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1、治疗糖尿病肾病新药研究进展62017年治疗糖尿病肾病新药研究进展6 国际泌尿系统杂志年月第卷第期，?综述?治疗糖尿病肾病新药研究进展谭稳青袁琼婧综述【摘要】陶立坚审校糖尿病肾脏疾病（，）是糖尿病的严重微血管并发症之一。近年来，基于发病率高、治疗困难、预后差的特点及经典综合治疗方案（包括控制血压、血糖，应用阻滞剂）疗效的有限性，临床迫切需要更有效的新型药物。因此，研究者们也在积极地开发和探索，并取得了一定的成果，发现了一系列治疗的“新药”。因此，本文将主要针对其发病机制的治疗靶点对近年来出现的治疗的新型药物进行综述。【关键词】糖尿病肾病；药物疗法基金项目：国家自然科学基金面上项目（）糖尿病肾病（

2、，）是糖尿病最重要的微血管并发症之一，年美国肾脏病与透析患者生存质量指导指南（进活性氧产生、激活肾素血管紧张素系统，并与蛋白激酶（，）、丝裂原活化蛋白激酶（，）、核转录因子（，）将更名为，将其定义为：由糖尿病所导致的肾脏疾病，是发达国家终末期肾病（印，）等相互作用，促进细胞因子大量合成，加速的进展。目前受到较多关注的能抑制生成的物质是维生素及其衍生物，其中吡哆胺（巾，）是维生素的三种自然形式之一，被认为是至今最有效的抑制剂之一，通过抑制蛋白糖基化、阻止活性羰基化合物形成来减少生成。动物模型证实，它能通过减少的产生以及抗氧化作用来减少尿蛋白。等在一项多中心期临床试验中证实，能显著降低患者血浆水平

3、并明显延缓血肌酐的下降。为进一步评价的作用，等一开展了一项临床研究，发现可能主要在发病的早期发挥作用。，）的首要原因，但这一比例在发达国家已趋于稳定并有所下降。相比之下，由于中国人对其知晓率低、治疗率低，糖尿病肾病发病率仍逐年增高，并呈年轻化趋势。目前，良好地控制血糖、血压、血脂、改善生活方式，应用血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素受体拮抗剂（）类药物是治疗的主要策略，但其作用有限，因此临床对于开发能有效延缓发展至的新型药物提出了迫切需求。近年来，关于发病机制及相关新型药物的研究已在积极开展中，本文旨在结合针对发病机制的治疗靶点来综述近年治疗新药的研究进展。磷酸二酯酶抑制剂己酮可可碱（）是一种非

4、选择性磷酸二酯酶抑制剂，能阻断转变为。基础研究显示其在慢性肾脏疾晚期糖基化终产物（，）抑审剂在发病机制中公认的一个假说是非酶糖化学说，即在长期高血糖状态下，葡萄糖与体内蛋白质发生非酶糖基化反应，形成不可逆的导致发生。与肾脏关系密切：首先，肾脏血管、肾小球基膜、系膜等组织含有大量胶原蛋白，而胶原蛋白的寿命较长，易形成；其次，。肾脏富含（病中的作用是多方面的：其一，胛能抑制肾脏成纤维细胞的活化与增值，减少血小板源性生长因子（卜单，）、成纤维细胞生长因子（曲，一）、转化生长因子（珊，）的表达；其二，它能抑制肿瘤坏死，）、结缔组织生长因子（叭），是目前已经确定的的众多受体之一，在肾脏血管内皮细胞、平滑

5、肌细胞、肾小管上皮细胞和系膜细胞均有表达。最后，肾脏是的清除器官，肾功能下降会直接导致的排泄减少，加重其在组织器官的累积。而其导致的机制分为受体途径和非受体途径，众多受体中又属与关系最密切，大量研究证实与结合可促：因子一【（）、白细胞介素（一）白细胞介素（一）、干扰素（一）、细胞内黏附分子一（一）、单核细胞趋化蛋白一（一及抑制的活化，从而发挥抗炎作用；另外，瞅还能）、骨桥蛋白（）等促炎因子或趋化因子的表达以下调细胞外基质（，）基因和型胶原、作者单位：湖南，长沙中南大学湘雅医院肾内科通讯作者：陶立坚碰：万方数据国际泌尿系统杂志年月第卷第期），型胶原、纤黏蛋白等的表达来发挥抗纤维化作用“。早在年就

