治疗糖尿病肾病新药研究进展6.docx

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治疗糖尿病肾病新药研究进展6

2017年治疗糖尿病肾病新药研究进展6

２９０

国际泌尿系统杂志２０１７年３月第３７卷第２期

ＩｎｔｅｍａｔｉｏｎａｌＪｏｕｍａｌｏｆｕｒｏｌｏｇｙａｎｄＮｅｐｈｍｌｏｇｙ，Ｍａｒ２０１７，Ｖ０１．３７Ｎ０．２

?

综述?

治疗糖尿病肾病新药研究进展

谭稳青袁琼婧综述

【摘要】

陶立坚审校

ｋｉｄｎｅｙ

糖尿病肾脏疾病（Ｄｉａｂｅｔｉｃｄｉｓｅａｓｅ，ＤＫＤ）是糖尿病的严重微血管并发症之

一。

近年来，基于ＤＫＤ发病率高、治疗困难、预后差的特点及经典综合治疗方案（包括控制血压、血糖，应用ＲＡｓ阻滞剂）疗效的有限性，临床迫切需要更有效的新型药物。

因此，研究者们也在积极地开发和探索，并取得了一定的成果，发现了一系列治疗ＤＫＤ的“新药”。

因此，本文将主要针对其发病机制的治疗靶点对近年来出现的治疗ＤＫＤ的新型药物进行综述。

【关键词】糖尿病肾病；药物疗法

基金项目：

国家自然科学基金面上项目（８１２７３５７５）

糖尿病肾病（ｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｍｐａｔｈｙ，ＤＮ）是糖尿病最重要的微血管并发症之一，２０１２年美国肾脏病与透析患者生存质量指导指南（Ｋｉｄｎｅｙ

Ｄｉｓｅａｓｅ

进活性氧产生、激活肾素血管紧张素系统，并与蛋白激酶ｃ（

ｐｍｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｔｉｖａｔｅｄｐｍｔｅｉｎ

Ｃ，ＰＫｃ）、丝裂原活化蛋白激酶（ｍｉｔｏｇｅｎ—ａｃ—ｋｉｎａｓｅ，ＭＡＰＫ）、核转录因子（ｎｕｃｌｅａｒ

ｆａｃｔｏｒ—

０ｕｔｃｏｍｅｓ

Ｑｕａｌｉｔｙ

Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ，

ＫＤＯＱＩ）将ＤＮ更名为ＤＫＤ，将其定义为：

由糖尿病所导致的肾脏疾病¨Ｊ，是发达国家终末期肾病（ｅｎｄ—ｓｔａｇｅ

ｒｅｎａｌｄｉｓ—

ｋ印ｐａＢ，ＮＦ—ｋＢ）等相互作用，促进细胞因子大量合成，加

速ＤＫＤ的进展¨１。

目前受到较多关注的能抑制ＡＧＥｓ生成的物质是维生素Ｂ６及其衍生物，其中吡哆胺（Ｐ巾ｄｏｘａｍｉｎｅ，ＰＭ）是维生素Ｂ６的三种自然形式之一，被认为是至今最有效的ＡＧＥ抑制剂之一，通过抑制蛋白糖基化、阻止活性羰基化合物形成来减少ＡＧＥｓ生成∞ｏ。

ＤＫＤ动物模型证实，它能通过减少ＡＧＥｓ的产生以及抗氧化作用来减少尿蛋白¨１。

ｗｉｌｌｉａｍｓ等＂１在一项多中心ＩＩ期临床试验中证实，ＰＭ能显著降低ＤＫＤ患者血浆ＡＧＥｓ水平并明显延缓血肌酐的下降。

为进一步评价ＰＭ的作用，Ｌｅｗｉｓ等一１开展了一项临床研究，发现ＡＧＥｓ可能主要在ＤＮ发病的早期发挥作用。

ｅａｓｅ，ＥｓＲＤ）的首要原因，但这一比例在发达国家已趋于稳定并有所下降。

２ｊ。

相比之下，由于中国人对其知晓率低、治疗率低，糖尿病肾病发病率仍逐年增高，并呈年轻化趋势。

３Ｊ。

目前，良好地控制血糖、血压、血脂、改善生活方式，应用血管紧张素转换酶抑制剂／血管紧张素受体拮抗剂（ＡｃＥＬ／ＡＲＢ）类药物是治疗ＤＫＤ的主要策略，但其作用有限，因此临床对于开发能有效延缓ＤＫＤ发展至ＥｓＲＤ的新型药物提出了迫切需求。

