尼卡巴嗪工艺规程.docx
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尼卡巴嗪工艺规程
副本编号：
题目
尼卡巴嗪原料药生产工艺规程
起草人
QA审核
部门审核
批准
颁发部门
文件副本分发明细
生产部
一车间
一、目的…………………………………………………………………………………………3
二、责任…………………………………………………………………………………………3
三、适用范围……………………………………………………………………………………3
四、内容…………………………………………………………………………………………3
1、产品概述……………………………………………………………………………………3
2、依据…………………………………………………………………………………………3
3、工艺合成路线………………………………………………………………………………4
4、生产工艺流程图……………………………………………………………………………4
5、操作过程及工艺条件………………………………………………………………………4
6、工序质量监控点……………………………………………………………………………6
7、质量标准……………………………………………………………………………………7
8、技经指标及物料消耗定额…………………………………………………………………8
9、物料平衡的计算及控制范围………………………………………………………………8
10、设备一览表及主要设备生产能力…………………………………………………………9
11、工艺卫生……………………………………………………………………………………10
12、技术安全及劳动保护………………………………………………………………………10
13、劳动组织定员定岗、生产周期……………………………………………………………10
14、环境保护……………………………………………………………………………………11
15、综合利用……………………………………………………………………………………12
16、附录…………………………………………………………………………………………12
一、目的
本文件规定了尼卡巴嗪原料药的生产工艺过程、人员配备、原辅材料、包装材料的技术要求、安全生产要求、三废处理、物料平衡等内容。
二、责任
本文件由生产部负责起草，生产部经理审核，质量部经理批准；生产部负责本规程的实施。
三、适用范围
本文件是生产尼卡巴嗪原料药的基础技术文件，用于指导生产操作。
四、内容
1.产品概述
1.1产品名称
通用名：
尼卡巴嗪
英文名：
Nicarbazine
汉语拼音名：
Nikabaqin
化学名：
4,4—二硝基均二苯脲与2—羟基—4，6—二甲基嘧啶的复合物
1.2产品剂型：
原料药
1.3理化性质：
本品为黄色或黄绿色粉末；无臭，稍具异味。
本品在二甲替甲酰胺中微溶，在水、甲醇、醋酸乙酯、氯仿、乙醚中不溶，在稀硫酸中不溶。
本品熔点为260—265℃，熔融时，
同时分解。
1.4分子式、分子量与结构式
分子式：
C13H10N4O5·C6H8N2O
分子量：
426.39
结构式：
1.5作用与用途：
抗球虫药。
1.6包装规格：
25kg/桶、10kg/桶
1.7贮存条件与有效期
贮存条件：
遮光，密闭保存。
有效期：
三年
2.依据:
《兽药质量标准》2003年版
3.工艺合成路线
4.生产工艺流程图（见附图）
5.操作过程及工艺条件
5.1合成
生产地点：
合成二车间
生产环境：
一般生产区
5.1.1反应式：
5.1.2投料量
原材料名称
物料代码
投料量（kg）
DBU
YL023
625
甲醇
YL018
1500
乙酰丙酮
YL019
262.5
尿素
YL010
180
盐酸
YL002
35
5.1.3操作过程:
将计量好的DBU、尿素、甲醇、乙酰丙酮、盐酸加入到5000L反应罐中，启动搅拌，升温到65+2℃，保温反应18小时。
降温到20℃以下，用离心机分离。
每一离心机滤饼用饮用水20kg洗涤一次，甩干得尼卡巴嗪粗品。
5.1.4工艺要求:
5.1.4.1投料温度在50℃以下
5.1.4.2合成温度65+2℃，保温反应时间18小时
