人类重大传染病动物模型体系的建立及应用中华医学会.docx
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人类重大传染病动物模型体系的建立及应用中华医学会
中华医学科技奖形式审查结果公布
年份
2018
推荐奖种
医学科学技术奖
项目名称
人类重大传染病动物模型体系的建立及应用
推荐单位
推荐单位：
中国医学科学院
推荐意见：
动物模型是从事传染病感染与致病机制等基础研究、传播与致病力预警、疫苗和药物成果转化的重要支撑条件。
2003年SARS爆发之初，由于缺乏动物模型，导致防控体系建设严重滞后，给人民健康和国家经济带来重大损失。
面对重大和新发传染病的威胁，如何在第一时间研制实用性高的动物模型，是传染病防控的关键问题之一。
该项目组在SARS爆发时临危受命，克服生物安全保障体系不健全的威胁，经过10余年努力，完成了动物模型关键技术体系的集成创新，建立了我国最大的传染病动物模型资源库，从根本上扭转了国内资源匮乏的局面，并率先实现了传染病动物模型的规范化，为疫苗研发、应急药物储备提供了国际先进的动物模型评价技术，是国家传染病防控体系高效运转必不可少的动物模型应急反应平台。
该项目包含了多项技术和模型的原始创新与集成，搭建了从病原鉴定和预警、到动物模型研制和应用、再到药物和疫苗评价的完善的传染病防控链条，针对重大疫情来之能战、战之能胜，在重大传染病防治研究，以及SARS、H5N1、手足口病、H1N1、H7N9等疫情防控时发挥了对疾病控制、卫生应急、科学进步及产业发展四位一体的重大保障作用，利用有限的资源资助，将该领域推进到了国际先进水平，历次获得中国实验动物学会、北京市和教育部奖励。
我单位认真审阅了该项目推荐书及附件材料，材料真实有效；按照要求，该项目已经过公示，公示期间无异议，同意推荐申报2018年中华医学科技奖。
项目简介
全球每8个月就有一次新的传染病疫情。
据WHO不完全统计，每年因传染病直接死亡300余万人，是威胁社会安定的重大因素。
动物模型是病原确定与溯源、感染与致病研究、疫苗与药物评价等必需的保障条件。
该领域一直存在两大国际难题，一是动物对人类病原易感性差、特异诊断难、模型模拟不全面等技术难题，二是模型需满足不同研究需求，资源需长期创制和积累等建设难题。
该项目组经过15年的技术创新和集成，建立了系统的传染病动物模型体系，在重大传染病防治、SARS及之后的疫情防控中发挥了应急支撑作用。
主要科技创新包括以下五方面：
一、建立了病原易感动物培育技术体系，包含特病病原体排除、协同重组近交、特种动物培育、大鼠基因快速敲入等7项技术的创新及集成。
其中大鼠基因快速敲入技术使CRISPR/Cas9技术效率从16%提高到30%以上，解决了大鼠10%的生命关键基因不能直接敲除的难题，被写入国际基因修饰大鼠指导原则。
二、针对威胁较大的流感和冠状病毒，分别建立了其宿主候鸟和蝙蝠的监测体系，发现并鉴定新病毒50余种，根据病毒突变风险预测，创建了我国最大的病原易感动物资源库，包含对流感、乙肝、冠状病毒等分别易感的动物114种，以及国际最大的遗传多样性小鼠70种，国际第三大的基因工程大鼠资源147种，该资源储备使新模型研制周期从SARS时的“7个月”缩短至H7N9时的“1个月”，为疫情防控从动物模型环节节省了时间。
三、完成了27项动物模型关键技术的创新及集成。
其中首次建立了我国的动物生物安全实验室保障体系；研发了12种动物模型特异的病原检测试剂，解决了由于物种差异、临床试剂无法用于动物检测的问题，缩短了模型研制时间。
四、建立了国际最大的人类传染病动物模型资源库，含动物模型96种，涵盖三种重大传染病和近15年国内发生和国外输入新发传染病，高致病病原数量国际最多，并通过比较医学分析建立了反映传染病全病程的动物模型体系。
首次在国内建立了恒河猴艾滋病模型、甲流雪貂模型；首次在国际上建立了MERS非人灵长类动物模型、H7N9雪貂模型、手足口病转基因小鼠模型。
五、建立了传染病动物模型评价技术平台，编写动物模型研制和应用规范25册，在疫情爆发时，从市售中成药中应急筛选有效药物，其中热毒宁、抗病毒口服液等7种进入临床应用，缓解了燃眉之急。
