FDA抗菌药物法规.docx
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FDA抗菌药物法规
药品评价与研究中心
工业生产指导原则
药事指导质量管理规范由FDA于1997年2月出版，这个指导规范是在此前改进并出版
考虑的要点
抗感染药物的有关部门
抗感染药物的临床研究和说明书
2
序言
抗微生物药物的临床试验资料要反映抗微生物药物的有效性和安全性，而有些时候这些资料不断改变或者解释不清楚，这会导致药物评价专家在抗微生物药物的申请和有关部门评论的时候造成混淆和失误。
食品、药品、化妆品法令和执行规则中很清楚的阐述：
足够的和有效控制的调查研究对于一个给定药物的安全性和有效性评价非常重要。
这个规范的目的在于：
要求药物的安全性、有效性评价资料来自于很好执行的、可说明问题的、独立的、给与确证的研究，这些是在美国上市药品的基础。
关于如何解释这个法令对关抗感染药物治疗方法的要求，对于如何界定药物可能的适应症没有很一致的意见，所以会逐渐导致混乱。
对术语“足够的”，“很好控制的”，“适应症”、的解释不一致。
在美国新药申请的药品制造商，为了利于他们的产品，他们很随意的翻译这些术语，而不是尊重科学数据。
这个资料并不是抗微生物药物研制的说明书，而是想为申请者和评论专家提供一个“要考虑的要点”，为抗微生物药物的临床研究提供最微观的信息，也适用于许多抗微生物新药申请的辨别。
同样的它也不能代替有关部门的咨询委员会提出的的科学的、恰当的、技术上的建议。
它应该作为其它指导文件的一种补充，提出了更加明确有效的关于临床试验设计和管理的一些建议。
第2页
环境因素和偶然事故都会影响抗感染药物的研制，包括所有想得到的感染和某些疾病和化合物可能的事件，不能整体宽泛的写进“要考虑的点”的文件。
很多抗微生物药物的研究计划要经过代理机构的讨论，这样协议可以达到有效的标准用于特殊抗微生物药物的评价，目的是促进得到渴望得到的最终产物说明书。
例如，申请者希望研制唯一的抗微生物药，（例如，一个分离于已制定计划中的给药方案，一种不常见的药代动力学和药效学的特性，一种抗感染药物的靶点部位药物浓度sub-inhibitory的论据）唯一的抗微生物药物，在开始首要的-大量的研究之前，应该由有关部门讨论临床研制计划。
如果一个申请者是有疑问的，与有关部门进行讨论是很被鼓励的，在每个案例里，然而，对一个渴望得到的药物的评价说明书要考虑它整个的DNA数据包，并不取决于单独割裂观察的某项特性。
我们希望，这个文件看起来并不是麻烦的、杂乱的指导抗微生物药物的研究工作，而是努力的定义出好的、科学的方法论和科学的规则。
我们希望这个文件是个很好的沟通载体来连接
制药工业、传染性疾病研究协会、公众。
因为我们所综合的知识是包括药物制剂的扩展部门，GCP发展的远景和药物的进一步发展。
这个文件将会提供新的远景和知识，希望提供所有的在抗微生物制剂方面感兴趣的参与者告知他人这种新知识，也可以提高自身的知识库。
第3页
问题说明
足够的临床试验
为了更好的解释抗微生物药物的“等价”和“优越”的含义，近年来，有关部门雇用了更多的统计分析和数据库操作人员。
这同评价标准的加强和感染病越来越确定的描述一起，导致在抗微生物药物的临床试验中要招募更多的病人。
在一个给定的临床试验中，为了最大限度的得到更多的有价值的受试病人，他们需要设置一项额外的费用去监测。
这项额外的费用使某些申请者不满，同过去类似的药品相比，他们抱怨有关部门现在要求的资料过多。
任何充分的临床试验都要求对临床试验的设计、管理、主要药效的变量与终点、可评价的标准、统计分析的讨论。
很多其它的重要的关于临床试验的设计和管理的问题在FDA及其它的资料里提及。
近来，更多的抗微生物药物的临床试验都是随机的做，病人、临床医师、评价者、申请者也都是最大限度的多样化。
