小儿支气管哮喘联合治疗.docx

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小儿支气管哮喘联合治疗

小儿支气管哮喘的联合治疗

苎主童鲞箜塑J0ofPediatricPh棚cy2007,V.1.13,N..1

小儿支气管哮喘的联合治疗

黄英（重庆医科大学附属儿童医院,重庆400014）

[中图分类号】R974.3[文献标识码】A

[文章编号]1672—108X（2007）01—0001—04

Thecombinationtherapyofthechild8sthm8

HUANGYing（Children’sHospitalofChongqingMedicalUniversi—

ty,Chongq/ng400014,Ch/na）

儿童支气管哮喘作为一种慢性肺部疾患,其规范

化防治已越来越受到医务人员和患者的重视.近年随

着对哮喘发病机理研究的深入,认识到其基本病变为

气道慢性炎症和平滑肌功能异常两方面,针对这两方

面的联合治疗新模式,即吸人糖皮质激素（ICS）和长效

&受体激动剂逐渐被证明较以往单一吸人ICS能使更

多病人达到良好或完全控制的理想目标,并被推荐到

新修订的全球哮喘防治策略（GINA）和中国哮喘防治

指南中,表明了联合治疗的重要地位.除此之外,

其它联合治疗同样受到临床关注.因此,有必要对哮

喘联合治疗有更多的了解.

1吸入糖皮质激素和长效&受体激动剂（ICS+LA—

BA）联合治疗

70年代中期,美国和欧洲开始试用高脂溶性糖皮

质激素药物二丙酸倍氯米松气雾剂（必可酮）,丁地去

炎松气雾剂（普米克）,采用呼吸道吸人途径给药治疗

支气管哮喘,取得了较理想的疗效.到80年代,90年

代临床逐渐有了更多更好的局部吸人型糖皮质激素制

剂,如丙酸氟替卡松气雾剂（辅舒酮）,必酮碟,普米克

都保等,逐渐被世界各国临床医师接受,被广泛应用.

30多年来大量临床经验积累及深入的基础研究,充分

肯定了ICS在治疗支气管哮喘中的作用和地位.已公

认ICS是目前已知的消除气道炎症作用最强,治疗哮

喘最有效的药物,GINA提倡以ICS作为支气管哮喘长

期防治方案的一线药物.

随着GINA规范化哮喘防治方案的推广应用,临

床实践发现有些患者尤其是中重度持续性哮喘患者接

受大剂量的ICS仍很难完全控制症状.在儿科对于单

一

ICS尚不能达到哮喘理想控制的患者,如增加激素

剂量有可能增加其不良反应,由此增加的担心使其应

用受到限制.为此,新的ICS+LABA治疗模式能否给

哮喘患者带来更有效,方便而安全的治疗受到高度关

注.Jenkins等b报道给予沙美特罗,氟替卡松（SM/FP）

?

专家论坛?

黄英,女,教授/主任医师,硕士生导师,

重庆医科大学附属儿童医院呼吸科主任.

从事小儿呼吸专业临床,教学,科研工作25

年.对小儿哮喘,慢性咳嗽,各种肺炎以及

呼吸道疑难疾病等的诊治有丰富临床经验.

对小儿呼吸道感染病原学有较深入的研究.

负责完成四川省卫生厅科研课题l项,重庆

f市科委攻关项目1项;2006-q-8月完成重庆市卫生局科研成il

果验收l项;参加国家自然科学基金,中美国际合作项目,重I

I庆市科委基金研究工作6项.以第一作者在国内CSCD核心I

I刊物及其他刊物上发表论着共35篇.2003年荣获重庆市”抗I

I非典型肺炎工作”先进个人.率先在西部地区主持开展小儿I

I纤维支气管镜检术,小儿哮喘支气管激发试验;率先主持开展I

儿无痛麻醉下行小儿纤维支气管镜检术,处于国内领先.{

l目前担任重庆市中西医结合学会呼吸专业委员会副主任I

l委员,中国哮喘联盟重庆市哮喘联盟副主任委员,全国小儿纤{

1支镜协作组副组长,全国小儿哮喘协作组重庆地区委员兼秘l

I书,重庆医学会医疗事故技术鉴定专家库成员,重庆市防治非lI典型肺炎专奎塑.

.一——一一

I

?

2?

儿科药学杂志2007年第l3卷第1期Joum~ofPedicPharmacy2007,Vo1.13,No.1

气道平滑肌细胞,产生持久的支气管舒张作用.同时

ICS还能作用于受体的基因转录水平,促进其表达,

增加受体的合成,SM则可使胞浆中无活性糖皮质

激素受体预激活,使之对激素更敏感,更易与激素结合

形成二聚体,因而只需更少的ICS便可转化成具有高

活性的激素一受体复合物”].ICS与LABA的不同作

用机制,奠定了联合应用可产生很好的互补协同作用.

