分子靶向治疗药物.docx

分子靶向治疗药物.docx

《分子靶向治疗药物.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《分子靶向治疗药物.docx（20页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

分子靶向治疗药物

分子靶向治疗及其药物

1971年SudenFollman发现在鼠的角膜上种植1个肿瘤10d后周围有血管长入，继而肿瘤迅速长大．如将这些血管无论用机械或化学方法阻断，使肿瘤得不到血液供应，肿瘤生长停顿，肿瘤即萎缩。

这一现象给人们所提供了2个信息：

一是肿瘤生长发展必须依赖有良好的血液供应；二是肿瘤在原本没有血管的角膜上周围出现大量新生血管，表明肿瘤必然会产生一种促使血管形成的物质，称为血管生成因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）。

因而提出了“饥饿疗法”，即让肿瘤得不到血供营养而死亡，并寻找能够抑制对抗阻碍血管生长的物质，至1994年得到第1个具抑制血管生成的物质称为“Angiostatin”。

在2004年美国FDA官员McClellan提出分子靶向治疗（Targetedcancertherapy）已成为结直肠癌除外科手术、放射和化疗的第四种治疗方法。

分子靶向治疗的药物靶点主要包括蛋白酪氨酸激酶、芳香胺酶、拓扑异构酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶（FTase）等。

有许多分子靶向药物在研究，其中贝伐单抗、西妥昔单抗和帕尼单抗是得到批准应用于治疗进展性和／或转移性结直肠癌的三个药物。

一、蛋白酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinase，TKI）

（一）蛋白酪氨酸激酶（Proteintyrosinase）

蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族，主要包括丝氨酸／氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中的酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，能催化三磷酸腺苷上的磷酸基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使其发生磷酸化。

蛋白酪氨酸激酶在细胞的信号转导通路中占据十分重要的地位，是细胞信号转导机制的中心，调节着细胞体生长、分化、死亡等一系列生理、生化过程。

蛋白酪氨酸激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代和生物学行为异常，引发肿瘤。

研究表明，近80％的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。

抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。

酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体（Epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）、血管皮生长因子受体（Vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGFR）、血小板源生长因子受体（Plateletderivedgrowthfactorreceptor，PDGFR）等。

TKI的抗肿瘤作用机制可通过以下途径实现：

抑制肿瘤细胞的损伤修复、使细胞分裂阻滞在G0期、诱导和维持细胞凋亡、抗新生血管形成等。

此外，TKI还可通过下调肿瘤细胞的血管皮生长因子，抑制EGFR对肿瘤血管皮细胞的信号传导以及EGFR和VEGFR两种信号传导通路的“交叉对话”，为临床同时抑制这两种传导通路提供合理的依据。

针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TK）、血管皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TK）和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（PDGFR-TK）等。

基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，包括舒尼替尼和索拉芬尼在的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。

多数酪氨酸激酶抑制剂通过肝酶CYP3A4代，与CYP3A4抑制剂（酮康唑、伊曲康唑）同用，可使伊马替尼、埃罗替尼、吉非替尼的药-时曲线下面积增加，与CYP3A4诱导剂（利福平）同用可使上述药物的药-时曲线下面积降低。

（二）以蛋白酪氨酸激酶为靶点的靶向药物

1．表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TK）

1．1表皮生长因子受体（EGFR）

EGFR是一种跨膜生长因子受体，跨膜糖蛋白，由原癌基因C-erbB1编码。

人EGF受体（humanepidermalgrowthfactorreceptor，HER）家族由4个结构相近的受体酪氨酸激酶蛋白成员组成，分别称ErbB-1（EGFR或Her-1）、ErbB-2（Her-2）、ErbB-3（Her-3）、ErbB-4（Her-4），是具有配体依赖性的跨膜糖蛋白家族，均属于I型酪氨酸激酶受体基因家族。

除造血干细胞外，存在于大多数细胞中，在多种肿瘤中都有过表达，如CRC（结直肠癌）、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌和非小细胞肺癌等，其中CRC的表达率为25％～77％。

其蛋白质结构可以分为3个区域，即细胞表面的配体结合区、跨膜区和细胞的酪氨酸激酶区。

EGFR在缺乏特异性配体时以单体形式存在，但与配体结合后发生聚合。

表皮生长因子（epidermelgrowthfactor，EGF）和转化生长因子α（transforminggrowthfactorα，TGFα）是EGFR最重要的源性配体。