6、有学者首次在例患者中证实，己酮可可碱可改善肾小球滤过（，）及减少尿蛋白“。但因样本量小未能得到临床推广。近年来明在肾保护方面的作用又引起了国内外学者的关注。年的一项分析。纳入自至年的项临床随机对照试验，结果显示能减轻患者的蛋白尿。等对例型患者进行研究后发现，氯沙坦和依那普利联合小剂量（）较氯沙坦联合依那普利（，彬）组更能减轻患者蛋白尿并延缓下降。年，研究显示，抑制剂联合治疗组患者的下降较对照组缓慢，同时，对照组患者的尿微白蛋白排泄率（）较前增加，而治疗组较前下降。而药物主要副作用仅为胃肠道反应，提示具有良好的安全性“。抑制剂蛋白激酶（，）是一组广泛存在于人体的器官、组织和细胞中的蛋白激酶，参与

7、细胞增殖、分化、凋亡及信号转导。它包括一仅、一、一、一、一等至少种亚型。其中，一仅通过上调血管内皮生长因子（舻。砒，）表达来参与的发生发展，的活化也能促进氧化酶（）、氧化酶（一）、内皮素一（一）、和的表达而导致肾小球肥大、肾间质纤维化以及肾功能的恶化。因此，在众多的亚型中，一【，有望成为糖尿病肾病药物治疗的新靶点。鲁伯斯塔（，）则是一种高选择性抑制剂，一系列动物实验表明能减轻。肾小球损伤、减少尿蛋白产生”。诸多动物研究的成功促进了临床研究的开展：在一项纳入例型糖尿病合并蛋白尿患者的多中心临床研究中，在或治疗基础上予以或者安慰剂，随访年后发现前者可显著降低（一，），无显著降低一?（?），两组间严

8、重不良事件发生率无显著差异。最新的一项研究显示，同时敲除小鼠一仪，基因能使高糖诱导的肾小球肥大、及的表达消失，而给予同时阻断一仅和的药物可以减轻蛋白尿呤“。说明寻找和应用同时作用于一【和的抑制剂可能成为一种新的治疗策略。内皮素受体拮抗剂内皮素（，）是一个氨基酸多肽家族，由一、一、一及下游的两个亚型受体、组成，在不同器官中发挥不同作用。其中，仅有一表达于肾脏且分布广泛（包括肾脏微血管系统、肾小球、肾小管），同时，肾脏对其具有高度敏感性。“。一对于调节肾脏的血流动力学、水盐平衡、酸碱代谢以及细胞增殖、细胞万方数据外基质沉积、炎症、纤维化等具有重要作用旧。而在中，高血糖、高血压所致肾小球损伤均促进一

9、的产生，过度产生则会进一步促进增殖、炎症、纤维化，导致肾小球硬化。一系列动物模型已证实内皮素受体拮抗剂能减少蛋白尿的产生”。年开展的期临床试验研究显示，例患者在接受最大剂量或治疗基础上口服虽然可以减少尿蛋白，但因其所致的体液潴留（包括肺水肿、充血性心力衰竭）的严重不良反应，研究被迫终止旧“。考虑到选择性不高的（：）对受体的阻断作用可能是该药导致水钠潴留不良反应的原因，研究者们将注意力集中至选择性更高的内皮素受体阻滞剂阿曲生坦（，：，：）上。等副开展的一项期临床试验纳入了已经接受抑制剂治疗的例患者?（?），予以口服（，或）或安慰剂，结果显示：与安慰剂组（降低率为）相比，组及能显著降低（分别为，）

10、（），而外周水肿发生率则随剂量增高而升高。相关事后分析则进一步阐明了三个主要问题：第一，所致的水肿是一种剂量依赖性的轻中度水肿，常于用药周内出现，少于的患者需要使用利尿剂治疗，患者在研究结束时水肿已恢复；第二，该短期研究表明，正确的选择入组患者后（无心衰病史，），小剂量对于更长期的临床试验是安全的。第三，服用可耐受的最大剂量阻滞剂的患者与服用相对小剂量阻滞剂患者相比，的降低率无显著差异。基于以上认识，等旧引进一步开展了多中心、多国家的期临床研究，发现（或），两组均能显著降低（分别为，），并能改善患者血压、降低低密度脂蛋白及甘油三酯，不良反应主要为体重增加、血红蛋白降低，外周水肿、心衰发生率各组间并无显著差异。目前，另一项期临床研究也正在开展，结果值得期待（啊浓：哟！）。多靶点抗纤维化药物肾小球及肾间质纤维化加速了的进展，阻止其纤维化进程是防治糖尿病肾损害的又一重要干预措施。吡非尼酮（