应用动物模型评价体系促进疫苗生产工艺改进，创建了SARS灭活疫苗生产工艺，领先国际9个月完成首个SARS疫苗技术储备。
该技术应用于甲流、手足口、脊灰等灭活疫苗研制，有效保障疫情防控。
该项目的20篇代表性论文包括JID、CellRes、Lancet、NatBiotechnol等，IF累计140，SCI他引1352次，代表专利10项，专著14本。
累计培训2.5万余人次，部分资源转化培育了国内最大的实验动物国有企业。
为国内外800余个项目提供动物模型技术或资源。
完成172种疫苗和药物评价，应急评价了SARS、甲流、手足口和H7N9的国际首批疫苗，避免了疫情拖延造成的巨大经济损失，促进40余家医药企业研发，其中H1N1疫苗提供2100余万剂次，保障了国庆60周年阅兵安全进行。
该项目获国内外科技奖励22次。
知识产权证明目录
序号
类别
国别
授权号
授权
时间
知识产权具体名称
发明人
1
中国发明专利
中国
ZL201010278683.9
2015-12-09
基于染料法的季节性流感病毒H1N1实时荧光定量PCR检测试剂盒
许黎黎、鲍琳琳、秦川
2
中国发明专利
中国
ZL201110026975.8
2013-03-20
用于扩增H5N1流感病毒NP基因核苷酸片段的引物及检测方法
占玲俊、鲍琳琳、李枫棣、吕琦、许黎黎、秦川
3
中国发明专利
中国
ZL201310095105.5
2014-11-19
一种仙台病毒抗原肽及其在仙台病毒感染检测中的应用
向志光、杨志伟、佟巍、刘先菊、李雨函、魏强
4
中国发明专利
中国
ZL201110002816.4
2012-11-14
一种含HIV-1CRF01-AE亚型RT基因的杂交免疫缺陷质粒、病毒及应用
秦川、魏强、王卫、丛喆、蒋虹、姚南
5
中国实用新型专利
中国
ZL201220513176.3
2013-03-13
一种负压安全柜
秦川、魏强、田吉生、邓巍
6
中国发明专利
中国
ZL201010105060.1
2012-08-29
人肠道病毒71型的亚单位混合疫苗
秦川、张连峰、刘江宁、王卫
7
中国发明专利
中国
ZL201110066315.2
2012-12-19
石蒜碱在制备治疗人肠道病毒71型感染引发疾病的药物的应用
张连峰、杨亚军、刘江宁、秦川、马春梅
8
中国发明专利
中国
ZL201410777884.1
2016-08-24
流感病毒H5N1亚型和H7N9亚型的液相芯片检测试剂盒
许黎黎、袁静、秦川
9
中国发明专利
中国
ZL201210086721.X
2013-10-02
老鹳草素在制备治疗人肠道病毒71型感染引发疾病药物中的应用
张连峰、杨亚军、刘江宁
10
中国发明专利
中国
ZL201210086722.4
2014-07-16
巨噬细胞在制备治疗人肠道病毒71型感染疾病药物中的应用
张连峰，刘江宁
代表性论文目录
序号
论文名称
刊名
年,卷（期）及页码
影响
因子
通讯作者（含共同）
SCI
他引次数
他引总次数
通讯作者单位是否含国外单位
1
NovelAvian-OriginHumanInfluenzaA（H7N9）canbeTransmittedBetweenFerretsviaRespiratoryDroplets
JournalofInfectiousDiseases
2014,209（4）:
551-556
5.778
ChuanQin
43
43
否
2
IdentificationofinfluenzaAnucleoproteinasanantiviraltarget.NatBiotechnol.
NatBiotechnol
2010Jun;28（6）:
600-5
29.495
RichardYKao（高一村）;Kwok-YungYuen（袁国勇）
117
124
否
3
MERScoronavirusinducesapoptosisinkidneyandlungbyupregulatingSmad7andFGF2.