当这些配体与EGFR细胞外区结合后，在胞外区域形成受体同源二聚体或异源二聚体，通过跨膜区促进胞区域二聚化，激活胞区域酪氨酸激酶活性，通过JAK-STAT和PI3K-Akt等转导途径将信号传递到核，从而促进细胞增殖，血管生成、转移和抑制细胞凋亡。

在配体诱导下激活后，EGFR能连接很多参与信号转导瀑布反应的细胞蛋白质，通过不同的受体类型和磷酸化结合的位点，使不同的信号蛋白被激活（图1）。

这个过程使不同的细胞外信号被传导到细胞核中。

EGFR的酪氨酸激酶活性代表了它的有效结构，并且是信号传导的基础，细胞能通过生长因子自体分泌方式发生自身恶变，而为了获得恶性转变，需要活性配体的存在和EGFR的高水平表达。

除了促进增殖外，活化的EGFR对肿瘤发展起重要作用的生物学反应还包括对细胞运动、细胞黏附、浸润、细胞生存和血管生成等的影响。

EGFR与恶性细胞的生长有关，激活EGFR可以促进肿瘤的生长和进展。

因此，肿瘤患者预后差可能与肿瘤细胞中EGFR表达水平高于正常组织有关。

大量研究报道表明：

在很多肿瘤中都存在着EGFR表达或过度表达和戚基因的扩增，这些疾病包括：

结直肠癌（CRC）、头颈部鳞癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、食道癌、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌、非小细胞肺癌。

在各种实体肿瘤中EGFR表达率最高的是头颈部肿瘤，达95％~100％。

结直肠癌则为第2位，表达率高达72％~89％。

如果肿瘤表达EGFR，或者合并有EGFR配体表达或其他生长因子受体的表达，则肿瘤恶性度高，侵袭性更强，而且EGFR表达水平的高低与预后相关。

从1984年起，EGFR就作为肿瘤治疗重要的靶分子被重点研究。

目前用于CRC的EGFR靶向药物主要有两类：

一类是单克隆抗体（mortoclonalantibodyies，Mabs），如西妥昔单抗（Cetuximab）、帕尼单抗（Panitumumab）等，主要作用在EGFR的胞外区，通过竞争性抑制配体与EGFR的结合，使受体失去活性；另一类则是小分子的化合物，如吉非替尼（Gefitinib）、埃罗替尼（Erlotinib）等，能进入细胞，直接作用于EGFR的胞区，干扰ATP结合，抑制酪氨酸激酶的活性（图2）。

虽然两类药物的作用部位不同，但通过阻止配体介导的受体及下游信号通路的激活，最终产生相似的效果，即阻滞细胞在G0期、促进凋亡、抑制新生血管形成、抑制侵袭和转移，从而起到治疗作用。

小分子抑制剂与单克隆抗体相比，其优势在于分子量小，可口服给药，并且易于化学合成，生产成本比较低廉，缺点在于其半衰期只有几小时，需每天服用：

而单抗药物也有其自身优势，例如对肿瘤的靶向性强、半衰期长等，单抗药物的半衰期一般达数天至数周，一般每1～4周给药1次。

1．2EGFR靶向抑制剂

1．2．1抗EGFR单克隆抗体

1．2．1．1西妥昔单抗（Cetuximab，C225，Erbitux，爱比妥）

西妥昔单抗是一种经过基因工程修饰过的具有人和鼠双重组件的鼠源抗体，是一种以人EGFR作为靶点的IgG1型单抗，西妥昔单抗与人EGFR胞外区特异性结合，其亲和力高于源性配体，从而竞争性地与EGFR结合，发挥抑制EGFR的作用，抑制与受体相关的激酶的磷酸化和活化，从而抑制细胞周期进程、诱导凋亡、减少基质金属蛋白酶和血管皮生长因子的产生，降低浸润和转移扩散。

