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恶性肿瘤的分子靶向治疗

恶性肿瘤的分子靶向治疗

【摘要】肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤分子细胞生物学的基础上,利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性（或相对特异的）结构分子作为靶点,使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。

分子靶向药物以某些肿瘤细胞膜上或细胞内特异性表达的分子为作用靶点,从而能够更加特异性地作用于特定肿瘤细胞,阻断其生长、转移或诱导其凋亡,抑制或杀死肿瘤细胞,达到控制肿瘤之目的。

近年来分子靶向治疗的迅速发展使其高选择性和非细胞毒性逐渐受到重视，本文就用于恶性肿瘤的分子靶向治疗药物的分类及其临床研究状况做一综述。

关键词：

【关键词】恶性肿瘤；分子靶向；治疗

对无法手术切除的肿瘤，化疗和放疗仍然是目前的一线治疗方法，尽管随着新一代化疗药物如紫杉醇、吉西他宾的应用，患者的生存获得一定益处，但大多数癌症患者的预后仍较差。

研究人员一直在试图寻找新的药物以杀灭肿瘤细胞并尽可能减少对正常细胞的损害，近年来分子靶向治疗研究取得重大进展［1］，新的抗肿瘤分子靶向药物的数量不断增加并进入临床领域，在肿瘤临床实践中取得了显著疗效，使肿瘤个体化治疗前进了一大步。

这些新药物与传统治疗方法的结合有望成为治疗肿瘤的有效手段，显著提高肿瘤治疗的疗效。

肿瘤分子靶向治疗常用的治疗靶点有：

细胞受体、信号传导和抗血管生成等［2］。

本文综述针对这些靶点的几类主要分子靶向药物。

1单抗类药物：

单克隆抗体（monoclonalantibody,McAb）是利用抗原抗体特异性结合的特点设计的一种治疗方法。

肿瘤细胞表面有一些特异的肿瘤抗原可供利用作为单克隆抗体攻击的靶点[3]。

当前单克隆抗体在肿瘤治疗中已取得实质性进展，该治疗方法利用某种生物制剂，通过载体注入局部或全身给药进入人体后，在体内选择性地对表达某种基因蛋白的癌细胞起着“对号入座”的杀灭作用，可减少正常组织与细胞的毒副作用。

1.1曲妥珠单抗Herceptin（Trastuzumab，贺赛汀）：

是一种针对HER-2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗，能特异地作用于HER-2受体过度表达的乳腺癌细胞。

1998年被美国FDA批准上市，与泰素联用，可作为HER-2/neu过度表达或不适合采取蒽环类药物治疗的晚期乳腺癌的一线治疗方案。

单药可作为泰素、蒽环类药物及激素治疗失败的晚期乳腺癌的三线治疗方案。

无论是联合用药或是单药，均取得了明显疗效。

Herceptin主要的毒副作用是输液反应和有一定的心脏毒性，因此，不提倡与蒽环类药物同时应用。

作为第一种获准应用于临床治疗实体瘤的单克隆抗体，曲妥珠单抗可使约1/4的难治性乳腺癌患者得到有效治疗和生存期延长[4]。

1.2利妥昔单抗（美罗华、rituxan）：

人/鼠嵌合性抗CD20单克隆抗体，是近年来治疗低度恶性淋巴瘤的最重要进展。

对反复化疗后仍复发的低度恶性B细胞淋巴瘤，有研究报道，Rituximab单药作为一线治疗低度恶性B细胞淋巴瘤，有效和稳定者维持治疗6个月，6周时评价有效率47％，6个月后评价总有效率为73%，其中37％为CR。

无进展缓解期可达34个月，且患者极易耐受[5]。

利妥昔单抗联合化疗可显著改善弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤患者的预后。

有研究表明Rituximab与CHOP方案联用治疗低度恶性B细胞淋巴瘤，总有效率达95%，其中CR为55%。

PCR显示，此联合方案可清除bcl-2阳性细胞[6]；另有研究表明，联合Rituximab和氟达拉滨，有效率可达93%，其中CR为80%，此方案同样可清除bcl-2阳性细胞。

1.3贝伐单抗（Bevacizumab，Avastin）：

为新型的抗血管内皮生长因子受体的人源化单克隆抗体，目前正在进行治疗非小细胞肺癌、结直肠癌和乳腺癌的Ⅲ期临床试验研究，治疗其他实体瘤的Ⅱ期临床试验研究也在进行之中。

