（含生物等效性试验现场核查）和申报生产研制现场核查。

药品注册生产现场检查：

是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请批准上市前的样品批量生产过程等进行实地检查，确认其是否与核定的或申报的生产工艺相符合的过程。

包括：

新药、生物制品、已上市药品改变剂型、改变给药途径生产现场检查；仿制药生产现场检查；药品补充申请生产现场检查；中药保护品种生产现场检查。

药品注册检验抽样：

是指药品监督管理部门在药品注册现场核查过程中进行的取样、封样和通知检验。

二、药品注册现场核查职责分工

（一）省局负责全省药品注册现场核查的组织协调和管理工作，制定药品注册现场核查相关制度和程序要求，负责组建核查员队伍并进行培训、指导和管理，负责本省药品注册的有因检查，组织本省药品注册现场核查的督查和省局认为需要进行的现场核查。

（二）省药品审评中心协助或组织开展有关药品研究、注册的现场核查。

负责对本省受理的下列药品注册事项的现场核查：

1、化学药品1类、中药（天然药物）1类和生物制品注册研制现场核查及注册检验抽样；

2、药物临床试验现场核查；

3、跨省研制的药品注册研制现场核查；

4、其他要进行的现场核查。

（三）市局在省局组织下开展药品注册现场核查工作，负责组织对辖区内企业申报的以下药品注册事项的现场核查：

1、药品研制现场核查（除化学药品1类，中药、天然药物1类和生物制品外）及注册检验抽样；

2、药品注册生产现场检查及注册检验抽样；

3、辖区内药品注册日常监督检查和有因检查；

4、省局安排的其它药品注册现场核查。

（四）县（市）区局在省、市局组织下开展药品注册现场核查工作，负责对辖区内药品注册的日常监管。

三、药品注册现场核查工作程序

（一）省局组织实施的药品注册现场核查事项

省局受理或者接到国家局药品审评中心的通知后，按《药品注册管理办法》和《规定》的要求进行注册现场核查。

（二）省药审中心组织实施的药品注册现场核查事项

省局药品注册处收到受理大厅送达的资料或者接到国家局药品审评中心的通知后，5日内向省药审中心发出《药品注册现场核查通知书》并附核查所需的相关资料，《通知书》的内容包括：

核查品种的注册事项、核查内容、抽样的批数等基本信息以及申请人申报的《药品研制情况申报表》。

省药审中心应当在20日内组织现场核查组，按规定的核查内容和要求实施现场核查。

完成现场核查后，将《药品注册研制现场核查报告》报送省局药品注册处。

（三）省局组织市局实施的药品注册现场核查事项

省局受理或者接到国家局药品审评中心的通知后，药品注册处5日内向所在市局发出《药品注册现场核查通知书》并附核查所需的相关资料，《通知书》的内容包括：

核查品种的注册事项、核查内容、抽样的批数等基本信息以及申请人申报的《药品研制情况申报表》或《药品注册生产现场检查申请表》。

市局应当在10日内组织现场核查组，按规定的核查内容和要求实施现场核查；需要申请人先提出药品注册生产现场检查申请的事项，市局应当在收到《药品注册生产现场检查申请表》后的10日内组织现场核查组实施现场核查。

完成现场核查后，将《药品注册研制现场核查报告》或《药品注册生产现场检查报告》报送省局。

（四）需要注册抽样的事项，核查组在现场核查时，应按规定抽取检验用样品，填写《药品注册抽样记录单》及《药品注册检验通知书》，并将样品、《药品注册抽样记录单》、《药品注册检验通知书》及相关资料一并送指定的药品检验所。

（五）药品注册现场核查程序

1、在实施药品注册现场核查前，应制定核查方案，组织核查组，通知被核查单位，并告知申请人。

2、药品注册现场核查由核查组具体实施。

核查组一般由2人以上组成，实行组长负责制。

根据被核查药品注册申请的情况，可以组织相关专家参与核查。

3、药品注册现场核查开始时，核查组应召开会议，由核查组组长向被核查单位宣布核查内容、要求和纪律等。

4、核查组应按照《药品注册现场核查要点及判定原则》进行核查，并填写《药品注册生产现场检查记录表》（附件1）或《药品注册研制现场核查记录表》（附件2-5）（以下简称《核查记录表》）。