近年来，关于ＤＫＤ发病机制及相关新型药物的研究已在积极开展中，本文旨在结合针对ＤＫＤ发病机制的治疗靶点来综述近年ＤＫＤ治疗新药的研究进展。

１

２磷酸二酯酶抑制剂

己酮可可碱（Ｈｘ）是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂，能阻断ｃＡＭＰ转变为ＡＭＰ。

基础研究显示其在慢性肾脏疾

晚期糖基化终产物（ａｄｖａｎｃｅｄ

９１ｙｃａｔｉｏｎｅｎｄｐｒｏｄ．

ｕｃｔｓ，ＡＧＥｓ）抑审０剂

在ＤＫＤ发病机制中公认的一个假说是非酶糖化学说，即在长期高血糖状态下，葡萄糖与体内蛋白质发生非酶糖基化反应，形成不可逆的ＡＧＥｓ导致ＤＫＤ发生Ｈ。

。

ＡＧＥｓ与肾脏关系密切：

首先，肾脏血管、‘肾小球基膜、系膜等组织含有大量胶原蛋白，而胶原蛋白的寿命较长，易形成ＡＧＥｓ；其次，。

肾脏富含ＲＡＧＥ（ｒｅｃｅｐｔｅｒ

ｆｏｒ

病中的作用是多方面的：

其一，胛ｘ能抑制肾脏成纤维细胞的活化与增值，减少血小板源性生长因子（ｐｌａｔｅｌｅ卜ｄｅｒｉｖｅｄ

单ｏｗｔｈ

ｆａｃｔｏｒ，ＰＤＧＦ）、成纤维细胞生长因子２（曲ｒｏｂｌａｓｔ

２，ＦＧＦ一２）、转化生长因子Ｂ１（ｔｒａｎｓｆｏ珊ｉｎｇ

ｆａｃｔｏｒ，ｃＴＧＦ）的表达；其二，它能抑制肿瘤坏死ｆａｅｔｏｒ—Ｂ１，ＴＧＦ—Ｂ１）、结缔组织生长因子（ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ

ｇｒｏｗｔｈ

ｇｍ叭ｈｆａｃｔｏｒ

ｇｒｏｗｔｈ

ｔｉｓｓｕｅ

ＡＧＥｓ），ＲＡＧＥ是目前已经确定

的ＡＧＥｓ的众多受体之一，在肾脏血管内皮细胞、平滑肌细胞、肾小管上皮细胞和系膜细胞均有表达。

最后，肾脏是ＡＧＥｓ的清除器官，肾功能下降会直接导致ＡＧＥｓ的排泄减少，加重其在组织器官的累积。

而其导致ＤＫＤ的机制分为受体途径和非受体途径，众多受体中又属ＲＡＧＥ与ＡｃＥｓ关系最密切，大量研究证实ＡＧＥｓ与ＲＡＧＥ结合可促

ＤＯＩ：

１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３４４１６．２０１７．０２．０３７

因子一０【（ＴＮＦ—ａ）、白细胞介素１ｐ（ＩＬ一１Ｂ）白细胞介素６（ＩＬ一６）、干扰素７（ＩＦＮ一１）、细胞内黏附分子一１（Ｉｎｔｅｒｃｅｌ—

ｌｕｌａｒａｄｈｅｓｉｏｎ

ｍｏｌｅｃｕｌｅ一１）、单核细胞趋化蛋白一１（ＭＣＰ一

及抑制ＮＦ—ｋＢ的活化，从而发挥抗炎作用；另外，瞅还能

１）、骨桥蛋白（０ｓｔｅｏｐｏｎｔｉｎ）等促炎因子或趋化因子的表达以

下调细胞外基质（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘ，ＥＣＭ）基因和Ｉ型胶原、

作者单位：

４１０００８湖南，长沙中南大学湘雅医院肾内科通讯作者：

陶立坚Ｅｍ碰：

ｔａｏｑ＠ｃｓｕ．ｅｄｕ．ｃｎ

万方数据

国际泌尿系统杂志２０１７年３月第３７卷第２期ＩｎｔｅｍａｔｉｏｎａｌＪｏｕｍａｌｏｆｕｒ０１０９）『ａｎｄＮｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，Ｍａｒ２０１７，Ｖ０１．３７Ｎ０．２