采用Bevacizumab单药治疗晚期乳腺癌的一项临床试验结果显示[7]：

有效率9.3%，稳定率16%，10mg/Kg的剂量，患者容易耐受，KabbinavarF等[8]进行的一项Bevacizumab联合5-FU/LV和单纯5-FU/LV治疗晚期结直肠癌的随机对照研究显示：

5mg/KgBevacizumab联合5-FU/LV的疗效明显优于单纯5-FU/LV，且患者容易耐受，Bevacizumab联合化疗有望成为结直肠癌的一线治疗方案。

1.4爱必妥IMC-C225（cetuximab,Erbitux）：

是目前临床上最为先进的抗EGFR人/鼠嵌合单克隆抗体，IMC-C225联合CPT-11对CPT-11治疗失败的EGFR阳性结直肠癌患者的II期临床试验研究显示：

单药有效率为11%，联合CPT-11有效率达22%，且患者容易耐受。

IMC-C225结合CPT-11+5-Fu+CF治疗EGFR阳性的结直肠癌可提高化疗疗效；RosenbergAH等[9]采用IMC-C225联合CPT-11和5-FU、CF治疗对铂类治疗表达EGFR的初治结直肠癌患者，有效率达44%，在CPT-11治疗失败的病例中，有效率仍可达22.5%。

IMC-C225单药或联合化疗是治疗转移或复发的头颈部肿瘤患者的有效方案，BaselgaJ[10]等采用IMC-C225联合顺铂/卡铂治疗96例对铂类治疗无效的转移或复发的头颈部鳞癌患者，有效率（CR+PR）为14.6%,39.6%的患者病情稳定（SD）或轻度有效（MR）。

2.小分子酪氨酸激酶抑制剂

2.1Glivec（STI571，imatinib，伊马替尼，格列卫）：

能抑制酪氨酸激酶第571号信号转导的抑制剂，属小分子化合物。

在临床I期研究中，300mg～1000mg/日的剂量组，54例既往干扰素治疗失败的CML慢性期患者均获血液学缓解，有效率达100%，98%达CR，其中53%是细胞遗传学缓解[11]。

随后的II期临床研究显示，在CML的细胞危象期也有59%的有效率，且毒副作用轻微。

对Ph阳性的急性淋巴细胞性白血病（ALL）缓解率也高达70%，其中CR55%。

另外，Glivec还显示对胃肠道恶性基质细胞瘤（GIST）CD117（＋）的疾病控制率达80%～90%[12]。

除了其抑制酪氨酸激酶受体的作用外，Glivec可能对由（5；12）染色体异位与Tel-PDGFR融合而引起的白血病也有效。

对化疗和放疗高度拮抗的恶性胶质瘤（最常见的脑肿瘤）可能有效。

2.2Iressa（ZD1839，Gefitinib，易瑞沙）：

表皮生长因子受体-酪氨酸激酶（EGFR-TK）拮抗剂，主要用于治疗非小细胞性肺癌（NSCLC），对乳腺癌、前列腺癌及头颈部肿瘤等均证实有效。

采用单药Iressa治疗142例经含铂类或泰素帝方案化疗失败的晚期NSCLC的临床Ⅱ期试验结果显示：

采用250mg/天剂量组的有效率为（CR+PR）14%（9/66），采用500mg/天剂量组的有效率为（CR+PR）8%（6/76），对亚洲人、腺癌、女性和未吸烟者有疗效优势[13]。

采用ZD1839联合化疗，对化疗没有益处，因此，不提倡与化疗联用。

2.3Erlotinib（Tarceva,OSI-774,特罗凯）：

表皮生长因子受体-酪氨酸激酶（EGFR-TK）拮抗剂，2002美国FDA批准其作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗方案。

一项OSI-774单药治疗复治的晚期非小细胞肺癌的Ⅱ期临床试验研究结果显示：

有效率12.3%，稳定率38.6%[14]；另有一项OSI-774单药治疗细支气管肺泡癌的Ⅱ期临床试验研究结果显示：

有效率26%；OSI-774对头颈部肿瘤和卵巢癌也有效[15]；多项联合化疗药物的临床试验研究也在进行，有些已有了初步的结果：

L.Forero等[16]联合OSI-774、泰素和卡铂治疗9例恶性肿瘤患者，在第一周期的OSI-774治疗前3天给予泰素和卡铂治疗，1例非小细胞肺部患者接近CR，1例非小细胞肺部者和1例阴茎癌患者达到MR，病情稳定超过4个月，OSI-774无明显增加化疗的毒副作用。