2005年国内SM/FP干粉剂联合治疗成人哮喘的大规

模多中心临床研究表明:

低剂量ICS与LABA联合疗

效优于单一ICS加量疗法,为控制哮喘的较佳方案.

作者等也曾在2005年报道了SM/FP联合防治中,重度

儿童哮喘的疗效与安全性,显示吸入50/100btg,2次/d

或3次/d,治疗儿童中,重度哮喘,可有效改善患儿的

肺功能,快速缓解哮喘症状,减少沙丁胺醇气雾剂的使

用,不良反应发生率低,与国内外相关研究结果一

致...第二个ICS+LABA复方制剂布地奈德/福莫特

罗都保（商品名:

信必可都保）于2001年在欧洲上市.

国外进行了STEAM和STEP两项大型临床试验:

分别

使用两种剂量的信必可（80btg/4.5ftg和160ftg/4.5

g）与单用双倍剂量ICS比较,结果显示不论是轻中度

哮喘患者（STEAM研究）,还是中重度哮喘患者（STEP

研究）,信必可组能更显着减少哮喘急性发作的危险性

（P<0.001）,能更显着增加无夜间哮喘觉醒的天数,

减少ICS剂量.布地奈德/福莫特罗与沙美特罗/氟替

卡松干粉剂同样是针对气道炎症细胞和平滑肌细胞,

增加哮喘全面控制的联合治疗新药.

ICS+LABA联合治疗哮喘已有充分的循证医学依

据,其临床疗效与安全性已得到较广泛的证实.2002

年GINA提出在中,小剂量ICS基础上加用受体激

动剂,比单纯提高激素剂量能更好地控制哮喘,推荐对

中,重度持续性哮喘使用ICS+LABA联合治疗.我国

哮喘防治指南也推荐ICS+LABA联合治疗策略.因

此,ICS+LABA联合治疗是近年哮喘治疗的主要新进

展之一,也是哮喘长期控制的最佳选择方案之一.

2吸入糖皮质激素与白三烯受体拮抗剂（ICS+

LTRA）联合治疗

白三烯（1eukotriens,LTs）是上世纪70年代末发现

的参与哮喘发病的重要介质.尤其半胱氨酰白三烯

（CysLTs,包括LTG4,LTD,LTE4）对健康人支气管平滑

肌的收缩强度为组胺的1000倍,哮喘病人为250倍,

能促进哮喘气道高反应性和气道炎症的形成,尤其促

使嗜酸性细胞向气道迁徙,聚集;吸入LTE4使哮喘病

人气道粘膜嗜酸细胞浸润显着增加,嗜酸细胞又是

CysLTs的重要来源,二者相互作用,使炎症进一步扩

大,形成恶性循环,参与气道重构.LTs还能增加气道

血管通透性,增加粘液分泌,加重气道阻塞.可见LTs

在哮喘发病中有重要效应,有效预防和抑制LTs对于

哮喘控制显得十分重要.白三烯受体拮抗剂（1eukotri—

enes—receptorantagonist,LTRA）是近年研制成功,用于临

床治疗哮喘的非甾体抗炎新药,主要能阻断白三烯与

受体结合的多种生物活性,抑制气道中LTG,LTD4,

LTE4多肽活性,抑制气道嗜酸细胞浸润,抑制多种致

炎细胞因子和介质合成,释放,减轻哮喘气道炎症,还

能抑制支气管痉挛,降低气道高反应,减轻气道阻塞及

血管通透性等nx3].LTRA类抗哮喘第一代新药扎鲁

司特（商品名:

安可来）于1996年被美国批准上市,很

快同类新药孟鲁司特（商品名:

顺尔宁）进入临床被广

泛应用.迄今已有大量资料表明对运动性哮喘,阿司

匹林哮喘,冷空气诱导哮喘有独特的良好疗效.在治

疗轻中度哮喘时,可以减轻哮喘症状,改善肺功能,防

止哮喘恶化,但其疗效不如ICS.ICS虽是目前公认的

哮喘防治一线药物,但临床也发现哮喘合并季节性过

敏性鼻炎病人单用ICS不易获得满意疗效;部分ICS

控制不满意的哮喘患者尿液中LTE4水平仍高,且无论

是在急性发作期和发作期后数周内肺内,血液,尿液内

LTs水平升高,表明ICS不能抑制LTs合成.因此,对

此类病人采用ICS+LTRA联合治疗能否产生协同作

用也受到关注.药理学机制中ICS治疗哮喘可从多个

环节控制哮喘炎症,LTRA则可阻断LTs在哮喘发病中

的多种生物活性,弥补ICS不能抑制LTs合成的不足,

表明ICS+LTRA联合治疗哮喘有协同互补作用.一

项包括ICS与孟鲁司特钠治疗279例6—12岁儿童哮

喘的研究显示,单用吸入布地奈德400d,疗程6

周,哮喘未能完全控制时,加用孟鲁司特钠5,i~g/a联

合治疗后,与原单用ICS时相比,需要&受体激动剂

的用量减少,哮喘恶化天数减少,表明ICS联合孟鲁司

特钠比单一ICS治疗哮喘疗效更好14].TohdaY等¨

采用ICS+LTRA联合治疗88例4—14岁中,重度哮喘

同样显示,对于需要大剂量ICS治疗的患儿,加用孟鲁

司特钠后可使患者对ICS的需求量减少50%.由此可

见,ICS+LTRA治疗哮喘,能达到协同增强抗炎效应,

提高哮喘控制,减少中,重度哮喘病人ICS用量,有效

避免因单用ICS疗效不佳时,无限加量ICS而产生的

激素副作用.目前国内临床应用的LTRA类药物为顺

尔宁,白三平@片剂/咀嚼片（10rag/5mg）,1次/d,应用

方便,患者依从性好,无肾上腺皮质抑制作用,对儿童

的生长无抑制作用,婴幼儿尤其易于接受.ICS+

LTRA联合治疗目前多用于哮喘伴过敏性鼻炎,湿疹

或单用ICS效果欠佳时加用LTRA,以提高临床疗效.

特别由于ICS+LTRA在4岁以下患儿应用受限,ICS+

LTRA将有可能成为小年龄中,重度儿童哮喘联合治

疗的最佳用药选择.2002年全球哮喘防治策略

（GINA）和中国哮喘防治指南（2002年）把LTRA列为

轻,中度哮喘长期用药,提出中,重度哮喘可采用ICS

L赶堂垒2OO7年第13卷第1期JournalofPediatricPharmacy2007,Vo1.13,No1

+LTRA联合治疗,肯定了LTRA在哮喘长期治疗中

的地位.

3吸入糖皮质激素联合特异性免疫治疗（IGS+SIT）

目前资料表明儿童哮喘80%与过敏有关,ICS不

能有效解决哮喘的环境过敏原的问题.尤其很难做到

避免接触许多呼吸道过敏原,因此,特异性免疫治疗

（Specificimmunotherapy,sI]r）近年受到重新重视,被认

为是惟一可以改变哮喘过敏性的治疗方法.世界卫生

组织（WHO）已正式肯定了SIT在治疗哮喘中的作用和

地位,为提高治疗效果,减少不良反应,推荐使用标准

化脱敏疫苗引.SIT作用机制至今未明,目前研究进

展很快,已从当初的”抗体封闭”进人到如何逆转

Thl/Th2平衡失调的研究.已有资料表明哮喘病人存

在CD4,CD25T细胞数目减少和抑制性调节功能低

下,而SIT可增加CD4,CD25T细胞数目,并能增强

其抑制性调节功能,以逆转Thl/Th2平衡失调,从而减

轻气道炎症,改善哮喘症状,改变哮喘的自然病程.国

内近有报道标准化脱敏疫苗安脱达（AlutardsQ）一尘

螨提取液治疗轻,中度过敏性哮喘的疗效和安全性,结

果显示治疗组（DerP1的维持量为9.8g）患者（66例,

AlutardSQ）较安慰剂组患者（66例,二盐酸组胺）的症

状显着改善,用药量显着减少,而两组之间的差异随着

治疗的继续愈发显着¨.作者也于2006年报道了标

准化脱敏疫苗安脱达SQ治疗儿童变应性哮喘的疗

效,结果表明安脱达④sQ治疗儿童变应性哮喘25周

能显着减轻病人的症状,减少用药量和改善肺通气功

能,可安全用于治疗儿童变应性哮喘,与欧洲已有报

道¨.结果一致.临床应用发现SIT起效缓慢,如能与

ICS联合应用,则从不同机制治疗哮喘,SIT可纠正哮

喘Thl/Th2平衡失调,ICS可从多个环节控制哮喘气道

炎症,产生良好的协同作用,因此,SIT+ICS联合应用

具有广阔应用前景,值得临床进一步积累更多经验.

4其它联合治疗

变应性鼻炎与哮喘有类似的发病机制和粘膜慢性

炎症,属于同一气道不同部位表现.变应性鼻炎可加

重哮喘症状或使哮喘治疗困难.第二代抗组胺药如氯

雷他定能快速高效阻断组胺与Hl受体结合,对变应

性鼻炎有显着疗效.近有报道低剂量ICS联合H】阻

滞剂治疗轻,中度变应性哮喘伴变应性鼻炎,显示小剂

量ICS基础加上抗组胺药氯雷他定联合治疗变应性哮

喘,除能减少变应性鼻炎发作和感冒次数外,还能显着

降低哮喘症状计分,减少吸人受体激动剂用量,降

低气道高反应性.认为氯雷他定除了抗组胺作用外,

还有其它途径抗过敏作用,如减少上皮细胞粘附分子

（ICAM）表达,减少鼻粘膜炎症细胞浸润,减少肥大细

胞和嗜碱粒细胞介质释放等多重作用.在低剂量ICS基

?