２９ｌ

ＩＩＩ型胶原、纤黏蛋白等的表达来发挥抗纤维化作用¨ｏ’“Ｊ。

早在１９８２年就有学者首次在１１例ＤＮ患者中证实，己酮可可碱可改善肾小球滤过（ｄｏｍｅｒｕｌａｒ

ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ

ｒａｔｅ，ＧＦＲ）及减

少尿蛋白¨“。

但因样本量小未能得到临床推广。

近年来

明ｘ在肾保护方面的作用又引起了国内外学者的关注。

２００８年的一项Ｍｅｔａ分析。

１３。

纳入自１９８７至２００５年的１０项临床随机对照试验，结果显示ＰＴｘ能减轻ＤＫＤ患者的蛋白尿。

Ｇｈｏｒｂａｎｉ等¨４１对１００例２型ＤＫＤ患者进行研究后发现，氯沙坦和依那普利联合小剂量Ｐｒｌｌｘ（４００ｍ∥ｄ）较氯沙坦联合依那普利（２５

ｍｇ，３彬ｄ）组更能减轻患者蛋白尿并延

缓ＧＦＲ下降。

２０１４年，ＰＲＥＤＩＡＮ研究显示，ＲＡｓ抑制剂联

合ＰｒⅨ治疗组患者的ＧＦＲ下降较对照组缓慢，同时，对照组

患者的尿微白蛋白排泄率（ｕＡＥ）较前增加５．７％，而治疗组较前下降１４．９％。

而药物主要副作用仅为胃肠道反应，提示具有良好的安全性’１“。

３

ＰＫＣ抑制剂

蛋白激酶ｃ（ｐｍｔｅｉｎ

ｋｉｎａｓｅ

ｃ，ＰＫｃ）是一组广泛存在于

人体的器官、组织和细胞中的蛋白激酶，参与细胞增殖、分化、凋亡及信号转导。

它包括ＰＫｃ一仅、一ｐ１、一ｐ２、一８、一￡等至少１５种亚型。

其中，ＰＫｃ一仅通过上调血管内皮生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ舻。

砒ｈｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）表达来参与ＤＫＤ的发生发展‘１…，ＰＫｃ—Ｂ的活化也能促进ＮＡＤＰＨ氧化酶２（Ｎｏｘ２）、ＮＡＤＰＨ氧化酶４（Ｎｏｘ一４）、内皮素一１（ｅｎｄｏ—ｔｈｅｌｉｎ一１）、ＶＥＧＦ、ＴＧＦ—Ｂ１和ｃＴＧＦ的表达而导致肾小球肥大、肾间质纤维化以及肾功能的恶化。

１７Ｊ。

因此，在众多的ＰＫＣ亚型中，ＰＫｃ一０【，Ｂ有望成为糖尿病肾病药物治疗的新靶点。

鲁伯斯塔（Ｒｕｂｏｘｉｓｔａｕｒｉｎ，ＲＢｘ）则是一种高选择性ＰＫＣ—Ｂ抑制剂，一系列动物实验表明ＲＢｘ能减轻。

肾小球损伤、减少尿蛋白产生’１８’”Ｊ。

诸多动物研究的成功促进了临床研究的开展：

在一项纳入１２３例２型糖尿病合并蛋白尿患者的多中心临床研究中，在ＡｃＥＩ或ＡＲＢ治疗基础上予以

ＲＢｘ

３２

ｍｇ／ｄ或者安慰剂，随访１年后发现前者可显著降低

ＡｃＲ（一２４％±９％，Ｐ＝０．０２０），ＧＦＲ无显著降低［一２．５％

±１．９

ｍＬ?

（ｍｉｎ?

１．７３ｍ２）～，Ｐ＝０．１８５］，两组间严重不

良事件发生率无显著差异。

２…。

最新的一项研究显示，同时敲除小鼠ＰＫｃ一仪，Ｂ基因能使高糖诱导的肾小球肥大、ＴＧＦ—Ｂ１及ＥＣＭ的表达消失，而给予同时阻断ＰＫｃ一仅和ＰＫＣ—Ｂ的药物ＣＧＰ４１２５２可以减轻蛋白尿呤“。