对核查中发现的问题如实记录，必要时应取证。

5、按《规定》要求抽取样品，药品注册抽样统一使用省局下发的“浙江省食品药品监督管理局药品注册检验抽样专用章”。

6、完成现场核查后，核查组组长组织对核查情况进行讨论汇总，形成核查结果，汇总期间，被核查单位人员应回避。

7、核查结束前应召开会议，由组长向被核查单位宣读核查结果。

8、若被核查单位对核查结果无异议，核查组全体成员及被核查单位负责人应在《药品注册研制现场核查报告》或《药品注册生产现场检查报告》中签名，并加盖被核查单位公章。

观察员参加的核查，观察员也须签名。

9、若被核查单位对核查结果有异议，可提出不同意见、作出解释和说明，对被核查单位提出的问题，核查组应进一步核实相关情况，并应做好记录。

记录经核查组全体成员和被核查单位负责人签名，并加盖被核查单位公章。

观察员参加的核查，观察员也须签名。

10、核查组完成现场核查后，除取证资料外，应退还被核查单位提供的资料。

11、现场核查结束后，核查组应形成综合评定结论，经全体人员签名后，将《药品注册研制现场核查报告》或《药品注册生产现场检查报告》连同《核查记录表》及相关资料报送其派出部门。

《核查记录表》由派出部门（省药审中心或市局）保存，《药品注册研制现场核查报告》或《药品注册生产现场检查报告》报省局。

对于核查综合评定结论“不通过”的，应将《核查记录表》报省局药品注册处。

12、被核查单位对现场核查人员、程序、核查结果等有异议时，可在5日内直接向派出核查组的部门或药品监督管理部门提出申诉。

五、药品注册现场核查员的管理

1、省局负责建立药品注册现场核查员库，组织对全省药品注册现场核查员的培训。

2、药品注册现场核查人员应为熟悉药品管理法律法规，具备医药相关专业知识，并接受过相关培训的药品监督管理工作人员和专家。

3、核查人员应严格遵守国家法律法规、工作纪律和保密规定，服从组织调配，忠实履行职责，实事求是、公正廉洁地从事药品注册现场核查工作。

4、核查人员应按要求参加药品监督管理部门组织的相关培训，不断提高政策水平、专业知识和核查能力。

5、药品注册现场核查员有违法、违规、违纪的，一经查实，即取消其核查员资格，情节严重的，移送有关部门处理；经常不参加相关培训或不服从组织调配的，省局将取消其核查员资格。