而且，当某些预设的标准被达到，一些开放的临床试验也被有关部门提前认可，这样的临床试验有它的限制和内在的问题，必须经过认证和发表。
可控的临床试验：
一个好的临床对照试验应该更清楚和连贯的确定，具有5个分类才能被称为好的对照。
有的时候临床试验会有足够的安慰剂对照试验，因为不给感染的病人用药在伦理学上不被接受。
第4页
因此，我们不能经常依赖主动对照研究来确立一个新的抗微生物药物的药效活性，而是经常用在美国已经通过认证的与此类新药有相似的适应症的药物作对比。
（参照后面的有关问题的对比因子方面的内容），因为在很多的感染病中，抗感染药物的适应症和治愈率不断的增加，所以新的抗感染药物与已经被认可的参比剂进行统计学的和临床优越性的对比是几乎没有可能性的。
然而，如果参与研究的病人数量比较合理，功效的范围比较公平的设定，研究可以在一个很好的时间结束，代理机构被授权比较“无限制”的适应症研究。
（对于特殊性能的要求的宽度无限制）。
最近，有关部门应用双尾95%的置信区间的统计方法来比较两个药物是否具有等效性。
最近，有关部门也在考虑，用交替的临床试验设计去探究新的抗感染药对某一感染的剂量依赖性特征，同时这些资料也可以作为新药申请批准的核心资料。
这方面的内容在“1992”附录里有详细的阐述。
适应症
“适应症”这个概念随着时间而不断进化，在过去对它定义的很宽泛，比如“下呼吸道感染”、“上呼吸道感染”，最近，解释的越来越确定，比如“后天免疫性群体”、“急性细菌引起并恶化的慢性支气管炎”，这些改变反映出一些感染性疾病的不同的病理生理学特征，也可以说明当一些疾病的病理生理学和微生物学特征不同时，不能从这个疾病的适应症推断出对另外疾病适应症。
代理机构被要求正确的执行这种改变，通知医生在表述产品的功效方面尽可能的精确，限制制造商只有药物有足够的功效和安全性被确定的时候才可以增加相应的适应症。
第5页
抗微生物药的前景
抗微生物药物同其它大部分药物对比，在人体上不能直接发挥到它们预期的疗效。
而是，抗微生物药物的疗效只是它在人体杀死或抑制某些微生物所产生的“副产品”。
对人体的药理作用往往是无目的性的不利的反应。
抗微生物药物在有效的抑菌浓度内通常可以有标准的可重复的体外抑制或杀灭某些细菌。
更好的技术用来评价抗微生物药物在人体的药代动力学指标，常常提供药物进入机体组织和体液的速率和程度。
那些体外的数据不能很好的再现药物/微生物在人体内的状态。
在人体内不能出现抗菌药与细菌以持久的浓度接触。
而体外试验的方法不能很好的复制人体的内在防御机制。
虽然如此，还是可以从体外试验推导出有用的内容与药代动力学方面相一致。
临床试验的量和深度要求可以确定体外试验和药代试验得出的推论。
这是抗微生物药的临床结果确立里首要的问题。
观察结果衍生的其他问题
是否每个种类的微生物引起身体每个部位的感染想要确定适应症都需要两个足够的可控试验？
如果是这样，想要得到一个真是的足够的研究和十全的研究产物是不是在本质上是不切实际的。
如果不是独立的适应症，我们怎样维持一个科学的合理的途径去加标签，怎样使医生得到合理的信息来抑制令人误解的和有害的销售活动？
？
某一微生物的体外试验，同药代动力学、药效学和从身体对应点取得的临床资料一起，可以为某些临床资料提供确证？
如果一种抗微生物药对某种微生物有效，而这种微生物并不能引起身体的感染，那么它的体外的试验数据还有价值吗？
？
第6页
说明书的微生物部分中微生物的列表（由体外的微生物学试验得出的）是为医生提供临床的相关资料，还是它事实上是一个生产厂商为了发展这个抗微生物药物的特许，这个抗微生物药实际上并没有足够的研究去验证它临床的适应症？
现在实行的部门手段，在药品的说明书中适应症和用法部分对某些微生物进行标记，这是为了适应临床的需要还是与临床无关的只是商业的开发，为了A药与B药之间进行对比？
？
关于抗感染药物的部门仍然有几个问题存在争议，“正确”的答案并不是很好的阐述。