NatMicrobiol
2016Feb22;1:
16004
0
ChuanQin;Kwok-YungYuen（袁国勇）
4
4
否
4
AnanimalmodelofMERSproducedbyinfectionofrhesusmacaqueswithMERScoronavirus.
JournalofInfectiousDiseases
2014,209
（2）:
236-42
5.778
ChuanQin
42
45
否
5
GeneratingratswithconditionalallelesusingCRISPR/Cas9.
CellRes
2014Jan;24
（1）:
122-5
11.981
LianfengZhang;XingxuHuang
83
96
否
6
TreatmentWithLopinavir/RitonavirorInterferon-β1bImprovesOutcomeofMERS-CoVInfectioninaNonhumanPrimateModelofCommonMarmoset.
JInfectDis
2015Dec15;212（12）:
1904-13
5.997
Kwok-YungYuen（袁国勇）
29
30
否
7
MiddleEastrespiratorysyndromecoronavirus:
anotherzoonoticbetacoronaviruscausingSARS-likedisease
ClinMicrobiolRev
2015Apr;28
（2）:
465-522
17.406
Kwok-YungYuen（袁国勇）
61
72
否
8
TheemergenceofinfluenzaAH7N9inhumanbeings16yearsafterinfluenzaAH5N1:
ataleoftwocities.
LancetInfectDis.
2013Sep;13（9）:
809-21
19.966
Kwok-YungYuen（袁国勇）
41
47
否
9
Broad-spectrumantiviralsfortheemergingMiddleEastrespiratorysyndromecoronavirus.
JInfect.
2013Dec;67（6）:
606-16
4.073
Kwok-YungYuen（袁国勇）
57
62
否
10
Interspeciestransmissionandemergenceofnovelviruses:
lessonsfrombatsandbirds.
TrendsMicrobiol.
2013Oct;21（10）:
544-55
8.434
Kwok-YungYuen（袁国勇）
43
48
否
11
Clinicalprogressionandviralloadinacommunityoutbreakofcoronavirus-associatedSARSpneumonia:
aprospectivestudy.
Lancet
2003May24;361（9371）:
1767-72
15.397
Kwok-YungYuen（袁国勇）
709
766
否
12
GenomicpolymorphismofthepandemicA（H1N1）influenzavirusescorrelateswithviralreplication,virulence,andpathogenicityinvitroandinvivo.
PlosOne
2011,6（6）:
e20698
4.411
ChuanQin
16
18
否
13
ImmunogenicityandprotectiveefficacyofatuberculosisDNAvaccineexpressingafusionproteinofAg85B-Esat6-HspXinmice
Vaccine
2012,30（14）:
2490-7
3.766
ChuanQin
15
22
否
14
ProphylacticUseofGanodermalucidumExtractMayInhibitMycobacteriumtuberculosisReplicationinaNewMouseModelofSpontaneousLatentTuberculosisInfection.
FrontiersinMicrobiology
2016,6:
1490
4.165
ChuanQin
2
3
否
15
Combinedpeptidesofhumanenterovirus71protectagainstvirusinfectioninmice.
Vaccine
2010Oct28;28（46）:
7444-51
3.616
ChuanQin;LianfengZhang
34
39
否
16
PreliminaryCharacterizationofaLeptinReceptorKnockoutRatCreatedbyCRISPR/Cas9System.
SciRep
2015;5:
15942
5.578
LianfengZhang
6
10
否
17
PathologicallesionsandvirallocalizationofinfluenzaA（H5N1）virusinexperimentallyinfectedChineserhesusmacaques:
implicationsforpathogenesisandviraltransmission.
ArchVirol
2009;154
（2）:
227-33
2.020
ChuanQin
19
20
否
18
ChallengeandpolymorphismanalysisofthenovelA（H1N1）influenzavirustonormalanimals.
VirusResearch
2010,151
（1）:
60-5
2.563
ChuanQin
4
4
否
19
TransgenicexpressionofhumanP-selectinglycoproteinligand-1isnotsufficientforenterovirus71infectioninmice.
ArchVirol.