3多靶点小分子靶向药物

3.1Sorafenib（索拉非尼，多吉美）：

多靶点的抗肿瘤药物，具有双重的抗肿瘤作用，一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长；另一方面通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子（PDGF）受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。

在一项大规模Ⅲ期临床试验中[17]，905例Motzer评分为中低度、过去8个月内经一次系统抗癌治疗失败的晚期肾透明细胞癌病人随机分组，451例接受索拉非尼治疗，452例进入安慰剂组。

中期分析时已有222例病人死亡，两组的客观有效率分别为10%和2%，索拉非尼组有1例完全缓解（CR）。

另外，两组分别有74%和53%的病人肿瘤保持稳定，临床受益率分别为84%和55%。

索拉非尼组的疾病无进展生存期较安慰剂组延长了一倍，分别为5.8和2.8个月（P=0.00001），且病人的生活质量显著改善。

中期分析时，安慰剂组的总生存期为14.7个月，而索拉非尼组尚未达到。

进一步分析表明，不同亚组的病人都从索拉非尼的治疗中获得了益处，包括年龄大于或小于65岁，Motzer评分中或低，既往用过或未用过IL-2、有或无肝转移、无病生存期大于或小于1.5年。

此外，临床研究初步结果表明[18]，索拉非尼对肝癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）等实体瘤有潜在的抗肿瘤效应。

3.2Sunitinib（Sutent，SU11248，舒尼替尼）：

一种口服的小分子药物，能够抑制VEGF-R2、-R3和-R1以及血小板衍生生长因子（PDGFR-β）、KIT、FLT-3和RET的酪氨酸激酶活性，通过特异性阻断这些信号传导途径达到抗肿瘤效应。

其抗肿瘤活性已经在各种晚期恶性肿瘤患者中得到证实[19][20]，包括肾细胞癌、胃肠间质瘤（GIST）、神经内分泌肿瘤、肉瘤、甲状腺癌、黑色素瘤、乳腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌。

美国FDA最近批准sunitinib上市，治疗GIST和晚期肾癌。

2005年ASCO会议发布了正在进行的两项独立的sunitinib治疗转移性肾细胞癌的临床研究结果。

第一项研究入组了63例既往生物治疗失败的转移性肾细胞癌患者，给予sunitinib口服，50mg/d，连服4周停2周，按RECIST标准观察到的部分缓解率为40%（25/63例），另外21例（33%）稳定，17例（27%）进展。

中位疾病进展时间（TTP）8.7个月，中位生存时间16个月。

在获得部分缓解的患者中，中位缓解时间12.5个月。

达到部分缓解的中位时间为2.3个月。

第二项研究入组标准类似，共纳入106例患者,可评价疗效的患者中41例（39%）有效，其中1例为完全缓解，25例（23%）稳定，33例（31%）进展。

中位TTP和中位生存时间未达到。

3.3ZD6474（Zactima、Vandetanib,凡德他尼）：

合成的苯胺喹唑啉化合物,为口服的小分子多靶点酪酸激酶抑制剂（TKI），可同时作用于肿瘤细胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶，以及丝氨酸/苏氨酸激酶。

Ⅱ期临床研究涉及的病种很多。

目前正在进行凡德他尼治疗治疗晚期NSCLC，晚期乳腺癌，晚期多发性骨髓瘤，甲状腺癌的临床试验[21]。

据报道，ZD6474（Zactima,凡德他尼）已成为治疗滤泡性、髓样、未分化甲状腺癌，以及局部进展期和转移性乳状头状甲腺癌的孤儿药（Orphandrug）[22]。

3.4Lapatinib（拉帕替尼）：

能有效抑制EGFR和HER2酪氨酸激酶活性，其作用机理为抑制细胞内的EGFR和HER2的ATP位点，阻止肿瘤细胞磷酸化和激活；通过与EGFR和HER2的同质和异质二聚体结合来阻断下调信号。

国际多中心研究表明，在HER2过度表达的乳腺癌患者（约占全部乳腺癌患者的20％～25％）中，Lapatinib单药作为一线治疗的有效率为28%，而当其在曲妥珠单抗（Trast-uzumab，Herceptin）治疗失败后作为二线药物治疗时，仍具有8%的有效率[23]。