5.1.4.3粗品离心分离时，用饮用水洗涤
5.1.4.4尼卡巴嗪粗品干燥失重不得过10.0％，尼卡巴嗪粗品含C13H10N4O5应为67.4%---73.0%
含C6H8N2O应为27.7%---30.0%。
5.2精制
生产地点：
原料一车间精制工序
生产环境：
一般生产区、10万级洁净区
5.2.1投料量
原料名称
物料代码
投料量（kg）
尼卡巴嗪粗品
ZP014
300
纯化水
FL006
1430
活性炭
FL002
4.3
甲醇
YL018
715
5.2.2操作过程
将尼卡巴嗪粗品和计量好的甲醇、纯化水、活性碳加入到溶解反应罐中，升温至84~88℃回流30分钟后，试过滤，检查滤液是否澄清。
如滤液澄清就开始过滤，将滤液用空压经过滤器送入结晶罐中。
对滤液进行降温，待冷却到15℃，用离心机分离，每一离心机滤饼甩干后,用纯化水50kg洗涤一次，充分甩干后得尼卡巴嗪湿品。
5.3干燥
生产地点：
原料一车间干燥工序
生产环境：
10万级洁净区
操作过程：
将尼卡巴嗪湿品用SZG—2000型双锥干燥机进行干燥，真空度控制在-0.08MPa，温度控制在75-80℃以内，干燥时间6小时。
工艺要求：
尼卡巴嗪干燥品干燥失重不得过1.0%
5.4粉碎
生产地点：
原料一车间粉碎工序
生产环境：
10万级洁净区
操作条件：
将尼卡巴嗪干品用30BX型粉碎机，选用60目筛网粉碎。
5.5分装
生产地点：
原料一车间分装工序
生产环境：
10万级洁净区
操作过程：
内包装用电子称进行分装。
内包装规格为25kg/袋、10kg/袋。
内袋需封口良好，密封不漏气；分装结束，逐袋复核装量情况。
复核无误后将包装袋用锁口带密封。
尾料处理：
内包装所剩余的不足最小包装单位的尾料转入下批精制岗位与下批一同精制。
5.6外包装：
包装规格：
25kg/桶、10kg/桶
生产地点：
外包间
生产环境：
一般生产区
操作过程：
将包好的内包装装入全纸桶内，放入填写好的合格证、说明书后用透明胶封桶盖。
贴上已打印好外标签，通知QA检查包装质量，然后按入库程序办理入库。
工艺要求：
生产日期、产品批号、有效期压印正确清晰。
6．质量监控
6.1开工前及生产结束后，重点监控人、机、料，要求符合工艺标准。
清洁状态达到要求；物料数量、质量、标记、贮存条件及管理符合要求；设备及计量器具须处于完好状态，并有状态标记，计量器具有“检定合格证”；相应生产记录须齐全。
达到规定要求，方可签字允许生产或判定清场合格。
6.2生产过程重点监控工艺规程和岗位SOP的贯彻执行情况，生产现场管理须有序规范，状态标记须齐全、正确，批生产记录须及时填写，生产过程的中间产品的质量须达到标准。
对物料放行作出判定，为批产品审核提供依据。
6.3按生产工序设置监控点，不得遗漏。
质量控制要点：
工序
控制点
质量控制项目
控制频次
标准
合成
投料
品种、数量
1次/批
符合工艺要求
反应
温度、时间
随时
符合工艺要求
精制
溶解
原料
理化指标、品种、数量
1次/批
符合工艺要求
滤液
澄清度
1次/批
澄清、无可见颗粒
结晶离心
结晶
温度
随时
15℃
离心
洗涤量
1次/批
适量
干燥
质量
理化指标
1次/批
符合工艺要求
双锥干燥机
温度、时间
1次/批
符合工艺要求
粉碎
粉碎
筛网目数
1次/批
60目筛网完好
容器
清洁度
每件
无可见污迹
分装
半成品
重量
随时
符合包装要求
外包装
纸桶
打印批号、有效期和生产日期
1次/桶
与生产指令相符
装桶
装桶质量
随时
符合工艺要求
7．质量标准
7.1原辅料质量标准
原辅料名称
物料代码
规格
质量标准编码
DBU
YL023
含量：
96%、干燥失重不大于30%
TS-YL023a
乙酰丙酮
YL019
含量不少于99%
TS-YL019a
尿素
YL010
总氮含量不少于46.3%
TS-YL010a
盐酸
YL002
含量不得少于31.0%
TS-YL002a
纯化水
FL006
电导率为1－2μS/cm
TS-FL006a
活性炭
FL002
干燥失重不大于10%、吸着力符合规定
TS-FL002a
甲醇
YL018
含量不少于95%
TS-YL018a
7.2中间产品质量标准
中间产品名称
物料代码
质量标准编码
尼卡巴嗪粗品
