《食品毒理学》期末考试笔记总结.docx

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《食品毒理学》期末考试笔记总结

食品毒理学

第一章绪论

一、食品毒理学研究内容

1.外源化学物来源

2.外源化学物性质

3.不良作用与有益作用和机制

4.确定这些物质安全限量、评定食品安全性

二、食品毒理学任务

1.研究食品中外源化学物质的来源、分布、形态及其进入人体的途径与代谢规律

2.研究食品中外源化学物的急性、慢性毒性和致突变、致畸、致癌和致敏等特殊毒性

3.研究外源化学物在食品中的安全限量，评定食品的安全性

三、外源性化学物

1.在人类生活和生产环境中广泛存在

2.可能与机体接触并进入机体的一些化学物质

3.在一定条件下对机体可能产生毒性作用

4.非机体所必需的营养素，非机体内源产生

5.参与体内代谢，具有生物活性

四、食品毒理学研究方法

动物试验

流行病学研究

人体观察

化学分析

风险评估

五、食品毒理学研究领域

1.描述毒理学

描述毒理学关注的是毒性鉴定，为研究化学物安全性评价和危险度管理以及毒作用机制提供信息。

2.机制毒理学

机制毒理学关注的是化学物对生物体产生毒作用的细胞生化和分子机制。

3.管理毒理学

根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策。

第二章食品毒理学基础

第一节毒物、毒性和毒作用

一、毒物（Toxicants）

1.较小剂量进入机体

2.干扰正常生理生化

3.引起病理改变

4.甚至危及生命

二、毒物分类

1.工业化学品

各种原料、中间体、废弃物

2.食品中毒物

天然毒素、变质毒素、添加剂

3.环境污染物

工业三废、环境内分泌干扰物、重金属

4.日用化学品

烟、酒、化妆品、洗涤剂

5.农用化学品

杀虫剂、化肥、除草剂

6.医用化学

人药、兽药、造影剂、医用塑料

7.生物毒素

动物毒素、植物毒素、细菌毒素

8.军事毒素

沙林、芥子气、放射性核素

三、食物中毒

食物中毒:

摄入含有生物性、化学性有毒有害物质的食品或把有毒有害物质当作食品摄入后出现的非传染性的急性、狂急性疾

分类：

细菌性食物中毒、化学性食物中毒、真菌性食物中毒

四、毒性、危险性、安全性

毒性——物质对机体造成损害的能力

安全性——化学毒物在特定条件下不引起机体出现损伤效应的概率

危险性——在具体的暴露条件下某一种因素对机体、系统或人群产生有害作用的概率

毒效应——毒物对生物机体的有害作用

五、毒作用及其类型

毒作用（毒效应）:

是化学物质对机体所指的不良或有害的生物学改变,故又称损伤作用或损害作用。

●局部/全身作用

●速发/迟发作用

●可递/不可逆作用

●一般毒作用。

急、慢性毒作用

●特殊毒作用。

过敏反应、特异体质、三致作用

六、害作用与非损害作用

（一）损害作用（adverseeffect）

1、寿命可能缩短

2、机体功能农量降低

3、机体对外界应激的代偻能力降低

4、机体对不剽髟响易感性增高

（二）非损害作用（non-adverseeffect）

1、不改机体寿命

2、不降低机体功能容量

3、不损伤机体对应激状态代偿能力

4、不降低机体维持体内稳态的能力

5、不增高机体对不利因素的易嘉性

七、选择毒唑和靶噩官

选择毒性：

指一种化学物质只对某种生物产生损害作用,而对其他种类生物无害;或只对机体内某一组织器官发挥毒性,而对其他组织器官不具毒作用。

铅→血液、神经

铊→神经系统

毒蕈→神经系统

黄曲霉素→肝脏

八、毒效应谱Dectrumoftoxiceffects

毒效应谱:

外源化学物暴露进入机体内,由于外源性化学物的性质和剂量不同,引起机体多种生物学变化,称为毒效用谱。

九、毒物兴奋效应（Hormesis）

毒物兴奋效应——高剂量致毒因素对生物体有害,而低剂量致毒因素对生物体有益。

十、生物学标志（biomarker

生物学标志——是指外娠性化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后,对该外源性化学物或其生物学后果的测定指标。