说明寻找和应用同时作用于ＰＫｃ一０【和ＰＫｃ—Ｂ的抑制剂可能成为一种新的治疗策略。

４

内皮素受体拮抗剂

内皮素（Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎｓ，ＥＴｓ）是一个２１氨基酸多肽家族，

由ＥＴ一１、ＥＴ一２、ＥＴ一３及下游的两个亚型受体ＥＴ—Ａ、ＥＴ—Ｂ组成，在不同器官中发挥不同作用。

其中，仅有ＥＴ一１表达于肾脏且分布广泛（包括肾脏微血管系统、肾小球、肾小管），同时，肾脏对其具有高度敏感性。

２“。

ＥＴ一１对于调节肾脏的血流动力学、水盐平衡、酸碱代谢以及细胞增殖、细胞

万方数据

外基质沉积、炎症、纤维化等具有重要作用旧…。

而在ＤＫＤ中，高血糖、高血压所致肾小球损伤均促进ＥＴ一１的产生，过度产生则会进一步促进增殖、炎症、纤维化，导致肾小球硬化ⅢＪ。

一系列动物模型已证实内皮素受体拮抗剂能减少蛋白尿的产生’２５’”Ｊ。

２０１０年开展的ＩＩＩ期临床试验ＡｓｃＥＮＤ研究显示，１３９２例ＤＮ患者在接受最大剂量ＡＥｃＩ或ＡＲＢ治疗基础上口服ａｖｏｓｅｎｔａｎ虽然可以减少尿蛋白，但因其所致的体液潴留（包括肺水肿、充血性心力衰竭）的严重不良反应，研究被迫终止旧“。

考虑到选择性不高的ａｖｏｓｅｎｔａｎ

（ＥＴＡ：

ＥＴＢｂｌｏｃｋａｄｅ３００：

１）对ＥＴ—Ｂ受体的阻断作用可能

是该药导致水钠潴留不良反应的原因，研究者们将注意力集中至选择性更高的内皮素受体阻滞剂阿曲生坦（ａｔｒａｓｅｎｔａｎ，

ＥＴＡ：

ＥＴＢｒｅｃｅｐｔｏｒｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ

１，８００：

１）上。

Ｋｏｈａｎ等¨副开展

的一项ＩＩ期临床试验纳入了已经接受ＲＡｓ抑制剂治疗的８９例ＤＮ患者［ｅＧＦＲ

２０

ｍＬ?

（ｍｉｎ?

１．７３ｍ２）’１］，予以口服

ａｔｒａｓｅｎｔａｎ（Ｏ．２５，０．７５或１．７５ｍ∥ｄ）或安慰剂，结果显示：

与安慰剂组（ｕＡｃＲ降低率为１ｌ％）相比，ａｔｍｓｅｎｔａｎ０．７５ｍ∥ｄ组及１．７５ｍ∥ｄ能显著降低ｕＡＣＲ（分别为４２％，３５％）（Ｐ＜０．０１１），而外周水肿发生率则随ａｔｍｓｅｎｔａｎ剂量增高而升高。

相关事后分析则进一步阐明了三个主要问题：

第一，ａｔｒａｓｅｎｔａｎ所致的水肿是一种剂量依赖性的轻中度水肿，常于用药４周内出现，少于１／３的患者需要使用利尿剂治疗，７１％患者在研究结束时水肿已恢复；第二，该短期研究表明，正确的选择入组患者后（无心衰病史，ＮＴ—ｐｒｏ—ＢＮＰ＜５００），小剂量ａｔｒａｓｅｎｔａｎ对于更长期的临床试验是安全的。

第三，服用可耐受的最大剂量ＲＡｓ阻滞剂的患者与服用相对小剂量ＲＡｓ阻滞剂患者相比，ｕＡｃＲ的降低率无显著差异。

基于以上认识，ｚｅｅｕｗ等旧引进一步开展了多中心、多国家的ＩＩｂ期临床研究，发现ａｔｒａｓｅｎｔａｎ（０．７５或１．２５ｍ∥ｄ），两组均能显著降低ｕＡｃＲ（分别为３５％，３８％），并能改善患者血压、降低低密度脂蛋白及甘油三酯，不良反应主要为体重增加、血红蛋白降低，外周水肿、心衰发生率各组间并无显著差异。

目前，另一项ＩＩＩ期临床研究也正在开展，结果值得

期待（ｃｌｉｎｉｃａｌ啊ａｌｓ．ｇｏｖ

Ｉｄｅｎｔ浓ｅｒ：

Ｎｃ哟！

８５８５３２）。

５

多靶点抗纤维化药物

肾小球及肾间质纤维化加速了ＤＫＤ的进展，阻止其纤

维化进程是防治糖尿病肾损害的又一重要干预措施。

吡非尼酮（Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