附件：

1、药品注册生产现场检查记录表；

2、药品注册研制现场核查记录表1；

3、药品注册研制现场核查记录表2；

4、药品注册研制现场核查记录表3；

5、药品注册研制现场核查记录表4。

附件1：

药品注册生产现场检查记录表

药品名称

注册分类

申请人

受理号

检查单位

检查地点

检查时间

1.机构和人员

1.1企业建立的药品生产和质量管理组织机构是否能够确保各级部门和人员正确履行职责。

□符合□不符合

1.2参与样品批量生产的各级人员，包括物料管理、样品生产、质量检验、质量保证等人员是否具备履行其职责的实际能力。

□符合□不符合

1.3样品批量生产前上述人员是否进行过与本产品生产和质量控制有关的培训及药品GMP培训，并有培训记录。

□符合□不符合

其他问题和相关说明：

2.厂房与设施、设备

2.1生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件等是否满足样品批量生产要求。

□符合□不符合

2.2生产批量与其实际生产条件和能力是否匹配。

□符合□不符合

2.3如不是专用生产线，样品与原有产品安全带来的风险是否被充分评估，并能有效防止交叉污染。

□符合□不符合

2.4为增加该产品生产，原有厂房与设施、设备是否作相应的变更，变更是否经批准并经验证。

如为新建企业或车间，批量生产前与产品生产相关的厂房与设施、关键设备是否经确认（IQ/OQ/PQ）。

□符合□不符合

其他问题和相关说明

3.原辅料和包装材料

3.1生产过程所需的原辅料和包装材料购入、储存、发放、使用等是否制定管理制度并遵照执行。

□符合□不符合

3.2上述物料是否具有合法来源并与注册申报一致，如有变更，是否经批准。

□符合□不符合

3.3是否对购入的原辅料、直接接触药品的包装材料等取样检验并符合质量标准要求。

□符合□不符合

3.4是否对关键原辅料、直接接触药品的包装材料供货商进行审计并经质量管理部门批准

□符合□不符合

其他问题和相关说明

4.样品批量生产过程

□符合□不符合

4.1是否制定样品生产工艺规程，工艺规程的内容与核定的处方、工艺以及批生产记录的内容是否一致

□符合□不符合

4.2是否进行工艺验证，验证数据是否支持批量生产的关键工艺参数

□符合□不符合

4.3清洁方法是否经验证。

□符合□不符合

4.4生产现场操作人员是否遵照工艺规程进行操作。

□符合□不符合

4.5批记录内容是否真实、完整，至少包括以下内容：

□符合□不符合

4.5.1产品名称、规格、生产批号：

4.5.2生产以及重要中间工序开始、结束的日期和时间；每一生产工序的负责人签名；

□符合□不符合

4.5.3重要生产工序操作人员的签名；必要时，还应有操作（如称量）复核人员的签名；

□符合□不符合

4.5.4每一原辅料的批号和（或）检验控制号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）

□符合□不符合

4.5.5所有相关生产操作或活动，以及所用主要生产设备的编号；

□符合□不符合

4.5.6中间控制和所得结果的记录以及操作人员的签名；

□符合□不符合

4.5.7不同生产工序所得产量及必要的物料平衡计算；

□符合□不符合

4.5.8特殊问题的记录，包括对偏离生产工艺规程的偏差情况的详细说明，并经签字批准；

□符合□不符合

4.5.9批检验报告单。

□符合□不符合

4.6关键生产设备使用记录时间与批量生产时间是否一致。

□符合□不符合

4.7已生产批次样品的使用量、库存量与实际生产量是否吻合。

□符合□不符合

4.8样品生产使用物料量、库存量与总量是否吻合。

□符合□不符合

其他问题和相关说明

5.质量控制实验室

□符合□不符合

5.1是否具有样品及相关原辅料检验所需的各种仪器设备、标准物质。

□符合□不符合

5.2检验仪器、设备是否经检定合格，各一起是否有使用记录。

□符合□不符合

5.3是否有委托检验，如有委托是否符合相关规定。

□符合□不符合

5.4质量控制部门是否具有与样品相关的文件：

□符合□不符合

5.4.1与核定标准一致的质量标准；

□符合□不符合

5.4.2取样规程和记录；

□符合□不符合

5.4.3检验操作规程和记录；

□符合□不符合

5.4.4检验方法验证记录。

□符合□不符合

5.5是否按规定留样并进行稳定性考察。

□符合□不符合

其他问题和相关说明

综合结果

□未发现真实性问题且与申报资料一致

□发现真实性问题

□与申报资料不一致

核查员签名

年月日

核查组长签名

年月日

药品注册研制现场核查记录表1

药品名称

注册分类

申请人

受理号

（一）药学方面

检查单位

检查地点

检查时间

1.工艺及处方研究

1.1研制人员是否从事过该项研制工作，并与申报资料的记载一致

□符合□不符合

1.2工艺及处方研究是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。

□符合□不符合

1.3工艺及处方研究记录是否有筛选、摸索等试验过程的具体内容，工艺研究及其确定工艺的试验数据、时间是否与申报资料一致。

□符合□不符合

2.样品试制

2.1样品试制现场是否具有与试制该样品相适应的场所、设备，并能满足样品生产的要求，临床试验用样品和申报生产样品的生产条件是否符合《药品生产质量管理规范》的要求。

申报生产所需样品的试制是否在本企业生产车间内进行。

□符合□不符合

2.2样品试制所需的原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料等是否具有合法来源（如供货协议、发票、药品批准证明性文件复印件等）。

□符合□不符合

2.3原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料等购入时间或供货时间与样品试制时间是否对应，购入量是否满足样品试制的需求。

