CTD格式申报资料提交要求征求意见稿生物等效性试验部分.docx

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CTD格式申报资料提交要求征求意见稿生物等效性试验部分

CTD格式申报资料提交要求（征求意见稿）

（生物等效性试验部分）

1生物等效性试验概要

2用于生物等效性试验的样品处方及生产规模

2.1不同规格产品的生物等效性试验情况

3生物等效性试验设计与实施

3.1伦理学

3.2研究机构及主要研究者

3.3研究目的

3.4研究计划

3.4.1研究设计概述

3.4.2受试者选择

3.4.2.1入选标准

3.4.2.2排除标准

3.4.2.3剔除标准

3.4.2.4受试者健康状况

3.4.3研究用药品

3.4.3.1试验制剂

3.4.3.2参比制剂

3.4.4给药剂量

3.4.5给药方法及受试者管理

3.4.6随机分组设盲方法

3.4.6.1随机分组

3.4.6.2设盲的方法及范围

3.4.6.3研究编码掌握者及揭盲时间

3.4.7生物样本采集及处理

3.4.7.1生物样本

3.4.7.2取样方案

3.4.7.3样本处理

4试验受试者

4.1人口统计学和其它基线特性

4.2受试者中吸烟者情况

5方案偏离

6安全性评估

7试验结果

7.1数据的表述

7.2药代动力学参数

7.2.1各受试者药代动力学参数

7.2.2各受试者平均药代动力学参数

7.3统计分析

7.4结果讨论

8生物样本分析测定

8.1生物样本分析方案及执行情况

8.1.1分析方案

8.1.2测定目标物

8.1.3对照品及其来源

8.1.4分析技术的确定

8.1.5检测方法

8.1.6内标物

8.1.7参考文献

8.1.8与方案的偏离

8.1.9受试者生物样本的分析日期

8.1.10受试者样本储存时间

8.1.11受试者样本分析执行情况

8.2标准曲线及定量限

8.3质控样品

8.4随行质控样品的精密度和准确度

8.5复测情况

8.6色谱图

9分析方法验证

9.1精密度和准确度

9.2稳定性

9.3专属性

9.4回收率

10质量保证

申报资料正文及撰写要求

1生物等效性试验概要

对进行的每项生物等效性试验提供一份简要描述。

重点内容：

品种名称、规格、申报临床时间、申报临床受理号、批准临床时间、临床批件号、批件要求、参比制剂、生物等效性试验机构、试验机构资质、生物样本测试机构、伦理委员会批准情况、受试者知情同意情况、试验起止时间、原始资料保存地点、生物等效性试验结果概要等，并附相关证明性文件复印件。