分类：

●接触生物学标志——例如:

铅中毒检测毛发、血液中铅含量

●效应生物学标志——例如:

甲胎蛋白检测癌症

●易感生物学标志——例如:

乙肝抗体检测

第二节剂量、剂量-反应关系

一、剂量（dose）:

机体接触化学物质的量或给予机体化学物质的量。

单位:

mg/kg体重mg/m2皮肤

分类：

内剂量、外剂量、靶剂量

二、反应与质反应

反应（response）——化学物质与机体接触后引起的生物学改变

1、量反应radedresponse——表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化

属于计量资料,有强度和恒质的差别,可以甚种圆量教值示

2、质反应quantalrespons——表示化学物质在群体中引起的某种亲效应的发生比例

属于计资料,没有强度的差别,以“+或-”、“有或无”来表示

三、剂量-量（质）反应关系

1、剂量——量反应关系/gradeddose-responserelationship）

表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关

2、剂量-质反应关系quantaldose-responserelationship/

表示化学物质的剂量与群体中质反应发生率之间的关条。

统称剂量-反应关系。

剂量反应关糸的存在被视为受试物与机体损伤之间存在因果关糸的证据。

四、剂量-反应曲线

五、表示毒性常用指标

致死剂量

阈剂量

最大无作用剂量

毒作用带

（一）、致死剂量

1、绝对致死剂量absolutelethaldose,LD100/

化学物质引起一组受试对象全部死亡所需的最低剂量或浓度

2、最小致死剂量（minimallethaldose,MLD,LDo1

化学物质引起一组受试对象中个别死亡所需的最小剂量或浓度

3、最大耐受剂量maxima/tolerancedose,MTD或LD0丿

化学物不引起受试对象出现死亡的最高剂量

4、半数致死剂量medianlethaldose,LD50）

化学物引起一受试对象出现死亡的剂量

（二）阈剂量thresholddose

化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需的最低剂量

急性阈剂量{Limac）：

为与化学物质一次接触所得;

慢性阈剂量{Limch）：

则为长期反复多次接触所得。

观察到损害作用的最低剂量（lowestobservedadverseeffectlevel,LOAEL）

（三）最大无作用剂量maximalno-effectdose,EDo

化学物质在一定时间内按一定方式与机体接触，用现代的检测方油和最灵敏的观察指标,来能观察到对机体产生任何毒效应的最高剂量

未观察到损害作用的剂量（no-observedadverseeffectlevel,NOAEL）

（四）毒作用带

毒作用带——阅剂量作用下限与致死毒作用上限之间的距离

1、急性毒作用帶Acutetoxiceffectzone,Zac

半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为Zac=LD50/Limac

Zac越小,死亡的危险性大

2、慢性毒作用带chronictoxiceffectzone,Zch/

急性阅剂量与慢性阈剂量的比值，表示为Zch=Limac/Limch

Zch越大,慢性中毒危险性越大

六、外源化学物急性毒性分级（WHO）

第三章食品中外源化学物生物转运和生物转运

第一节食品中外源性化学物的生物转运

一、外源化学物在体内的动态变化过程

二、毒物动力学与生物转运

外源化学物质在体内的动态变化过程,统称为毒物动力学（toxicokinetics）

毒物动力学常被写成ADME过程

生物转运：

吸收（Absorption、分布（Distribution）、排泄（Excretion）

生物转化：

代谢Metabolism）

（一）吸收

吸收（absorption）:

是指外源化学物在多种因素影响下,从接触部位通过生物膜异障进入血液

循环的过程。

1、消化道吸收。

主要吸收部位在小肠

影响吸收的因素

（1）消化道运动

（2）消化液

（3）消化道内容物

（4）毒物理化性质

首过效应、肝肠循环

2、呼吸道吸收

经呼吸道吸收:

是挥发性化学物进入机体的主要途径

气体和蒸汽的吸收受如下因素影响

（1）气态化学物的浓度

（2）气态化学物在血漩中的溶解度

（3）化学物分布速度和排泄的快慢

（4）化学物水溶性

气熔胶的吸收后的去向

（1）溶解后被吸收入血液

（2）随痰液咳出

（3）难滤颗粒被阻留

3、经皮肤吸收

经皮肤吸收——是外源化学物透过究整皮肤进入血漩的过程。

外源化学物经皮肤吸收的两条途径:

（1）通过表皮脂质屏障

（2）通过汗腺、毛震、皮脂腺等附属景

经皮肤吸收的两个阶段

（1）穿透阶段（渗透相）

（2）吸收阶段（吸收相）

经皮肤吸收影响因素

（1）化学物的理化性质

（2）生物体的皮肤性状

（3）环境因素

经皮肤吸收

●静脉注射

●腹腔注射

●皮下注射

●肌肉注射

●点眼

分布（distribution指外源化学物吸收进入血液或淋巴液后,随体循环分散到全身组织器官的过程。

影响外源性化学物在体内分布的因素

●血流量和速度

●血浆蛋白结合

●与器官亲和力

●血-器官屏障

蓄积作用（accumulation）进入机体内的外源化学物常出现在特定器官逐渐增多的现象。

●物质蓄积

●功能蓄积（损伤蓄积）

贮存库（storagedepot）：

外源化学物蓄积时，在体内的分布常为相对集中的形式。

当化学物对蓄积部位相对无害时，这种组织或器官就称为贮存库。

排泄指外源化学物及其代谢产物被排出体外的过程。

第二节食品中外源性化学物的生物转化

一、生物转化（biotransformation）

外源化学物在机体内经酶催化发生的一系列化学反应，生成一些分解产物或衍生物的过程称为生物转化

“生物转化”和“代谢”通用。

代谢解毒：

化学物（毒性）→中间产物（低毒或无毒）→产物（无毒性）

代谢活化：

化学物（无毒性）→活性中间产物（毒性）→产物（毒性）

二、生物转化步骤

Ⅰ相反应（降解反应）氧化、还原、水解

Ⅱ相反应（结合反应）葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰、甲基

三、生物转化所需酶

毒物代谢酶：

是指参与毒物生物转化过程中的酶类。

（一）Ⅰ相反应

1、氧化作用

p羟基化、环氧化、硫氧化

p脱羟基、脱氨基和脱硫氧化

2、还原作用

p硝基和偶氮还原

p羰基还原反应

p二硫化物、硫氧化物和N-氧化物还原

p醌还原

p脱卤还原

3、水解作用

底物：

许多外源性化学物如酯类、酰胺类和含有酯式键的磷酸盐取代物极易水解

场所：

血浆、肝、肾、肠粘膜、肌肉和神经组织中有许多水解酶，微粒体中也有

（二）Ⅱ相反应——即结合反应

p目的：

在Ⅰ相反应中产生的活性代谢物与强极性基团结合，使之水溶性增加，有利于排出

p底物：

含有羟基、氨基、羰基以及环氧基的代谢物最易发生。

p场所：

微粒体、线粒体及细胞液

结合反应的类型

●p葡萄糖醛酸结合

●p硫酸结合

●p谷胱甘肽结合

●p甘氨酸结合

●p乙酰结合

●p甲基结合

影响生物转化的因素

（1）物种差异和个体差异

（2）代谢酶的诱导和阻遏

（3）代谢酶的抑制和激活

（4）其它影响因素

第四章食品中外源化学物的毒作用机制及其影响因素

第一节食品中外源性化学物毒作用机制

一、毒作用机制

（一）对生物膜的损害作用

（二）对细胞钙稳态的影响

（三）对生物大分子的氧化

（四）与生物大分子的共价结合

（一）化学物质对生物膜的损坏

1.改变生物膜通透性

2.改变生物膜流动性

3.改变生物膜蛋白质

（二）化学物质对细胞内钙稳态的影响

Ca2+浓度的这种稳态变化过程称为细胞内钙稳态

静息状态——细胞内游离Ca2+浓度为10-8～10-7mol/L，细胞外游离Ca2+浓度为10-3mol/L

兴奋状态——细胞内游离Ca2+浓度增加，达到10-3mol/L，此后再降低至10-7mol/L，完成信息传递

细胞内钙稳态失调：

细胞受损时，细胞内Ca2+浓度不可控制的持续增加，打破细胞内钙稳态

细胞内钙稳态失调机制1——细胞膜通透性增加

细胞内钙稳态失调机制2——线粒体功能障碍

（三）化学物质对生物大分子的氧化损伤

1、自由基的来源

生物体正常代谢过程中不断产生内源性自由基

环境污染、辐射、化学物质产生自由基

2、自由基的种类

1）超氧阴离子自由基（O2-·）

2）脂氧自由基（LOO·）

3）一氧化氮自由基（NO1·）

4）单线态氧（1O2）

5）羟自由基（·OH）

6）二氧化氮自由基（NO2·）