2012Mar;157（3）:
539-43
2.111
LianfengZhang
27
30
否
20
Repressiveeffectofprimaryvirusreplicationonsuperinfectioncorrelatedwithgut-derivedcentralmemoryCD4（+）TcellsinSHIV-infectedChineserhesusmacaques.
PlosOne
2013,8（9）:
e72295
3.730
ChuanQin;QiangWei
0
0
否
主要完成人和主要完成单位情况
主要完成人情况
1.姓名：
秦川
排名：
1
职称：
研究员,教授
行政职务：
所长
工作单位：
中国医学科学院医学实验动物研究所
对本项目的贡献：
本人对本项目的技术贡献主要为科技创新第1-5点。
负责项目总体设计、成果产出、应用推广、生物安全保障实施的总负责人。
指导、组织本项目中所有相关课题的申请、设计和实施。
统筹提出、凝练各项动物模型的科学创新战略设计、前沿方法应用、药物筛选和疫苗评价方案。
总体指导技术体系建立、资源库创建和运行，指导规范化动物模型资源建设，全国专业人员培训。
并亲自参加ABSL-3实验室关键动物实验、结果总结等。
该项目占本人年度工作量75%。
佐证材料：
附件1-1至1-8，4-1、4-3、4-4、4-12至4-15、4-17、4-18、4-20。
2.姓名：
袁国勇
排名：
2
职称：
教授
行政职务：
无
工作单位：
香港大学
对本项目的贡献：
本人对本项目的技术贡献主要为科技创新第2点。
负责病原鉴定和发现、病原体监测体系建立，负责科技创新点二部分的总体构思，统筹，设计课题及论文。
其研究工作代表了中国科学家对于流感病毒，冠狀病毒，及其他呼吸道传染病所作出的杰出贡献，已在多方面达到国际领先水平。
佐证材料：
附件4-2、4-3、4-6至4-11。
3.姓名：
尹卫东
排名：
3
职称：
其他
行政职务：
常务副总经理
工作单位：
北京科兴生物制品有限公司
对本项目的贡献：
本人对本项目的技术贡献主要为科技创新第5点。
作为疫苗研发科研团队负责人，采用该项目建立的动物模型资源应用于SARS、甲型H1N1、手足口病等新发突发传染病疫苗研发，总体指导疫苗从毒种筛选、细胞库建立、工艺研究、质量评价、临床研究及产业化全过程，完成全球首创SARS病毒灭活疫苗技术体系建立，完成全球第一支甲型H1N1流感裂解疫苗。
佐证材料：
附件2-1至2-4。
4.姓名：
鲍琳琳
排名：
4
职称：
副研究员
行政职务：
无
工作单位：
中国医学科学院医学实验动物研究所
对本项目的贡献：
本人对本项目的技术贡献主要为科技创新第3、4、5点。
1.感染性疾病实验平台负责人，参与动物模型规范化和成药新功能拓展等任务，负责药物、疫苗等防治策略药效学评价的推广应用。
2.编写ABSL-3实验室甲流H1N1、禽流感H5N1、禽流感H7N9相关操作规范化SOP。
3.建立流感动物模型及抗流感药物和疫苗评价技术体系，建立了流感动物预警体系，应用于新发或再发流感的预警，病毒跨物种传播、检测病毒传播能力、预测病毒变异趋势等多个领域的研究等。
佐证材料：
附件1-1、1-2、4-1、4-12、4-17、4-18、10-10、10-15
5.姓名：
高一村
排名：
5
职称：
副教授
行政职务：
无
工作单位：
香港大学
对本项目的贡献：
本人对本项目的技术贡献主要为科技创新第2点。
创立了病毒学研究中首个化学遗传学模型（或者在病毒学研究中首次建立化学遗传学模型），率先利用该模型进行高通量筛选针对SARS冠状病毒的抑制剂；首次发现流感病毒核蛋白可作为药物靶标，并验证小分子化合物核素（nucleozin）是抑制病毒核蛋白功能的新型抗病毒化合物；鉴定发现抑制流感病毒复制复合体的小分子化合物.