关于这方面的政策必须十分灵活，能包含医药改革及进步，能够明确的、完全的提供给实际操作的医师。
而且政策必须执行的足够严格，---尽可能平等---是很多的药品可以充分的竞争。
为了向所有的申请者和评论者阐述抗感染药物部门方法的发展方向，而且我们认识到没有一个文件是包罗万象的，所以这个部门上的“需要考虑的要点”得以存在。
第7页
需要考虑的特殊的点
关于抗微生物的说明书的问题
（1．）抗微生物药物说明书中关于“适应症”的定义和适应症和应用的格式
背景
21CFR210.57（C）
（2）中叙述：
所有的适应症都应该基于实质的证据证明它的功效，而这些功效必须来于足够的、好的对照研究，这点在这章的314.126（b）有介绍。
但是如果在这章的201.58和314.126（b）里出现的特殊情况，可以不按此要求。
这段的目的—关于抗微生物药物制剂—抗感染药物部门认为“适应症”的意思是：
治疗或者预防由特定的敏感的微生物引起的身体某一部位的感染。
抗微生物药物有两个潜在的适应症：
预防或者治疗感染。
应至少有两个统计学上的足够的并且可控的临床试验，来证明一个给定的药物确实存在治疗或者预防感染。
如果一种抗微生物药只有一个足够的并且可控的临床试验，那么它是不允许销售的。
由于微生物学、药代动力学、药效学、毒理学参数的多样性，抗微生物药往往具有不同的抗菌谱，因为感染性疾病往往需要复方给药。
抗微生物药物被发现在身体的其它部位也是有效的，而且在体外试验也有适当的抗菌活性。
虽然如此，有时在新的用途的时候却没有效果。
因此，药物的说明书中的适应症和应用部分应该写特定的感染，特定的病原体，这些适应症和应用必须经过好的计划的和控制的试验的资料来证明，正如本文件随后的大纲里所提及。
（第8页）当一个抗感染药物属于一个大的、标准化的临床研制计划，（这在当今很普遍），在适当的条件下，利用统计学，我们可以从它在身体某个部位的药效去推断它在其它部位的药效。
这个时候对于一个特定的种型感染，有时就不需要两个有效的对比、足够的统计学、好的对照试验来确定药效。
当然，这也要取决于药物应用方面创新的程度（例如，一个新的抗感染药物种类，一类抗微生物药的新适应症，或者一个新的给药方式，这时候就需要有途径去建立它的有效性及安全性，同以下的一般性规则不同。
）
对于药品说明书的建议（适应症及应用部分）
有关部门建议，在一个处方中药品的适应症和应用部分应该以如下的方式解读：
治疗：
（药品名称）可以治疗以下感染：
（感染的部位或名称）由于敏感性的菌株（病原体的名称）
很多感染的有效性及安全性都已确立，有关部门建议用特定的术语去表示感染，而不是以身体系统去分类特异性感染（在此文件的第８部分阐述），因为容易导致药物滥用。
感染的排序按照字母顺序或者它在社会中的重要性去排序。
第９页
预防：
（化合物的商品名称）在如下的情况下可以预防感染：
（情况――内科的或者外科的情况――药物的有效性和安全性已经确定）
（剂量和用法部分）――可适用的
（儿童或者老年人应用部分）――可适用的
产物：
（1）是有效药物成分的组合或者在感染部位可以产生两个或更多的活性成分。
（2）较之对比因子comparatoragent？
？
？
有更少的安全性及有效性。
（3）没有对引起一种感染的所有的主要病原体确定药效，只是根据经验常规的处理。
在它治疗由特殊的有机体引起的感染的时候，一般在它药效的说明方面都被限制，因为关于联合用药有一个很明确的理论，而且这种感染在治疗时有很清楚的预期要得到的药效或安全性，那它在临床上也是没有优势的。
这些限制通常在说明书的“适应症和用法”部分很显著的用“备忘录”的形式提出。
某些促销活动产生的影响：
这就是抗感染药物有关部门的位置――任何申请者关于促销抗感染药物所做的尝试（无论是直接的，还是容易令人误解的，或是提供错误的信息），一个抗感染药物如果想用于不包括在药品说明书里的某种特殊的感染，它是不被承诺的，这在５０２部分关于行动和执行规则里提及。