7）过氧化氢（H2O2）

8）臭氧（O3）

3、自由基的危害

1）脂质过氧化

2）蛋白质氧化

3）DNA氧化

（四）共价结合

1、与蛋白质共价结合

1）与白蛋白质共价结合

2）与血红蛋白质共价结合

3）与组织细胞蛋白质共价结合

2、与核酸共价结合

二、机体的防御系统

1、非酶促防御系统

2、酶促防御系统

超氧化歧化酶（SOD）

过氧化氢酶（CAT）

过氧化物酶（POD）

抗坏血酸过氧化酶（APX）

谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）

谷胱甘肽还原酶（GR）

第二节食品中外源性化学物毒作用影响因素

一、毒物因素的影响

1、化学结构与毒性质化效应

1）自由基引发连锁反应

2）过敏原导致变态反应

3）环氧化物的烷化反应

4）生物碱类

2、化学结构与毒性量化效应

同系物的碳原子数：

碳原子数愈多，则毒性愈大

分子饱和度：

对结膜的刺激作用是：

丙烯醛>丙醛，丁烯醛>丁醛

分子构型：

毒性顺序：

对位>邻位>间位

取代基的性质：

-NO2、-CN、-Cl、-H、-CH3、-C4H9、-CH3O、-NH2

3、物理特性与毒性效应

脂/水分配系数：

高脂溶性化学物质易于吸收而不易排泄，毒性大

分散度：

分散度越大，比表面积越大，生物活性也越强

电离度：

适宜pH下，成为非离子型时，才易于吸收，毒性效应强

挥发度：

挥发度大，毒性相对大

二、机体因素的影响

1、种属与个体差异

代谢酶的差异

生物转化能力的差异

生物结合能力的差异

排泄能力的差异

2、遗传因素

遗传因素决定的酶的多态性会导致代谢的多态性，而代谢的多态性是导致机体致癌易感性和疾病的内在因素

3、年龄和性别

凡是需要在机体内转化后才能充分发挥毒效应的化学物质，对年幼动物的毒性就比成年动物低。

性激素、孕激素对肝微粒体酶功能有明显影响，从而影响毒物的生物转化及其对机体的毒性反应。

4、营养状况

营养不良，尤其是蛋白质缺乏，使动物肝微粒体混合功能氧化酶系统活性降低，从而影响毒物的代谢。

由于酶蛋白合成减少而引起各种酶活性降低，使毒物在体内的转化过程缓慢，机体对多数毒物的解毒能力降低，显示毒物的毒性增加。

三、环境因素的影响

1、化学物质与机体接触方式

接触途径

接触剂量

接触频数

溶剂

2、温度

高温环境下机体排汗增加，胃液分泌减少，且胃酸降低，将影响化学物质经消化道吸收的速度和量。

皮肤毛细血管扩张，血液循环和呼吸加快，可加速毒物经皮吸收和经呼吸道的吸收。

高温时尿量减少也延长了化学物或其代谢产物在体内存留的时间

3、湿度和气流

高温高湿时汗液蒸发困难，呼吸更加快，呈气体、蒸气、气溶胶的化学物质经呼吸道吸入的机会增加。

4、季节和昼夜节律

小鼠腹腔注射相同剂量的乙醇，发现下午4时和8时死亡率最高。

给大鼠注射相同剂量的苯并胺，清晨3时死亡率为78%，而上午8时仅为7%。

四、毒物的联合作用

1、相加作用

两种和两种以上化学物质的联合作用等于每一种化学物单独作用的总和

2、协同作用

几种化学物质的联合作用大于各种化学物质的单独作用之和

3、拮抗作用

几种化学物质的联合作用小于每种化学物质单独作用的总和

4、独立作用

几种化学物作用于机体,所引发的毒效应互不干扰,毒作用表现为化学物各自独立的毒性效应

第五章食品毒理学实验基础

第一节食品毒理学实验目的、原则、局限性

一、食品毒理学试验基本目的

1.毒物毒作用的表现和性

2.毒物代谢动力学研究

3.分析毒作用的敏感检测指标

4.确定损害的可逆性

5.研发食品安全新技术

二、食品毒理学试验原则

对照（control）

随机（randomization）

重复（replication）

三、食品毒理学试验动物选择原则

1、近似性原则

实验动物近化程度越高，其功能、结构越复杂，反应也越接近人类.

2、差异化原则

动物之间在基因型、组织型、代谢型、易感性等方面的差别也是实验的可比性内容.

3、易化原则

既能满足实验要求，结构功能又简单，便于实验分析的动物.

4、相容和匹配原则

选用的动物的品质要与实验设计、实验条件、实验者的技术、方法及试剂性能等相匹配.

5、重复性原则

实验结果不能再现或不稳定，则不能被公认

6、均一性原则

选用标准化的实验动物，才能排除因遗传上的不均质引起的个体反应差异.

7、易获性原则

实验动物是否容易获得，是否经济和是否容易饲养管理.