同时西妥昔单抗可下调凋亡抑制基因Bcl-2水平，上调促凋亡基因Bax水平，引起肿瘤细胞的凋亡。

西妥昔单抗和其他靶向EGFR的药物一般并不认为是抗血管形成的药物，但是，很多研究的结果却认为抗血管形成是其抗肿瘤的机制之一。

因为，体外研究表明，西妥昔单抗能剂量依赖性地抑制VEGF、interleukin-8和bFGF等重要的血管生成因子的表达。

而动物体试验也发现，西妥昔单抗治疗后这些血管生成因子的下调先于血管退化的出现。

研究表明EGFR表达程度与西妥昔单抗的疗效或总体生存期无必然联系，西妥昔单抗对EGFR表达阴性的转移性结直肠癌（mCRC）患者也同样有效。

对mCRC患者行K-ras基因型检测后发现，西妥昔单抗联合FOLFOX可使K-ras基因野生型患者获益，对突变型患者的益处并不明显。

表明K-ras基因突变与西妥昔单抗的疗效有关。

研究显示对初治晚期结直肠癌，联合西妥昔单抗并未延长中位总生存时间（OS），中位无病生存期（PFS）甚至更短。

对K-ras野生型患者，联合与不联合西妥昔单抗的中位PFS期相似。

在不同K-ras状态的患者中，联合与不联合西妥昔单抗的中位OS亦无显著性差异，K-ras状态与西妥昔单抗相关的皮肤毒性也无关。

因此目前不推荐在晚期结直肠癌的一线治疗中联合应用靶向药物。

2004年2月获美国FDA批准单药与CPT-11（innotecan，Iri，伊立替康）联合用于进展期／转移性结直肠癌的二线治疗，与CPT-11联合治疗EGFR阳性，含CPT-11方案治疗失败的mCRC的治疗，及单药用于不能耐受的EGFR阳性晚期CRC的治疗。

（FOLFOX4已被批准作为晚期大肠癌一线治疗方案）。

其二线治疗结直肠癌的有效率能达19%；与奥沙利铂+LV5FU2或CPT-11+LV5FU2相比较，西妥昔单抗的加入不但提高了一线治疗的有效率，更为难得的是，西妥昔单抗与CPT-11的联合，能使对CPT-11耐药的肿瘤获得22.9%的有效率。

西妥昔单抗联合FOLFOX4一线治疗EGFR阳性表达的转移性结直肠癌的方案，疗效确切且副作用小。

2008年8月，欧洲药品局（EMEA）已批准爱必妥与化疗联合可作为K-ras野生型的mCRC患者的一线治疗。

西妥昔单抗的主要不良反应为皮疹、虚弱、恶心、呕吐、腹痛、腹泻和发热，其主要毒副作用包括严重输液反应、急性气道阻塞、荨麻疹和低血压。

皮肤毒性反应是其特有的不良反应，包括痤疮样皮疹、皮肤皲裂、软组织炎等，其中痤疮样皮疹的发生率约88％，但仅10％～15％的患者会发生3-4度或以上的严重反应，此时应考虑调整药量。

痤疮样皮疹的发生及其严重程度与西妥昔单抗的疗效呈正相关，提示痤疮样皮疹可考虑作为判断西妥昔单抗疗效以及剂量调整的指标。

西妥昔单抗少数可出现过敏和输液反应，加化疗药物后不良反应可加重。

故应用本品时，必须先予以抗组胺药物，以预防过敏，必要时准备好抢救药品，以防输液反应，只能输注或静脉泵入。

1．2．1．2帕尼单抗（panitumumab，ABX-EGF，Vectibix）

帕尼单抗是一种完全人源化的IgG2单克隆抗体，也是首个完全人源化的单克隆抗体，作用机制与西妥昔单抗类似，其与EGFR具有高度亲和性，可阻止EGF、转化生长因子（transforminggrowthfactor，TGF）与多种表达EGFR的人肿瘤细胞系的结合，抑制EGF依赖的肿瘤细胞的激活，且半衰期更长，免疫原性低，治疗前不需预处理。

由于是帕尼单抗是一种IgG2型单抗，因此缺乏ADCC（antibodydependentcall-mediatedcytotoxicity，ADCC，抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用）杀伤肿瘤细胞的机制。

研究表明在低表达和不表达EGFR的肿瘤患者中，帕尼单抗照样具有抗肿瘤作用。

与西妥昔单抗一样，进行帕尼单抗靶向治疗前应先检测K-ras基因的分型，而仅对K-ras为野生型的患者才给予帕尼单抗的治疗。

美国FDA于2006年9月批准了帕尼单抗可用于治疗对5-FU，OXA（草酸铂）和CPT-11已经失效的晚期结直肠癌患者，作为单药三线治疗。

2007年12月帕尼单抗获欧洲药品局（EMEA）批准可用于K-ras基因野生型结直肠癌患者。

相对西妥昔单抗，本品半衰期更长，受体亲和性更高，免疫耐受性更好。

本品每两周给药1次，西妥昔单抗为每周1次。

本品治疗头颈癌适应证开发目前处于Ⅲ期临床研究，用于RCC、NSCLC和前列腺癌的开发处于Ⅱ期临床研究阶段。

帕尼单抗的主要不良反应为皮疹、乏力、腹痛、恶心和腹泻，痤疮性皮炎是最常见的不良反应，其发生率为72％，但罕有限制治疗的，而且绝大多数属轻、中度，3-4级仅占6％，很少导致停药。