而且，如果在任何广告或者某些促销活动中提及治疗药品说明书中并没有提及和被相关部门批准的感染，这种行为被认为是虚假的、误导大众的。
说明书中――适应症和应用里面的“注意事项”和额外的陈述是一个整体，不能被删除或者剪辑。
在广告和促销说明书里，“注意事项”和额外的陈述不能被从适应症和应用里被空间的隔开。
这样会最小化它们产生的影响，应该同其他的信息至少一样的字体。
（Ⅱ）关于限制和非限制性标签的问题：
接下来在这些文献中所讨论的关于独立感染有关的有限的科学信息足以为产品的最终标签中的“适应症和使用方法”项提供“非限制”列表（禁忌）。
然而，有些情况下，批准一个“限制性”说明（例如，一个产品具有显著的改善了的安全性，或对于医生懂得患者具有显著的优势，但不能满足统计学上和临床上等价的要求），限制性列表应放在产品说明书的“适应症和使用方法”项。
例如禁忌（限制性列表）（比如，不适用于治疗某种程度的重感染的说明书，比较治疗的说明书，提示某种产品不能作为治疗某种感染的首选治疗药物，对于次要治病因素的限制性使用说明等等）应首先放在说明书中，常常以“注意”的形式放在“适应症和用法”项中，正如第一部分所讨论的那样，抗感染药物产品的分类应用于药物市场，广告和信息的划分密切相关。
以确保说明书和所提供的科学数据的力度能被精确描述。
第11页
（Ⅲ）产品说明书的“适应症和用法”项中关于星号的使用。
背景
在产品说明书的“适应症和用法”项，星号不能放在微生物名称后面以代表这个微生物在5-10人的患者身上研究过。
但一般的，这些微生物被看作致病菌，感染这种致病菌的患者中至少有10%的案例被所要调研的药物成功治愈时，这种微生物才可以放在“适应症和用法”项中，这里提到的10%---及以下文件中所提到的10%---应该被理解为评价案中的至少10%的案例应满足临床和微生物评价标准。
或者就像定义中规定的那样，既有10例被治愈。
尽管一个已知的致病菌可能提供了“至少10%的评价案例被调研药物成功治愈”这一条件，但这种致病因素的消除率是临床上可接受的，那么这种致病因素应写在说明书的“适应症和用法”项。
某些条件下，对某些微生物研究案例小于10%，但也将这些微生物写入“适应症和使用用法”项，在这些条件下，要有详细的说明书告知医生数据的真实程度。
并把这些放在产品说明书中，这些状况常常含以下致病因素
（1）没有经过调查但普遍认为这种病原是某些感染部位的致病原（尽管案例小于10%）临床上所得到的感染数目应与普通人群中的感染比例一致，
（2）一些病原的体外活性与其它的病原相一致，这些病原活性在临床上作过实际的调查。
（3）一些病原的耐药机制与临床上作过实际调查的病原相似。
（4）一些病原并没有科学的数据证明其感染控制或感染患者的预测上与其它病原有什么不同。
第12页
为了给实习医生提供详尽的数据去了解一种抗微生物产品的特性。
下面的一些格式应该使用在产品说明书的临床药理部分的微生物小节的微生物的排列中。
（1）以下说明应放在产品说明书的“适应症与适用方法”部分中的微生物列表之前。
这些微生物是按类排列的（药物通用名）与下列所列微生物相比更具活力。
无论在体外还是临床上感染。
微生物应按字母顺序排列，分以下4类：
需氧革兰氏阳性菌、需氧革兰氏阴性菌、厌氧菌，其它微生物。
（2）下面的说明应放在最前的列表之后（#1）：
体外数据是有效的。
但临床显著性意义不清楚。
（通用名）体外最小抑菌浓度，（临床上相关“易感性”突破点）或小于下列微生物的大多数菌株（大于或等于90%），然而，临床治疗感染的安全性和有效性部分没有足够的对照的临床试验加以证明。
第13页
为了能包含在“仅体外”列表中，这些更容易得到和检验的微生物每一个独立的种属应具有至少100个隔离种群。
如果可能的话，实验应该采用散播和稀释技术。
75%的隔离种群应来自同一典型地。
目前，在美国从患者身上获得的典型隔离群（并不需要从NDA临床试验1的特殊病人身上获得）。