在一项国际多中心III期临床研究中，研究人员比较了Lapatinib和卡培他滨联合治疗与卡培他滨单药治疗在曲妥珠单抗治疗失败患者中的疗效，结果表明，联合治疗组患者肿瘤再次生长的中位时间为8.5个月，而单药治疗组患者肿瘤再次生长的中位时间为4.5个月。

此外小分子的Lapatinib则可以通过血脑屏障——一项II期临床研究中，Lapatinib显示出可在一定程度上缩小乳腺癌脑转移灶。

目前，Lapatinib已成为曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者的治疗新选择[24]。

3.5Dasatinib（Sprycel，达沙替尼）：

多酪氨酸激酶抑制剂，可抑制来自于imatinib敏感或耐药病人体内BCR-ABL阳性骨髓前体细胞的增殖，用于已经治疗、包括甲磺酸伊马替尼（Imatinibmesylate/Gleevec）耐药或不能耐受的慢性骨髓性白血病所有病期（慢性期、加速期、淋巴系细胞急变期和髓细胞急变期）的成人患者。

同时，用于治疗对其他疗法耐药或不能耐受的费城染色体阳性的急性成淋巴细胞性白血病成人患者，主要是依据来自总计包括911例患者的4项国际性、多中心Ⅱ期试验的安全性和疗效结果及其他支持性数据而获准用于上述两适应证的[25]。

4直接抑制内皮细胞的药物

TNP470（烟曲霉素衍生物）是第一个进入临床试验的抑血管药物，它对内皮细胞增殖和新生血管形成都具有强烈抑制作用，它与吉西他滨或顺铂联合使用，Ⅲ期临床用于宫颈癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌和肺癌等实体瘤治疗显示出了明显的抗肿瘤活性[26]。

恩度Endostatin即 重组人血管内皮抑制素，是胶原XVⅢ的C末端片段，并已被证实有抑制病理性血管形成（比如迅速生长的肿瘤）的活性。

在动物实验中，给荷瘤小鼠皮下注射恩度Endostatin可以节制肿瘤的生长，甚至有的小鼠被治愈[27]。

恩度Endostatin是第一个进入临床的补充内源性肿瘤血管生成抑制因子的药物。

Ⅳ期临床初步结果表明，重组人血管内皮抑制素与第二、三代两药含铂化疗方案具有良好的协同作用，联合治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的安全性较好，有效性和临床受益率较高，且并未增加化疗毒副反应[28]。

5其他小分子靶向药物

硼替佐米是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂。

体外试验证明硼替佐米对多种类型的癌细胞具有细胞毒性。

临床前肿瘤模型体内试验证明硼替佐米能够延迟包括多发性骨髓瘤在内的肿瘤生长[29]。

Temsirolimus（细胞周期抑制剂－779,CCI-779），可抑制几种调节细胞周期的关键蛋白的合成，使细胞周期在G1期被阻断。

用于晚期肾细胞癌患者的一线用药。

也被用于白细胞介素－2治疗失败的肾细胞癌治疗。

有关人类肿瘤的动物试验的结果显示：

Temsirolimus可以抑制各种肿瘤细胞的生长，即使是间断给药也有作用。

美国的III期试验，在1200例患晚期乳腺癌的绝经后妇女中，比较口服temsirolimus和来曲唑联合治疗与来曲唑单药治疗作为乳腺癌一线治疗方法的疗效，结果显示联合治疗效果较优[30]。

综上所述，进入21世纪以来，肿瘤分子靶向治疗已取得长足进步，使过去很多不能治疗的肿瘤得到了有效控制。

分子靶向治疗能够延长癌症患者生存期，改善患者的生活质量，为人类战胜癌症迈出了一大步。

现有的靶向药物不断在新的肿瘤中应用，新的分子靶向药物不断涌现，并不断取得令人瞩目的成果，分子靶向治疗在肿瘤治疗中扮演着越来越重要的角色。

但该领域仍有很多问题有待探讨和解决，如尚需探索合适的评价体系和评估手段，寻求分子靶向药物的恰当的用法，寻找预测疗效和毒性的分子标志物，还应重视分子靶向药物的毒性。

通过进一步深入了解分子靶向药物及其治疗的分子生物学基础，综合分析种族、性别、生活习惯、环境条件等各项指证对分子靶向药物疗效的影响，从而优化药物的选择和优势患者的选择，提高分子靶向药物的针对性、靶向性和有效性，最终提高效价比和临床疗效。

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