1．2．1．3曲妥珠单抗（trastuzumab，Herceptin，赫赛汀）

曲妥珠单抗为靶向人EGFR-2（Her-2）蛋白的重组人源化单克隆抗体，由Genentech公司开发，是第1个被FDA批准用于Her-2阳性乳腺癌治疗的重组人源化单克隆抗体，可直接作用于Her-2的胞外域蛋白（ECD），其作用机理主要是封闭Her-2受体，使之逐步退化，从而引起肿瘤消退。

1998年10月在美国首次上市，用于治疗转移性乳腺癌。

大量临床研究表明，本品可改变Her-2阳性乳腺癌的自然病程。

目前，本品用于胃肠癌研究开发处于Ⅲ期临床研究阶段，用于NSCLC、膀胱癌、RCC、胰腺癌和CRC等治疗处于Ⅱ期临床研究中。

曲妥珠单抗的临床不良反应主要表现为40％的患者会出现类似感冒的症状，如发热、畏冷等，以及诸如肿瘤部位的疼痛、气短、肌无力、皮疹、腹泻和头痛等。

1．2．1．4使用抗体靶向药物需注意：

（1）抗体靶向药对妊娠及哺乳期妇女禁用；育龄妇女在接受治疗过程中及治疗结束后l2个月，应采取有效的避孕措施。

另对严重骨髓抑制者禁用。

对过敏者或敏感体质者禁用。

（2）抗体靶向药对肺疾病者、充血性心衰者、心肝肾功能不全、高血压、心脏病者慎用。

（3）患者接受抗体静滴后出现变态反应或其他过敏反应已有多例报道。

与细胞因子释放综合征不同，典型的过敏反应通常在输注开始后几分钟之就会出现。

尤其于首次输液反应发生率较高，为预防发生严重过敏反应，可于给药前口服苯海拉明和对乙酰氨基酚；一旦发生过敏性休克，立即给予肾上腺素、糖皮质激素、支气管扩剂和吸氧。

1．2．2抗EGFR的小分子TKI

抗EGFR的小分子TKI包括可逆性药物如吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、舒尼替尼（索坦），以及不可逆性药物如EKB-569。

其主要不良反应为乏力、腹泻和痤疮样皮疹等，但多数患者可以耐受。

1．2．2．1吉非替尼（Gefitinib，ZD1839，易瑞沙，Iressa）

吉非替尼是一个小分子苯胺喹唑啉化合物，是一种选择性EGFR-TK抑制剂，可选择性地抑制EGFR酪氨酸激酶。

由阿斯利康公司开发，是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂。

2002年7月在日本首次上市，2003年5月获得美国FDA批准，主要用于治疗化疗耐药的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。

目前，本品用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌（HCC）、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌（RCC）、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤等多种治疗适应证处于Ⅱ期临床研究阶段。

吉非替尼对mCRC具有一定有效性，但无论作为一线或补救方案，FOLFIRI方案联合吉非替尼治疗mCRC均因毒性过大而影响疗效。

吉非替尼最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良反应是间质性肺病，但极少发生。

1．2．2．2埃罗替尼（Erlotinib，厄洛替尼、OSI-774，特罗凯，Tarceva）

埃罗替尼也属于喹唑啉家族复合物，为可逆的ATP竞争性抑制剂。

对EGFR过表达的肿瘤细胞EGFR自身磷酸化也有明显的抑制作用。

由OSI制药公司开发，2004年11月在美国首次上市，用于治疗NSCLC，是目前世界上惟一已明确能提高NSCLC患者生存期的靶向药物。

其最常见不良反应为皮疹和腹泻，最严重的为间质性肺病。

目前，本品用于胰腺癌适应证已获批准，用于乳腺癌、头颈部癌、肺癌、膀胱癌和前列腺癌等适应证尚处于Ⅱ期临床研究阶段，用于脑癌、结肠直肠癌（CRC）和卵巢癌等处于Ⅲ期临床研究。