至少一个使用标准的体外易感性技术的实验室参与试验过程。
并且100个ISO平均的MIC90应等于或少于测试药物的最终了临床易感性突破点。
对于一些苛求菌，或那些培养试验方法困难的微生物，可以测定少量的隔离种群（如15-25），具体所必需的隔离种群数应以一个独立的案例为基础。
部门内讨论决定。
当足够的一种微生物的专属隔离种群被建立起来，那么这些信息就可以公开了---一般记录在档案的最新材料里。
NB。
世界不同地方的微生物敏感性类型可能有极显著性差异，在一些情况下，申请人要替交的微生物数据来源于USA之外，那么申请人有责任证明这些数据在微生物学上与治疗相关。
（治疗对象：
USA）患者。
通常情况下，在身体的某个部位或感染处，一种微生物被认为是明显致病因素，这种微生物应被写在列表之中。
药物对感染处其它致病原的有效性要设立足够的、对照的试验加以证明。
如果临床数据对研发药物（对已知的微生物所敏感）的有效性有所怀疑，那么这种微生物应被列于列表（#2），即使体外微生物数据与文中所述一致。
（3）微生物易感性可以随时间改变。
作为其对正在进行的和批准后药物安全性监测和报告，提供者有责任继续提供微生物易感性的资料，尤其是那些有既定的临床意义微生物。
这个文件至少应在年度报告中提供的。
任何必要的变更，要按照与应用的补充规定，在药物产品标签应提交表决。
（4）抗菌药敏感性测试通常要以下形式要求写出：
扩散技术：
定量法需要可重复的测量菌群区直径估计抗菌药物对易感性的细菌的作用。
这是一个标准化的程序：
通过菌群的直径大小测试药物对易感性的微生物的作用（通用名称药物）使用微克（通用名称药物在直径）菌群。
进而解释菌群直径与药物的MIC值之间的关系。
从实验室提供的一个标准的敏感性结果，要以以下形式解示:
菌群直径（mm）解释
a敏感菌（S）
b部分敏感菌（I）
c不敏感菌（R）
对于敏感菌报告应标明病原很可能会被抑制时的抗菌药物的血药浓度。
对于部分敏感菌报告应多方面考虑，如果微生物只是部分敏感，那么如果想要临床用药，这个实验就需要再次重复。
这一种类抗菌药可能会在临床由于身体生理上的浓缩作用或者在高浓度的条件下起到作用。
这种类别也提供了一个缓冲区，以减少在解释中由于小的不可控制的技术原因而引起的大的偏差。
对于不敏感菌报告，可能得不到病原可能会被抑制时的抗菌药物的血药浓度，应选用其他方法治疗。
标准化的药敏试验程序需要使用实验室控制微生物。
应提供以下圈直径在这些实验室试验的质量控制株：
稀释技术：
定量相结合的方法被用来确定的最低抑菌浓度，标准化的试验程序需要包括使用一个标准化的稀释法（肉汤琼脂，或-微量）或同样的东西与
[通用名称的药物]粉末。
该MIC值取得应以下标准解释：
MIC（ug/ml）解释
d敏感菌（S）
e部分敏感菌（I）
f不敏感菌（R）
使用扩散技术结果释义应如上文所述。
作为与标准扩散技术比较，稀释方法需要使用实验室控制微生物。
标准[通用药物的名称]粉末应提供以下的MIC值：
微生物MIC（ug/ml）
（完整的图表，包括适当的atcc菌株编号）
厌氧技术：
当为厌氧菌时，易感性[通用名称的药物]可以由参考琼脂稀释法或由交互标准化测试方法来确定。
作为与其他敏感性技术比较，
利用实验室控制微生物是必需的。
标准[通用名称的药物]粉末应提供下列MIC值：
微生物MIC（ug/ml）
（完整的图表，包括适当的atcc菌株编号）
以下参考文献应该补添加在参考一节：
1.全国委员会临床实验室标准，性能标准抗菌药物的敏感性测试第四版。
认可标准nccls
文件M2-A4规定，第X卷的第xnccls，维拉诺瓦，PA，4月，年。
2.全国委员会临床实验室标准，细菌成长期稀释抗菌敏感性测试的方法。
需氧第二版。
批准
标准nccls文件m7-A4规定，第X卷的第xnccls，维拉诺瓦，PA，4月，年。
3.全国委员会临床实验室标准，厌氧菌抗菌药敏试验方法第二版。