3?

础上联合H1阻滞剂可显着提高对变应性哮喘的疗效].

综上所述,由于哮喘为多因素疾病,发病机理十分

复杂,除ICS+LABA抗炎解痉联合治疗外,针对个体

化选择不同联合治疗的新探索,也备受临床关注,因

此,有必要对哮喘联合治疗有更多的了解,便于积累更

好的临床经验.

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?

4?

儿科药学杂志2007年第l3卷第1期JournalofPediacPharmacy2007,Vo1.13,No.1

白三烯受体拮抗剂在儿童支气管哮

喘治疗中的地位

赵德育（南京医科大学附属南京儿童医院,江苏南京210008）

[中图分类号]R974.3【文献标识码]A

[文章编号]1672—108X（2007）01一O0O4—03

Thestatusofleukotrienesreceptorantagonis~intreat-

mentofchildrenwith8sthlEta

ZHAODe?

yu（AffiliatedNanjingChildrenHospitalofNanjingMedi—

calUniversity,JiangsuNanjing210008,China）

支气管哮喘（简称哮喘）是由多种细胞和细胞组份

参与的慢性气道炎症性疾患,白三烯（Leukotrienes,

LTs）是哮喘发病机制中重要的炎性介质.白三烯受体

拮抗剂是近年来出现的一种新的治疗哮喘的药物.越

来越多的临床证据显示白三烯受体拮抗剂对哮喘治疗

具有肯定的效果.白三烯受体拮抗剂在临床上尤其是

在儿科临床的应用得到了广泛的重视.

1白三烯（LTs）生物合成及生物学效应

1.1LTs的生物合成

LTs不是长期储存于细胞之中的.当细胞受到刺

激被激活后,细胞膜中的磷脂酶（PL）A2裂解膜磷脂为

花生四烯酸（AA）,AA在5.脂氧酶作用下生成L1,

L1很不稳定,经L1水解酶水解为LTB4,或在

LTC合成酶的作用下与谷胱甘肽结合形成LTC;LTC

由丫.谷氨酰转肽酶趋化,脱去一分子谷氨酸形成

?

专家论坛?

赵德育,女,主任医师,副教授,医学硕

士,硕士生导师.1985年毕业于南京医科大

学,现任南京医科大学附属南京儿童医院大

内科副主任兼呼吸科主任.临床工作2O余

年,对儿科常见疾病尤其是在儿童呼吸道疑

难疾病,支气管哮喘,重症肺炎,慢性咳嗽等

_疾病的诊断和治疗方面具有丰富的临床经验.任中华医学会

江苏省儿科分会呼吸学组秘书,江苏省儿科哮喘协作组副组

长,南京医学会结核与呼吸专科分会委员.曾获得江苏省卫

生厅新技术引进二等奖两项,南京市政府科技进步三等奖和

南京市卫生局科技进步奖各一项.主持多项市局级课题.现

正在进行”儿童哮喘早期干预”的临床研究工作.

LTD4,后者在脱肽酶作用下,进一步代谢为半胱氨酸

衍生物LTE4,随尿液排出.由于白三烯C（LTC）,白

三烯D（LTD）和白三烯E4（LTE4）均含有半胱氨酰基,

因而被统称为半胱氨酰白三烯（Cysteinylleukotrienes,

CysLTs）.

多种细胞参与LTs的合成过程,包括中性粒细胞,

单核细胞,嗜酸粒细胞（EOS）,肥大细胞和嗜碱粒细胞

甚至气道结构细胞,不同的细胞合成LTs的方式,种类

和数量各异.LTB主要由中性粒细胞,单核细胞和巨

噬细胞产生;LTC主要由单核细胞,巨噬细胞,肥大细

胞,嗜酸粒细胞产生.体内许多细胞都可以合成

LTA4,而且m可以进入其他细胞,并在其他细胞内

代谢,产生不同类型的LTs.研究表明,哮喘患者体内

的LTs除来源于活化的嗜酸粒细胞,中性粒细胞,嗜碱

粒细胞,单核细胞,淋巴细胞,肥大细胞外,还来源于支

气管粘膜及粘膜下的结构细胞,如上皮细胞,内皮细

胞,成纤维细胞,并且炎症细胞与此类结构细胞相互作

用,促进LTs的产生.

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