□符合□不符合

2.4样品试制用的原辅料及直接接触药品的包装材料是否有检验报告书。

□符合□不符合

2.5样品试制是否具有制备记录或原始批生产记录，样品制备记录项目及其内容应齐全，如试制时间、试制过程及相关关键工艺参数、中间体检验记录等。

□符合□不符合

2.6样品试制量、剩余量与使用量之间的关系是否对应一致。

□符合□不符合

2.7尚在进行的长期稳定性研究是否有留样，该样品所有直接接触药品的包装材料是否与申报资料一致。

□符合□不符合

2.8申报生产所需样品的原始批生产记录是否与申报工艺对应。

□符合□不符合

3.质量、稳定性研究及样品检验

3.1研究人员是否从事过该项目研究工作，并与申报资料的记载一致。

□符合□不符合

3.2质量、稳定性研究及检验现场是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。

□符合□不符合

3.3研究期间的一起设备是否校验合格，是否具有使用记录，记录时间与研究时间是否对应一致，记录内容是否与申报资料一致。

□符合□不符合

3.4用于质量、稳定性研究的样品批号、研究时间与样品试制时间的关系是否相对应。

□符合□不符合

3.5对照研究所用对照药品是否具有来源证明。

□符合□不符合

3.6所用的对照品/标准品是否具有合法来源，如为工作对照品，是否有完整的标化记录。

□符合□不符合

3.7质量研究各项目以及方法学考察内容是否完整，各检验项目中是否记录了所有的原始数据，数据格式是否与所用的一起设备匹配，质量研究各项目（鉴别、检查、含量测定等）是否有实验记录、实验图谱及实验方法学考察内容。

□符合□不符合

3.8质量研究及稳定性研究实验图谱是否可溯源，IR、UV、HPLC、GC等具数字信号处理系统打印的图谱是否具有可追溯的关键信息（如带有存盘路径的图谱原始数据文件名和数据采集时间），各图谱的电子版是否保存完好；需目视检查的项目（如薄层色谱、纸色谱、电泳等）是否有照片或数码照相所得的电子文件。