暂定标准nccls
文件M11-T2，nccls，维拉诺瓦，PA，年。
4。
全国委员会临床实验室标准。
药敏试验标准;第三份资料补充，nccls文件m100s3
（国际标准书号1-56238-136-9）。
nccls，维拉诺瓦，PA，年。
（这些参考文献应予以更新，与随后nccls更新其文件或更新其他公认的提述相一致）。
n.b.nccls的方法只是一种测试方法。
申请人可以考虑使用任何科学已验证正确并适合他们
抗菌药的产品的在体外测试方法。
宣传活动的影响：
抗感染的药物产品要与该公司的药品营销，广告和交流区分，以消除任何广告或其他推广夸大一化合物与其他化合物的功效。
一切宣传都要基于在体外微生物的数据。
某些情况下，提供的体外数据资料来比较两种化合物体外抗菌活性时，但不可提供资料来比较或暗示各种化合物潜在的临床效果的。
特别是，当在体外数据脱离人体药代动力学性能和临床实验数据的抗菌药物的产品。
为了平衡宣传活动与明确划分之间差距，体外活性和临床疗效应必须标准化。
宣传材料只可用体外数据，不要提供均衡的参考的数据，如：
对人体药代动力学性能和临床效果，鉴于抗菌药物产品，这些将由美国食品药品管理局提供，自行提供将有被误导之嫌。
以下是一些在宣传材料不恰当的用体外的数据例子：
（一）产品之间的比较仅仅基于体外数据，这些数据意味着优势，无论直接或间接制造不平等，介绍临床效果的数据证明并无临床差异之间的产品（例如，MIC显示一个产品好于其他产品，但其他临床试验数据显示这些药物的药效相同，或MIC表明或暗示有优势，但没有
有关药代动力学数据支持解释这种MIC的数据）。
（二）比较产品之间的MIC或％敏感性数据，有选择性地从各种未出版或发表资料中选出，表面上这样一个形式就意味相当均衡和科学，事实上，这样数据是有偏见的，在选择过程中申请人会选择有利于申请人的产品，并不选择结果不利于申请人的产品的数据。
（三）比较抗菌药物体外药效的结果以及药效与临床之间关联性（例如，接种量效应，抗生素后
实际上，时间/杀死动力学，血清/组织杀害的比率，活性机制，抗药性机制，等等）如果有优势，无论是直接或间接的，因为在存在或缺失某特别的特征或属于介绍了在一种形式，这种形式意味着公平和科学严谨的时候，事实上，数据是有选择性的和有偏见的，是在夸大申请人的产品。
这些在体外培养微生物的数据应提供在最终产品的说明中，以供个别医生比较抗菌化合物体外抗菌活性。
当所有资料如：
体外抗菌活性和药物药代动力学一起公布，这些数据可能是有益的治疗个别病人，不过，他们最好不要用抗菌药物产品不明药效。
显然，他们也不应该通过那些推测的与临床有关数据，和基于推广陈述来比较药效。
（Ⅳ）临床试验设计/实施相关要点：
评价疗效病人的数目和设计一个评价抗菌药物产品有效性和安全性实验取决于很多因素。
例如：
发病的感染
在合理的时间内供调查研究现实的病人数目
感染史的相关知识
其他药物的有效治疗率
药动与药效相关知识以及药物针对的特定感染和微生物
药物所属的化合物类别的药效及毒性
抗菌药物的临床活性以及治疗其他相似感染及其体内作用位点的相关知识
我们必须紧记已有的药效只是抗微生物药物申请者为营销而部分标明的，可接受的风险-效益简介也同样可以设立。
在建立大多数抗菌药物产品全面的风险－效益为简介中，研究某些感染疗效在通常是借给自己的应计大量的病人后，其中，以确定整体安全配置文件的抗菌药物产品下使用条件。
该司的抗感染的药物产品曾试图把这个元素的临床审判现实的基础上的某些建议在这文件。
规则详细的说明指导目前正在发展之中。
赞助商大力推荐指定一个在试验设计并提供相关的理论依据。
推荐与审查部门商榷。
（V）开放式试验的内容
由于注意到存在调查者的选择性偏差（例如，调查者或评价者在评估时或在分析最后的的数据前并没
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