2用于生物等效性试验的样品处方及生产规模

以表格形成提供申报生产的各规格处方、用于生物等效性试验的样品处方。

处方表格形式举例：

成分

作用

规格1

规格2

规格3

单位制剂（mg）

单位制剂（%）

单位制剂（mg）

单位制剂（%）

单位制剂（mg）

单位制剂（%）

备注：

1、明确用于生物等效性试验的样品处方与申报临床研究时的处方是否一致。

2、明确用于生物等效性试验样品的生产地点、生产规模。

生物等效性试验用样品的生产规模应至少为中试规模（大生产规模的1/10或100,000片/粒），生产工艺应与大生产规模相同。

2.1不同规格产品的生物等效性试验情况

对于同时申报多个规格的，应明确是否对每一规格进行了生物等效性试验。

若未对每一规格进行生物等效性试验，应提供未进行研究的充分理由。

理由应包括但不限于：

相关的剂量比例组成、药代动力学与剂量的线性关系（Cmax和AUC），所用溶出度试验对生物利用度差异的辨识力等。

（备注：

对于进行了多个生物等效性试验的情况，应对每个生物等效性试验分别提交以下3—10部分的内容）

3生物等效性试验设计与实施

研究课题名称、原始资料保存地点、试验每个阶段的起止日期。

3.1伦理学

提供生物等效性试验伦理委员会审查批准情况、批准日期、受试者知情同意情况。

提供向受试者介绍药品信息及试验方案的临床试验手册、伦理委员会批准件及受试者知情同意书的复印件。

3.2研究机构及主要研究者

研究机构的名称、资质、通信地址。

包括临床中心（受试者采样）、临床实验室（体检化验）、生物样本测试机构、数据统计分析机构的名称、资质、通信地址。

主要研究者的相关情况及简历。

3.3研究目的

简述本项生物等效性试验的研究目的。

3.4研究计划

3.4.1研究设计概述。

简述研究设计类型和依据。

3.4.2受试者选择。

简述受试者的选择依据。

3.4.2.1入选标准

3.4.2.2排除标准

3.4.2.3剔除标准

提供受试者剔除标准，并明确参加研究的全部受试者例数（包括后备、退出和放弃的所有受试者），退出情况（每个退出受试者的情况、退出原因和退出阶段）。

3.4.2.4受试者健康状况

提供每个受试者的健康情况。

列出所用健康状况判断标准、实施的所有检查项目、检查时间、检查结果。

试验前后检查结果与正常值的偏离情况及分析。

3.4.3研究用药品

3.4.3.1试验制剂

试验制剂的批号、批量、生产日期和生产地点，规格和含量，检验报告书。

提供给试验机构的样品量（应不低于全检需要量的5倍）、使用量、剩余量，剩余样品的保管机构（应由临床试验机构负责保管）、保管方式、责任人。

3.4.3.2参比制剂

参比制剂的名称、生产商、批号、有效期、说明书复印件、来源证明（购买发票等），规格和含量，检验报告书（应由测定试验制剂的同一实验室进行测定）。

提供给试验机构的参比制剂样品量（应不低于全检需要量的5倍）、使用量、剩余量，剩余样品的保管机构（应由临床试验机构负责保管）、保管方式、责任人。

参比制剂的选择理由。

3.4.4给药剂量

明确试验制剂及参比制剂单次给药的剂量，如400mg×1片，200mg×2片等。

并说明剂量选择依据。

3.4.5给药方法及受试者管理

说明使用药物所用液体的体积和种类，受试者餐饮方案、研究过程中对身体自身和活动限制的要求等。

及上述方案制定的依据。

说明给药间隔时间（清洗时间）及其设定依据。

3.4.6随机分组设盲方法

3.4.6.1随机分组

提供随机分组方法及分组表。

3.4.6.2设盲的方法及范围

说明研究监控者是否设盲，若未设盲，提供理由。

说明受试者是否设盲，若未设盲，提供理由。

说明分析检验人员是否设盲，若未设盲，提供理由。

3.4.6.3研究编码掌握者及揭盲时间

说明研究编码掌握者及揭盲时间。

3.4.7生物样本采集及处理

3.4.7.1生物样本

明确采集的生物样本种类。

3.4.7.2取样方案

描述样本的采集方法，说明从每个受试者采集到的样本数量、每个样本的取样体积、从每个受试者采集到的样本体积的总和、取样时间（包括方案设计时间及实际取样时间）。

若实际取样与取样方案有任何偏差，均应详细说明产生偏差的原因，并对偏差可能对研究产生的影响作出分析，说明偏差是否在药代动力学分析中给予了考虑。

3.4.7.3样本处理

描述生物样本的处理方法、储存方法及转运方式。

4试验受试者

4.1人口统计学和其它基线特性

说明受试者（即健康或患病的志愿受试者）的确定，说明受试者种族和性别；年龄范围和平均值±SD；身高、体重范围和平均值±SD；身高/体重超出标准身高/体重表15%范围的受试者情况。

4.2受试者中吸烟者情况

说明受试者中吸烟者的情况，并明确每个吸烟者每天的吸烟量及试验期间是否禁烟，分析评价对研究结果可能产生的影响。

吸烟有可能影响药物代谢，有吸烟嗜好者原则上不入选生物等效性试验。

5方案偏离

说明试验方案执行过程中发生的任何偏离，并分析讨论偏离对生物等效性试验结果的影响。

6安全性评估

列表提供各受试者试验过程中观察到的不良事件/反应情况，分析与试验制剂或参比制剂的关系，并说明任何针对不良事件/反应进行的治疗。

分析讨论生物等效性与观察到的不良事件/反应的关系。

7试验结果

7.1数据的表述

以表格形式提供各受试者使用试验制剂和参比制剂后血药浓度测定结果及相应的样品编号。

并提供平均血药浓度和标准差。

提供各受试者使用试验制剂和参比制剂后血药浓度时间-曲线比较图。

提供各受试者使用试验制剂和参比制剂后平均血药浓度-时间曲线比较图，并标明标准差。

3.2药代动力学参数

7.2.1各受试者药代动力学参数

以表格形式提供试验获得的各受试者的主要药代动力学参数（AUC0→t，AUC0→∞、Cmax、Tmax、t1/2、F），并说明AUC的计算方法和外推方法。

说明各受试者AUC0→t与AUC0→∞的比率。

单剂量给药药代动力学参数表格举例：

受试者

试验制剂

参比制剂

F

AUC0→t

AUC0→∞

AUC0→t/AUC0→∞

Cmax

Tmax

t1/2

AUC0→t

AUC0→∞

AUC0→t/AUC0→∞

Cmax

Tmax

t1/2

7.2.2各受试者平均药代动力学参数

以表格形式提供各受试者主要药代动力学参数的平均值、标准差和变异系数。

单剂量给药生物等效性试验平均药代动力学参数表格举例：

药代参数

试验制剂

参比制剂

平均值

标准差

变异系数

平均值

标准差

变异系数

Cmax

Tmax

t1/2

AUC0→t

AUC0→∞

F

7.3统计分析

提供AUC0→t、Cmax和其它相关参数（例如多剂量给药试验的AUCss、Css-max、Css-min）的多因素方差分析（ANOVA）统计分析结果，并说明用于统计分析的软件。