□符合□不符合

3.9质量研究及稳定性研究原始实验图谱是否真实可信，是否存在篡改图谱信息（如采集时间）、一图多用等现象。

□符合□不符合

3.10稳定性研究过程中各时间点的实验数据是否合乎常规，原始记录数据与申报资料是否一致。

□符合□不符合

4.委托研究

其他部门或单位进行的研究、试制、检测等工作，是否有委托证明材料。

委托证明材料反映的委托单位、时间、项目及方案等是否与申报资料记载一致。

被委托机构出具的报告书或图谱是否为加盖其公章的原件。

必要时，可对被委托机构进行现场核查，以确证其研究条件和研究情况

□符合□不符合

其他问题和相关说明

综合结果

□未发现真实性问题且与申报资料一致

□发现真实性问题

□与申报资料不一致

核查员签名

年月日

核查组长签名

年月日

附件3：

药品注册研制现场核查记录表2

药品名称

注册分类

申请人

受理号

（二）药理毒理方面

检查单位

检查地点

检查时间

1.研究条件

1.1是否建立实验研究相关的管理制度，并在研究中予以执行。

□符合□不符合

1.2研究人员是否从事过该项研究工作，并与申报资料的记载一致。

□符合□不符合

1.3研究现场是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。

□符合□不符合

1.4研究期间的仪器设备是否校验合格，是否具有使用记录，记录时间与研究时间是否对应一致，记录内容是否与申报资料一致。

□符合□不符合

2.实验动物

2.1是否具有购置试验所用动物的确切凭证。

□符合□不符合

2.2实验动物购置时间和数量是否与申报资料对应一致。

□符合□不符合

2.3购置实验动物的种系、等级、合格证号、个体特征等是否与申报资料对应一致。

□符合□不符合

2.4实验动物的饲养单位应具备相应的资质，实验动物为本单位饲养繁殖的，是否能提供本单位具有饲养动物的资质证明及动物饲养繁殖的记录

□符合□不符合

3.原始记录

3.1各项试验原始记录是否真实、准确、完整，是否与申报资料一致。

□符合□不符合

3.2原始记录中的实验单位、人员、日期、数据、以及实验结果等是否与申报资料一致。

□符合□不符合

3.3原始资料中供试品、对照品的配制、储存等记录是否完整，是否和申报资料中反映的情况相对应。

□符合□不符合

3.4原始图表（包括电子图表）和照片是否保存完整，与申报资料一致。

□符合□不符合

3.5组织病理切片、病理报告及病理试验记录是否保存完整并与申报资料一致；若病理照片为电子版，是否保存完好。

□符合□不符合

4.委托研究

其他部门或单位进行的研究、试制、检测等工作，是否有委托证明材料。

委托证明材料反映的委托单位、时间、项目及方案等是否与申报资料记载一致。

被委托机构出具的报告书或图谱是否为加盖其公章的原件。

必要时，可对被委托机构进行现场核查，以确证其研究条件和研究情况

□符合□不符合

其他问题和相关说明

综合结果

□未发现真实性问题且与申报资料一致

□发现真实性问题

□与申报资料不一致

核查员签名

年月日

核查组长签名

年月日

附件4：

药品注册研制现场核查记录表3

药品名称

注册分类

申请人

受理号

（三）临床方面

被核查单位

核查地点

核查时间

1、临床试验条件

1.1临床试验单位及相关专业是否具备承担药物临床试验的资格。

□符合□不符合

1.2是否具有《药物临床试验批件》及伦理委员会批件。

□符合□不符合

1.3临床试验管理制度的制定与执行情况是否一致。

□符合□不符合

1.4试验人员是否从事过该项研究工作，其承担的相应工作、研究时间是否与原始记录和申报资料的记载一致。

□符合□不符合

1.5临床试验设备、仪器是否与试验项目相适应，其设备型号、性能、使用记录等是否与申报资料一致。

□符合□不符合

2、临床试验记录

2.1知情同

意书的签署　

2.1.1知情同意书是否全部由受试者或其法定代理人签署。

□符合□不符合

2.1.2知情同意书签署的时间等是否合乎逻辑

□符合□不符合

2.2临床试验用药物的接收和使用

2.2.1试验用药品的批号是否与质量检验报告、临床试验总结报告、申报资料对应一致。

□符合□不符合

2.2.2试验用药品的接受、使用和回收是否有原始记录，发放者是否均有签名。

药物的接受数量、使用数量及剩余数量之间的关系是否对应一致。

□符合□不符合

2.2.3试验用药品的用法用量及使用总量是否与受试者用药原始记录、临床试验报告对应一致。

□符合□不符合

2.3临床试验数据的溯源

2.3.1病例报告表（CRF）与原始资料（如：

原始病历、实验室检查、影像学检查、ECG、Holter、胃镜、肠镜等检查的原始记录等）以及申报资料是否对应一致。

□符合□不符合

2.3.2原始资料中的临床检查数据是否能够溯源，必要时对临床检验部门（如临床检验科、影像室、各种检查室等）进行核查，以核实临床检查数据的真实性。

□符合□不符合

2.3.3临床试验过程中是否对发生严重不良事件（SAE）、合并用药情况进行记录，是否与临床总结报告一致。

□符合□不符合

2.3.4申报资料临床试验总结报告中完成临床试验的病例数与实际临床试验病例数应对应一致。

□符合□不符合

2.4统计报告是否与临床试验总结报告一致。

□符合□不符合

3、委托研究

其他部门或单位进行的研究、检测等工作，是否有委托证明材料。

委托证明材料反映的委托单位、时间、项目及方案等是否与申报资料记载一致。

被委托机构出具的报告书或图谱是否为加盖其公章的原件。

□符合□不符合

其他问题和相关说明

综合结果：

□未发现真实性问题且与申报资料一致

□发现真实性问题

□与申报资料不一致

核查员签名

年月日

核查组长签名

年月日

附件5：

药品注册研制现场核查记录表4

药品名称

注册分类

申请人

受理号

（三）临床方面（生物等效性试验）

检查单位

检查地点

检查时间

1.临床试验条件

1.1临床试验单位及相关专业是否具备承担药物生物等效性试验的资格，是否具有《药物临床试验批件》及相关伦理委员会批件。

□符合□不符合

1.2临床试验管理制度的制定与执行情况是否一致。

□符合□不符合

1.3试验人员是否从事过该项工作，其承担的相应的工作、研究时间是否与原始记录和申报资料的记载一致。

□符合□不符合

1.4临床试验的设备、仪器是否与试验项目相适应，其设备型号、性能、使用记录等是否与申报资料一致。

□符合□不符合

2.临床试验记录

2.1知情同意书的签署

知情同意书是否由受试者或其法定代理人签署。

必要时对受试者进行电话核实，以了解其是否在试验期间参加过该项临床试验，是否知情等情况。

□符合□不符合

2.2临床试验用药的接收和使用

2.2.1试验用药品的批号是否与质量检验报告、临床试验总结报告、申报资料对应一致。

□符合□不符合

2.2.2试验用药品的接收、使用和回收是否有原始记录，发放者是否均有签名。

药物的接收数量、使用数量及剩余数量之间的关系是否对应一致。

□符合□不符合

2.3生物等效性试验数据的溯源

2.3.1体检报告表与原始资料（如：

实验室检查等）以及申报资料是否对应一致。

□符合□不符合

2.3.2原始资料中的临床检查数据是否能够溯源。

□符合□不符合

2.3.3临床试验过程中是否对发生严重不良事件（SAE）、合并用药情况进行记录，