1．2．2．3拉帕替尼（1apatinib，Tykerb）

拉帕替尼是一种可逆性EGFR/ErbB2酪氨酸激酶抑制剂，由兰素史克公司开发，2007年3月在美国首次上市，用于治疗晚期乳腺癌。

本品不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、皮疹和手足综合征，还有麻木、麻刺感、红肿及手足不适。

少部分患者有心功能可逆性下降（导致呼吸短促）。

目前，本品用于肺癌、膀胱癌、胃肠癌和头颈癌和RCC等处于Ⅲ期临床研究阶段，本品用于CRC、食管癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌和脑癌等的研究开发尚处于Ⅱ期临床研究。

1．2．2．4舒尼替尼（sunitinib，Sutent，索坦）

舒尼替尼是辉瑞公司开发的一种口服多靶点EGFR-TK抑制剂，作用于肿瘤细胞、肿瘤新生血管以及血管外膜细胞的VEGFR、PDGFR、c-Kit和Fms样酪氨酸激酶-3（Flt-3）。

c-Kit受体的活性结构常在胃肠间质瘤中表达，胃肠间质瘤常因为c-Kit、PDGFR-A激酶区的特异性突变而产生对伊马替尼的耐药，舒尼替尼是抑制c-Kit活性的酪氨酸激酶抑制剂的有力候选者。

2006年2月，FDA批准本品用于治疗进展期RCC和伊马替尼治疗失败的胃肠道间质肿瘤（GIST）。

本品可切断肿瘤细胞生长的血液和营养供应使之“饿死”，同时还可直接杀伤肿瘤细胞，且未见一般化疗的常见毒副作用。

研究表明本品能使化疗无效的进展期NSCLC患者的肿瘤体积缩小或阻止其肿瘤生长。

目前，本品用于乳腺癌、结直肠癌（CRC）和NSCLC治疗均处于Ⅲ期临床研究阶段，肝细胞癌（HCC）、甲状腺癌、前列腺癌、恶性黑素瘤等多个适应证处于Ⅱ期临床研究。

1．2．2．5其他小分子TKI：

EKB-569为4-胺喹啉衍生物，不可逆抑制EGFR酪氨酸激酶活性，选择性作用于EGFR和Her-2，在体外有较好的活性。

现已发现EKB-569对EGFR或Her-2过表达细胞的生长有明显的抑制作用，其抑制作用与G0、Gl期不可逆停滞有关。

有研究显示EKB-569联合FOLFIRI方案一线治疗进展期CRC的I期临床试验的初步结果，有效率达到38％，疾病控制率达到85％。

其他小分子化合物靶向药物还包括：

CI-1033为一种不可逆的Her-2和erb双功能TKI；GW572016与EKB-569均为可同时抑制EGFR和HER-2的双功能TKI；AEE788是同时作用于VEGFR、EGFR和Her-2的多靶点TKI，这些小分子化合物靶向治疗药物治疗CRC的临床前和临床研究均在进行之中。

2．血管皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TK）

2．1血管皮生长因子（VEGF）及其受体

恶性肿瘤的生长和转移与肿瘤区域的血管密切相关，肿瘤新生毛细血管为日益扩增的原发肿瘤提供养料，肿瘤在生长过程中也分泌多种物质来促进新生毛细血管的进一步形成。

与此同时，这些丰富的毛细血管也为肿瘤细胞侵袭进入循环系统提供了良好机会。

阻断肿瘤新生血管的形成一方面遏制原发肿瘤侵袭进入脉管系统使之不发生转移，另一方面对已经形成的微小转移灶也起到抑制增殖发展的作用。

VEGFR家族成员包括VEGFR-1（Flt-1）、VEGFR-2（KDR/Fik-1）、VEGFR3（Flt-4）。

VEGF在肿瘤新生血管形成中起重要的作用：

①促进血管形成，能直接促进皮细胞分裂、增殖，体外促进细胞生长并可诱导血管生成；②增加血管通透性，使血浆蛋白包括纤维蛋白外渗，形成纤维网络，为毛细血管延伸生长提供良好基质；③增加组织因子的产生。

为什么靶向VEGF信号转导的药物具有抗结直肠癌的作用呢?