佐证材料：
附件4-2。
6.姓名：
高虹
排名：
6
职称：
研究员,教授
行政职务：
无
工作单位：
中国医学科学院医学实验动物研究所
对本项目的贡献：
本人对本项目的技术贡献主要为科技创新第1、2、5点。
1.主要负责组织感染性动物试验部分的实施。
2.动物生物安全保障和管理技术体系的建立。
3.药效学评价的技术体系建立，包括动物的病毒攻击、感染动物饲养、感染动物的取材等工作。
佐证材料：
附件2-1、8-4、10-10、10-15.
7.姓名：
魏强
排名：
7
职称：
研究员,教授
行政职务：
无
工作单位：
中国医学科学院医学实验动物研究所
对本项目的贡献：
本人对本项目的技术贡献主要为科技创新第1、3、4、5点。
1.重点参加艾滋病、SARS、高致病性禽流感等重大传染病动物模型制备及应用、SPF动物培育。
艾滋病SIV/SHIV/SAIDS模型的建立、应用和比较研究包括：
建立中国恒河猴的SIV和SHIV病毒动物模型，研究免疫、致病机制，确定药物筛选和疫苗评价的实验指标，比较分析，动物模型的建立以及药物筛选和疫苗评价的实验指标研究。
佐证材料：
附件1-3、1-4、1-5、4-20.
8.姓名：
张连峰
排名：
8
职称：
研究员,教授
行政职务：
无
工作单位：
中国医学科学院医学实验动物研究所
对本项目的贡献：
本人对本项目的技术贡献主要为科技创新第1、4点。
1.建立了大鼠的基因快速敲入技术体系，该技术被写入国际基因敲除大鼠指导原则。
2.建立了手足口病的转基因模型。
佐证材料：
附件1-7、4-5、4-15、4-16、4-19.
9.姓名：
邓巍
排名：
9
职称：
助理研究员
行政职务：
党委副书记、纪委书记
工作单位：
中国医学科学院医学实验动物研究所
对本项目的贡献：
本人对本项目的技术贡献主要为科技创新第1、3、4点。
1.艾滋病流行机制研究。
2.负责病原敏感动物资源培育、引进和繁育。
3.参加动物模型资源库创建中禽流感各项动物实验，血常规、血生化等指标检测和试验结果总结。
4.作为主要负责人之一参加动物模型的病理诊断，包括艾滋病、肝炎、禽流感、手足口病等传染病动物模型的病理解剖、取材并进行病理分析及报告等。
佐证材料：
附件1-5、4-1。
10.姓名：
陈福和
排名：
10
职称：
助教
行政职务：
无
工作单位：
香港大学
对本项目的贡献：
本人对本项目的技术贡献主要为科技创新第2、4点。
1.构思、组织、和设计了MERS冠狀病毒感染狨猴的动物模型。
并且是全球首次证实洛匹那韦和β干扰素对MERS冠状病毒在狨猴动物模型体内药效的研究员。
2.组织和设计寨卡病毒感染的动物模型，并且是全球首次证实α和β干扰素对寨卡病毒的体内內药效的研究員。
3.负责病毒监测体系的建立，发现多种冠状病毒、流感病毒。
佐证材料：
附件4-2、4-3、4-6至4-10。
11.姓名：
朱华
排名：
11
职称：
主任技师
行政职务：
无
工作单位：
中国医学科学院医学实验动物研究所
对本项目的贡献：
本人对本项目的技术贡献主要为科技创新第1、4、5点。
1.参加ABSL-3实验室管理及规范的制订。
2.SARS各项动物实验，血常规、血生化等指标检测和试验结果总结。
3.艾滋病、肝炎、禽流感、手足口病等传染病动物模型的病理解剖、取材、病理组化分析等。
5.悉生动物资源培育和推广应用。
佐证材料：
附件4-1、10-10、10-15.
12.姓名：
杨文龙
排名：
12
职称：
副教授
行政职务：
无
工作单位：
香港大学
对本项目的贡献：
本人对本项目的技术贡献主要为科技创新第2、4点。
组织和设计MERS-CoV感染的狨猴模型，并对MERS-CoV感染所引发肺脏与肾脏损伤的相关分子机制进行深入阐释和研究。
在MERS-CoV感染治疗的药物筛选方面，深入报道
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