四、食品毒理学试验受试物的处理原则

高剂量暴露原则

安全系数原则

五、食品毒理学试验局限性

1.动物模型和人类疾病模型存在差异

2.动物模型标准化与人类疾病存在差异

3.试验剂量与人群实际接触剂量存在差异

4.剂量反应外推到人产生差异

5.个别毒性反应在少量动物中难以发现

6.实验动物反应与人群易感性存在差异

第二节实验动物及分类

一、实验动物的概念

实验动物是指经人工饲育，对其携带的微生物实行控制，遗传背景明确或者来源清楚的，用于科学研究、教学、生产、检定以及其他科学实验的动物。

以科学研究为目的而进行科学饲养繁殖的动物称为实验动物。

二、生命科学研究为什么一定要用动物？

•健康研究需要

•用人研究不现实

•没有替代方法

实验动物福利是指实验动物在饲养和实验过程中生理和心理上处于健康和舒适的状态。

3R：

替代（replacement）

减少（reduction）

优化（refinement）

二、实验动物的分类

1、按遗传学控制分类

近交系

封闭群

突变系

系统杂交动物

新型品质

2、按微生物控制分类

无菌动物（GF）

悉生动物（GN），

无特定病原体动物（SPF）

普通动物（CV）

国内一级普通动物（CV）

二级清洁动物（CL）

三级无特定病原体动物（SPF）

四级无菌动物（GF）

三、常用的实验动物

常用实验动物

1、小鼠

2、大鼠

3、豚鼠

4、兔

5、狗

6、猫

7、猴

四、实验动物的一般处理

1、试验前观察

实验动物在试验前，一般应先隔离观察一周，使实验动物适应实验室生活条件，同时发现、剔除不健康或可疑不健康的动物

2、实验动物的抓取与性别鉴定

3、实验动物的编号与标记

4、实验动物的给药方法

毒理学试验中染毒途径的选择，应尽可能模拟人在接触该受试物的方式。

最常用的染毒途径为经口、经呼吸道、经皮及注射途径。

不同途径的吸收速率，一般是：

静脉注射＞吸入＞肌肉注射＞腹腔注射＞皮下注射＞

经口＞皮内注射＞其他途径（如经皮等）。

5、生物材料的采集

1）血液采集

2）尿液采集

1　代谢笼集尿法

2　膀胱导尿法

3　压迫膀胱法

4　穿刺膀胱法

5　输尿管插管法

6　膀胱插管法

7　剖腹采尿法

8　反射排尿法

3）骨髓采集

1　活体采集

2　选择有造血功能的骨组织穿刺采集

3　一般取胸骨、肋骨、胫骨、股骨骨髓

4　动物一般采取处死后胸骨或股骨采集

4）腹腔脏器采集

由膈处切断食管

由盆腔处切断直肠

将胃、肠、脾、胰、肝、肾、膀胱、生殖器取出

5）胸腔脏器采集

1　剪断横膈膜与胸骨联合，提起胸骨，在靠近胸椎基部，剪断左右胸壁的肋骨，将整个胸壁取下。

2　检查胸腔液数量、性状，胸膜颜色，有无充血、出血或粘连等。

6）盆腔脏器采集