ZP014
TS-ZP006a
尼卡巴嗪干燥品
ZP015
TS-GP006a
7.3成品质量标准
产品名称
产品代码
质量标准编码
尼卡巴嗪
CP006
TS-CP006a
7.4包装材料质量标准
包装材料名称
物料代码
质量标准编码
10kg聚乙烯包装袋
BC003
TS-BC004a
10kg纸桶
BC002
TS-BC001a
尼卡巴嗪标签
BC012
TS-BC003a
8．技经指标及物料消耗定额
8.1各工序收率计算公式
收率=实际值÷理论值×100%
理论值：
为按照所用的原料量在生产中无任何损失或差错的情况下得出的最大数量。
实际值：
为生产过程中可利用的实际产量。
8.2各工序收率
工序名称
合成
精制
收率范围
55%---61%
94%---98%
8.3原材料消耗定额
原料名称
规格
消耗定额（㎏/㎏）
DBU
含量：
96%、干燥失重不大于30%
1.2821
乙酰丙酮
含量不少于99%
0.5385
尿素
总氮含量不少于46.3%
0.3692
盐酸
含量不得少于31.0%
0.7179
纯化水
电导率为1－2μS/cm
5.1282
活性炭
干燥失重不大于10%、吸着力符合规定
0.0154
甲醇
含量不少于98%
5.64
9．物料平衡的计算及控制范围
9.1物料平衡率计算公式：
平衡率%=
×100%
理论值：
是按照所用的原辅料（包装材料）量在生产中无任何损失或差错的情况下得出的最大数量。
实际值：
是生产过程的实际产量。
包括：
本工序产出量、生产中取样品量（检品）和丢弃的不合格物料（如除尘系统、管道系统中收集的废弃物）。
9.2各工序物料平衡率允许范围：
生产工序
粉碎（%）
分装（%）
内包装材料（%）
外包装材料（%）
范围
98.0～100.0
98.0～100.0
100.0
100.0
计算方法：
粉碎：
物料平衡率=（粉碎后物料重+损耗量）÷粉碎前物料总重×100%
分装：
物料平衡率=（已分装数量+取样量+残粉量）÷分装前药粉总重×100%
内包装袋、外包装桶：
物料平衡=（使用量+剩余量+报废量）÷领用量×100%
10．设备一览表及主要设备生产能力
10.1合成设备
设备编号
设备名称
规格型号
材质
制造厂家
MS-02-TE13
反应罐
5000L
搪瓷
山东淄博搪泰化工设备有限公司
MS-02-TE14
反应罐
5000L
搪瓷
山东淄博搪泰化工设备有限公司
MS-02-LX01
离心机
PSD1800N
不锈钢
江苏华大离心机制造有限公司
MS-02-LX02
离心机
PSD1800N
不锈钢
江苏华大离心机制造有限公司
MS-02-LX03
离心机
PSD1800N
不锈钢
江苏华大离心机制造有限公司
MS-02-HT01
回收塔
800L
不锈钢
湖北中力换热器有限公司
10.2精干包设备
设备编号
设备名称
规格型号
材质
制造厂家
MS-04-LX01
离心机
PSB800N
不锈钢
江苏华大离心机制造有限公司
MS-04-LX02
离心机
PSB800N
不锈钢
江苏华大离心机制造有限公司
MS-04-TF01
溶解罐
3000L
搪瓷
山东淄博搪泰化工设备有限公司
MS-04-BF01
结晶罐
3000L
不锈钢
无锡雷特石化重工装备有限公司
MS-04-GZ01
双锥干燥机
SZG--2000
不锈钢
常州市益民干燥设备有限公司
MS-04-FS01
高效粉碎机
30B-X
不锈钢
常州市益民干燥设备有限公司
MS-04-HH01
混合机
EYH-2000
不锈钢
常州市益民干燥设备有限公司
10.3主要设备生产能力
设备名称
数量（台）
每天生产批数
每天生产能力（千克）
溶解罐
1
3
750
结晶罐
1
3
750
双锥干燥机
1
3
750
30B粉碎机
1
3
750
11．工艺卫生
生产开始前和生产结束后，人员、物料、设备、环境均须符合相关卫生管理程序要求，清场按照《清场管理规程》及其它相关《清洁操作规程》进行。
12．技术安全及劳动保护
12.1技术安全
12.1.1车间一般生产区及洁净管理区应有应急灯及紧急出口。
12.1.2生产区的人行道和车行道必须平坦、畅通、夜间要有足够的照明设施。
12.1.3劳动场所必须符合防火要求，并配备符合规定的消防设施和器材。