研究表明，血小板的衍化生长因子和VEGF与血管形成关系密切，而VEGF是最重要和最特异的血管生成因子。

VEGF在半数以上的结直肠癌组织中表达，而在正常的肠黏膜和腺瘤中低表达或不表达。

贝伐单抗能抑制上皮细胞的有丝分裂、血管通透性、血管形成等VEGF的生物活性，而对成纤维细胞生长因子、表皮生长因子和血小板衍化生长因子则无影响。

因此，阻断VEGF可以抑制血管新生，是治疗大肠癌的有效靶点。

抑制VEGF信号转导的策略不少，有靶向VEGF的单抗、靶向VEGF受体胞外区并干扰游离VEGF的抗体、干扰VEGF的结合或受体信号通路的小分子化合物、调低VEGF受体的RNA核酶等，其共同的一个特性都是阻止新生血管的形成。

靶向VEGF的抗肿瘤治疗，除了能避免细胞毒药物的非特异性毒性之外，还不需要进人肿瘤细胞，减少了获得性耐药的机会。

目前已有多个疗效较好的针对VEGFR的酪氨酸激酶抑制剂即小分子VEGFR-TK抑制剂进入临床研究，已上市的品种有索拉非尼（sorafenib，Nexavar）和贝伐单抗（bevacizumab，Avastin）等。

2．2VEGF的靶向抑制剂：

2．2．1贝伐单抗（Bevacizumab，BV，Avastin，阿瓦斯汀）

贝伐单抗是目前最具应用前景的重组人源化人鼠嵌合VEGF单抗，由93％人IgG框架和7％鼠抗原结合区组成，半衰期更长，免疫原性更低，发生获得性耐药的概率更低。

由Genentech公司开发。

贝伐单抗作为一种抑制血管生长的药物，直接作用于VEGF上，阻碍其与VEGFR的结合从而阻断VEGFR的活化，抑制皮细胞增生和新生血管形成，延缓肿瘤生长和转移。

由于抗VEGF药物对肿瘤细胞仅起抑制作用，其与化疗联合可起更大的效应。

贝伐单抗的作用原理不同于化疗药物，不会产生典型的细胞毒性制剂相关的毒性作用，也不加重化疗的相关毒性。

其联合化疗能产生协同作用，是因为：

①化疗能使肿瘤局部缺氧，促进VEGF表达，从而使组织间压力升高，药物不易进入肿瘤，这就保护了肿瘤抵抗化疗诱导凋亡的作用。

而贝伐单抗将通过抑制继发VEGF表达的作用，使上述作用得到抑制，增强化疗的作用。

②一般认为血管抑制剂导致肿瘤区血管退缩，似乎不利于化疗药物进入肿瘤组织。

但是，动物实验结果说明，靶向VEGF的抑制剂使肿瘤区过多异常迂曲的血管消除，异常渗出减少，组织间高压减轻，反而使化疗药物向肿瘤区运送效率提高。

临床研究证实，对于NSCLC患者，本品联合化疗是首个可获得1年以上总生存期的治疗方案，该方案已成为新的NSCLC一线标准治疗方案。

本品对mCRC治疗也非常关键，其可显著改善患者中位无病生存期在（PFS）和总生存时间（OS），而且无论患者K-ras是否出现突变，均可获益，临床研究证实与CPT-11联合具有更高的疗效。

本品联合紫杉类一线治疗转移性乳腺癌疗效显著。

贝伐单抗于2004年2月获得美国FDA批准用于晚期NSCLC、乳腺癌及与IFL（Ironotacan/5-FU/Leucovorin）化疗联合应用作为治疗mCRC的一线治疗方案。

本品与干扰素（IFN）联用，是转移性或晚期RCC的一线治疗新选择。

目前，本品用于RCC适应证尚处于注册前阶段。

用于胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌和B细胞淋巴瘤的研究处于Ⅲ期临床研究阶段，用于脑癌和骨髓瘤治疗尚处于Ⅱ期临床研究。

当前BV联合5-FU／LV以及Iri或OX已成为转移性结直肠癌的标准治疗方案，而最近在Ⅲ期研究中亦己证明Cap（卡培他滨）可取代静脉注射的5-Fu／Lv和Iri或OX以及BV联合其疗效是可信的。

研究证实CapIri+BV和CapOX+BV的疗效相仿，毒副反应除神经病变外也无明显差异。

mCRC患者选用CapOX+BV方案作为新辅助治疗时，在可行肝切除的患者中，按6个周期治疗的计划，当BV与化放疗联用至手术前5周时不再给予，那么不但手术