根据统计分析结果说明是否存在药物制剂间、个体间、周期间和服药顺序间的差异。

按照生物等效性判断标准，对试验制剂与参比制剂是否生物等效进行评价。

统计分析表格举例：

药代参数

试验

制剂

参比

制剂

几何均数

比值（%）

90％置信区间

自由度（DF）

变异系数

AUC0→t

AUC0→∞

Cmax

*表中各药动学参数为各受试者几何均值。

*表中变异系数应明确是个体内变异（如交叉设计时）或个体间变异（如平行设计时）。

7.4结果讨论

对生物等效性试验结果进行分析讨论，并与相关文献结果进行比较分析。

8生物样本分析测定

8.1生物样本分析方案及执行情况

8.1.1分析方案

提供详细的生物样本分析方案。

8.1.2测定目标物

明确生物样本的分析测定目标物（如原形药或代谢产物），并说明依据。

8.1.3对照品及其来源

说明分析所用对照品情况，并提供其来源证明。

8.1.4分析技术的确定

提供采用的分析技术的确定依据。

8.1.5检测方法

明确采用的检测方法、检查仪器及色谱工作站，并提供检测方法确定的依据。

8.1.6内标物

明确采用的内标物，并提供内标选择的依据。

8.1.7参考文献

如果采用的方法是以文献方法为基础的，提供详细的文献资料并附文献复印件。

8.1.8与方案的偏离

说明分析方案实施过程中发生的任何与方案的偏离情况，并分析评价偏离可能对试验结果的影响。

8.1.9受试者生物样本的分析日期

提供受试者生物样本的具体分析测试日期。

8.1.10受试者样本储存时间

提供受试者样本储存（自取样至进行分析测试）的最长时间。

8.1.11受试者样本分析执行情况

说明是否将同一受试者的所有样本在一个分析批中进行测定。

若未在同一分析批中进行测定，应说明原因，并分析评价可能对试验结果的影响。

8.2标准曲线及定量限

说明标准曲线浓度范围选取的依据，提供标准曲线研究的样品配制、测定方法；说明研究过程中测定的标准曲线数量及是否符合接受标准；提供研究中涉及的各标准曲线（包括随行标准曲线）的数据、回归方程、相关系数等；说明所使用的回归模式，包括任何权重的采用。

提供定量限度（LOQ）测定方法及测定结果。

8.3质控样品

说明质控样品浓度、制备日期和在进行分析前的储存条件；说明每个分析批的操作中质控样品测定的数量、分布，质控样品的测定结果及是否符合接受标准。

8.4随行质控样品的精密度和准确度

提供对随行质控样品批内和批间精密度测定结果。

8.5复测情况

提供样本的复测情况，并说明复测原因、复测方法及复测结果的接受标准。

说明复测样本占总样本数的百分比。

8.6色谱图

提供全部方法学研究的图谱。

提供全部受试者生物样本测定的图谱。

包括随行标准曲线、质控样品的测定图谱。

图谱应标出完整的、可溯源的信息。

如分析日期和进样时间、受试者编码、研究周期、样品编号、分析物、标准曲线或质控样品的浓度、分析物和内标的色谱峰、峰高、峰面积等。

列明自动积分的积分参数，若采用手动积分，应说明原因。

9分析方法验证

9.1精密度和准确度

提供精密度和准确度的验证研究及结果，包括定量下限浓度的精密度及准确度研究。

若测定过程中涉及样本稀释，还应提供样本稀释的精密度及准确度。

9.2稳定性

提供生物样本分析测定涉及的稳定性研究的详细资料。

如样本室温放置稳定性，短期、长期贮存稳定性，冻-融稳定性，制备后稳定性，储备液稳定性等。

9.3专属性

提供生物样本测定方法专属性验证的详细资料。

采用免疫法及液质联用法等测定方法时，要对基质效应的研究情况加以说明。

9.4回收率

提供回收率试验的详细研究资料。

10质量保证

提供试验机构针对生物样本分析测定的内部质量保证措施和相关要求。

说明：

对于选用CTD格式提交申报资料的申请人，应按照本要求整理、提交生物等效性部分的研究资料和图谱。

申报资料的格式、目录及项目编号不能改变。

即使对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“无相关研究内容”或“不适用”。

对于以附件形式提交的资料，应在相应项下注明“参见附件？

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