12.1.4防爆区的人员、物料进出和设备操作必须符合《防火安全管理规程》、《生产区域安全管理规程》的规定。
12.1.5生产设备不准超温、超压、超负荷和带故障运行。
12.1.6凡发散大量热量的设备和蒸汽管道；必须有保温或隔热层。
12.1.7为防止和消除生产过程中的伤亡事故，应采取相应安全措施，进行安全培训。
12.1.8禁火区内一律禁止吸烟。
12.1.9甲醇等易燃品专人负责，专库保管。
12.2劳动保护
12.2.1根据工种需要，应供给生产岗位人员工作衣、帽、鞋、手套、口罩、护目镜、肥皂等劳动保护品，操作时须按要求穿戴整齐，防止皮肤直接接触盐酸、乙酰丙酮等强腐蚀性液体。
12.2.2机器和工作台等设备、设施的布置应便于工人安全操作，通道宽不得小于1米。
12.2.3操作间温度、湿度应适宜、通风设备良好。
12.2.4合成过程中所用溶剂：
甲醇等都是易挥发液体，应该保持车间内空气的畅通，一方面是避免挥发溶剂在空气中集聚，另一方面是避免吸入大量溶剂造成对身体的伤害。
。
13．劳动组织定员定岗，生产周期。
13.1劳动组织定员定岗
13.1.1合成工段
工序名称
人数
合成
3人
洗涤
1人
13.1.2精干包工段
工序名称
人数
制水、空调
2人
溶解、结晶
1人
结晶离心、干燥、粉碎、分装、外包装
7人
13.2生产周期（以小时计算）
13.2.1合成工段
序号
工序名称
操作工时
1
合成
20小时
2
清洗
1小时
3
中检
3小时
生产周期合计
24小时
13.2.2精干包工段
序号
工序名称
操作工时
1
溶解
2小时
2
结晶、离心
6小时
3
中检
3小时
4
干燥
1小时
5
粉碎
1小时
6
分装
1小时
7
外包装
1小时
8
成品检验
6小时
生产周期合计
21小时
注：
（1）工序生产周期以在岗人员完成一批料所需的时间（小时）计。
（2）产品批生产周期：
指从原料投入到成品合格入库所需的时间。
即各工序生产周期总和加上检验周期。
14.环境保护
14.1废水管理和处理
生产过程中产生的废水经处理符合国家排放标准后，从下水道排放。
14.2废渣的管理和处理
生产过程中产生的废渣运至规定垃圾站倾倒。
14.3生产中产生的废气经处理符合国家排放标准后，排入大气。
14.4对于粉尘较大的工序，车间应备有相应捕吸尘设施。
15.编制依据：
《兽药质量标准》二00三年版
16附录
常用理化常数、换算表
A.名词解释：
密闭：
系指将容器密闭，防止尘土及异物混入。
密封：
系指将容器密封，以防止风化、吸潮、挥发或异物进入。
熔封或严封：
系指将容器熔封或用适宜材料封严，以防止空气与水分的侵入并防止污染。
B法定计量单位，国际符号含义
a）A2.1长度：
以m（米）表示，或以其分数单位表示
米m分米dm
厘米cm毫米mm
1m=10dm1dm=10cm1cm=10mm
b）A2.2质（重）量
千克（公斤）kg克g毫克mg
1kg=1000g1g=1000mg
c）A2.3体积
升L毫升ml
1L=1000ml
d）A2.4压力
以Pa（帕）或kPa（千帕）表示
1atm（标准大气压）＝760mmHg=101.3kPa
1kPa=1000Pa1mmHg=133.322Pa
e）A2.5百分比：
百分比用符号“％”表示；纯度百分比系指重量的比例，溶液百分比系指溶液100ml中含有溶质若干g。
％（g/g）表示100g中含有若干g
%（ml/ml）表示100ml中含有若干ml
%（ml/g）表示100g中含有若干ml
%（g/ml）表示100ml中含有若干g
C温度以“℃”表示
水浴温度，除别有规定外，均指98－100℃
热水系指70－80℃
室温系指10－30℃
D阴凉处系指不超过20℃，凉暗处系指避光并不超过20℃，冷处系指2－10℃。
E药筛规格分等如下：
筛号
筛孔内径（μm）
筛网目数
一号
2000±70
10
二号
850±29
24
三号
355±13
50
四号
250±9.9
65
五号
190±7.6
80
六号
150±6.6
100
七号
125±5.8
120
八号
90±4.6
150
九号
75±4.1
200
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