切离直肠与盆腔上壁的结缔组织，切离子宫与卵巢，由骨盆腔下壁切离膀胱颈、阴道及生殖器。

最后将肛门、阴门做圆形切离，即可取出盆腔脏器

7）口腔脏器采集

剥去下颌部皮肤，切断剥离两下颌支内侧和舌边的肌肉。

将咽、喉、食管及周围组织切离，直到胸腔入口处一并取出

8）颅腔脏器采集

沿环枕关节横断颈部，头颈分离，去掉颅骨，提起并剪开脑膜，检查颅腔内液体数量、颜色和透明度。

钝性剥离大脑与周围的联结，将大脑从颅腔分离出。

6、实验动物的处死方法

1　颈椎脱臼法

2　断

3　头法

4　空气栓塞法

5　急性放血法

6　药物麻醉法

7　CO2吸入法

8　化学药物致死法

7、受试物的准备

1　动物固定在解剖板上，解剖颈部（颌下腺、腮腺、局部淋巴结等）

2　取一侧乳腺及腹部皮肤;开腹并扩展切口

3　开胸（舌、喉、气管、甲状腺、甲状旁腺、食管、心、肺、胸腺

4　剥离左后肢肌肉、坐骨神经、股骨）;头皮、耳；开颅（颅神经、脑组织、垂体）;暴露脊髓（取出脊髓）

第六章外源性化学物的般毒性作用及评价

第一节急性毒性作用及评价

一、基本概念

急性经口毒性（acutetoxicity）——一次或在24h内多次经口给予实验动物受试物后，动物在短期内出现的毒性效应。

急性经口毒性试验（acutetest）

二、急性毒性试验目的

1、确定急性毒性评价参数LD50

2、绘制剂量-效应（反应）关系曲线

3、确定外源化学物的生物转运、转化过程

4、为进一步毒性试验提供剂量选择和观察指标的依据

5、初步估测毒作用靶器官和可能的毒作用机制

6、研究急性中毒的预防和急救治疗措施

三、试验方法

（一）受试物

1、受试物的配制

¡溶媒：

首选水，植物油、羧甲基纤维素、淀粉

¡现用现配

2、受试物的给予（染毒）

¡途径：

经口灌胃

¡禁食：

大鼠禁食16h、小鼠禁食4-6h，自由饮水

¡灌胃体积：

0.1-0.2ml/10g体重。

¡方式：

一次给予，或1日内多次给予（不超3次）

¡观察：

一般观察14d，必要时28d。

至少观察7d。

（二）实验动物

1、动物的选择

¡雌雄各半，成年健康大鼠（180g-220g）和小鼠（18g-22g）。

¡雌性动物未交配过、未妊娠。

¡同性别实验动物个体间体重相差不超过平均体重±20%。

2、动物准备

¡试验前实验动物在试验环境中至少应进行3d--5d环境适应和检疫观察。

3、动物饲养

¡饲养条件、应用水、饲料符合国标。

¡每个受试物组动物按性别分笼饲养。

¡每笼动物数以不影响动物自由活动和观察动物的体征为宜

四、常用的急性毒性试验

（一）霍恩氏（Horn）法

1、预实验

2、正式实验

（二）限量法（limittest）

¡适用范围：

毒性极小或未显示毒性的受试物

¡动物数：

一般选20只动物，雌雄各半。

¡剂量：

至少应为10.