河南省医疗机构制剂注册管理.docx

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河南省医疗机构制剂注册管理

河南省医疗机构制剂注册管理

实施细则（试行）征求意见稿

第一章　总　则

　　第一条　为加强我省医疗机构制剂的管理，规范医疗机构制剂的申报与审批，根据《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》）、《中华人民共和国药品管理法实施条例》（以下简称《药品管理法实施条例》）及国家食品药品监督管理局《医疗机构制剂注册管理办法》（试行），制定本细则。

　　第二条　在本省辖区内申请医疗机构制剂的配制、调剂使用，以及进行相关的审批、检验和监督管理，适用本实施细则。

　　第三条　医疗机构制剂，是指医疗机构根据本单位临床需要经批准而批量配制、自用的固定处方制剂。

医疗机构配制的制剂，应当是市场上没有供应的品种。

　　第四条　河南省食品药品监督管理局负责全省医疗机构制剂的审批和监督管理工作。

省辖市食品药品监督管理局受河南省食品药品监督管理局委托对申报医疗机构制剂的研制情况及条件进行现场考察，对医疗机构制剂申报资料的完整性、规范性和真实性进行审查，组织对试制的样品抽验并通知指定食品药品检验所进行检验。

　　第五条　医疗机构制剂的申请人，应当是持有《医疗机构执业许可证》并取得《医疗机构制剂许可证》的医疗机构。

未取得《医疗机构制剂许可证》或者《医疗机构制剂许可证》无相应制剂剂型的“医院”类别的医疗机构可以申请医疗机构中药制剂，但是必须同时提出委托配制制剂的申请一并审批。

接受委托配制的单位必须是取得《医疗机构制剂许可证》的医疗机构或者取得《药品生产质量管理规范》认证证书的药品生产企业。

委托配制的制剂剂型应当与受托方持有的《医疗机构制剂许可证》或者《药品生产质量管理规范》认证证书所载明的范围一致。

申请人与委托配制的单位不在同一市的，由申请人所在地食品药品监督管理局受理。

　　第六条　医疗机构制剂只能在本医疗机构内凭执业医师或者执业助理医师的处方使用，并与《医疗机构执业许可证》所载明的诊疗范围一致。

第二章　申报与审批

　　第七条　申请医疗机构制剂，应当进行相应的临床前研究，包括处方筛选、配制工艺、质量指标、药理、毒理学研究等。

　　第八条　申请医疗机构制剂注册所报送的资料应当真实、完整、规范。

　　第九条　申请制剂所用的化学原料药及实施批准文号管理的中药材、中药饮片必须具有药品批准文号，并符合法定的药品标准。

　　第十条　申请人应当对其申请注册的制剂或者使用的处方、工艺、用途等，提供申请人或者他人在中国的专利及其权属状态说明；他人在中国存在专利的，申请人应当提交对他人的专利不构成侵权的声明。

　　第十一条　医疗机构制剂的名称，应当按照国家食品药品监督管理局颁布的药品命名原则命名，不得使用商品名称。

　　第十二条　医疗机构配制制剂使用的辅料和直接接触制剂的包装材料、容器等，应当符合国家食品药品监督管理局有关辅料、直接接触药品的包装材料和容器的管理规定。

　　第十三条　医疗机构制剂的说明书和包装标签由河南省食品药品监督管理局根据申请人申报的资料，在批准制剂申请时一并予以核准。

　　医疗机构制剂的说明书和包装标签应当按照国家食品药品监督管理局有关药品说明书和包装标签的管理规定印制，其文字、图案不得超出核准的内容，并需标注“本制剂仅限本医疗机构使用”字样。

　　第十四条　有下列情形之一的，不得作为医疗机构制剂申报：

（一）市场上已有供应的品种；

（二）含有未经国家食品药品监督管理局批准的活性成份的品种；

　　（三）除变态反应原外的生物制品；

　　（四）中药注射剂；

　　（五）中药、化学药组成的复方制剂；

　　（六）麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品;

　　（七）其他不符合国家有关规定的制剂。

　　第十五条　申请配制医疗机构制剂，申请人应当填写《医疗机构制剂注册申请表》，向所在地的省辖市食品药品监督管理局提出申请，报送有关资料和制剂实样。

报送资料前申请人应进行查询，以避免与国家药品标准同名异方、同方异名等雷同情况。

　　第十六条　收到申请的省辖市食品药品监督管理局对申报资料进行形式审查，符合要求的予以受理；不符合要求的，应当自收到申请材料之日起5日内书面通知申请人并说明理由，逾期未通知的自收到材料之日起即为受理。

　　第十七条　省辖市食品药品监督管理局应当在申请受理后10日内组织现场考察，抽取连续3批检验用样品，通知指定食品药品检验所进行样品检验和质量标准技术复核。

省辖市食品药品监督管理局应当在完成上述工作后将审查意见、考察报告及申报资料报送河南省食品药品监督管理局，并通知申请人。

省辖市食品药品监督管理局应当在30日内完成上述工作。

　　第十八条　接到检验通知的食品药品检验所应当在40日内完成样品检验和质量标准技术复核，出具检验报告书及标准复核意见，报送河南省食品药品监督管理局并抄送通知其检验的省辖市食品药品监督管理局和申请人。

申请人应按规定缴纳检验费。

第十九条　河南省食品药品监督管理局在收到全部资料后，委托河南省药品审评认证中心在10日内对技术资料进行审核，审核后10日内由河南省食品药品监督管理局组织专家进行审评，审评结束后河南省药品审评认证中心在10日内汇总专家审评意见，出具初审意见报河南省食品药品监督管理局审定。

全部技术审评应当在40日内组织完成并做出是否准予许可的决定。

符合规定的，应当自做出准予许可决定之日起10日内向申请人核发《医疗机构制剂临床研究批件》。

不符合规定的，发给《审批意见通知件》，并说明理由，同时告知申请人享有依法申请行政复议或者提起行政诉讼的权利。

　　申请配制的化学药制剂已有同品种获得制剂批准文号的，可以免于进行临床研究。

对于免于进行临床研究的，应按本实施细则第十五条、第十六条、第十七条、第十八条和第二十四条办理。

　　第二十条　临床研究用的制剂，应当按照《医疗机构制剂配制质量管理规范》或者《药品生产质量管理规范》的要求配制，配制的制剂应当符合经河南省食品药品监督管理局审定的质量标准。

第二十一条　医疗机构制剂的临床研究，应当在获得《医疗机构制剂临床研究批件》后，取得受试者知情同意书以及伦理委员会的同意，按照《药物临床试验质量管理规范》的要求实施。

《医疗机构制剂临床研究批件》被批准后应当在1年内实施，特殊病症的可延至2年。

逾期未实施的，原批准证明文件自行废止；仍需进行临床试验的，应当重新申请。

　第二十二条　医疗机构制剂的临床研究，应当在本医疗机构按照临床研究方案进行，受试例数不得少于60例。

　　第二十三条　完成临床研究后，申请人向河南省食品药品监督管理局报送临床研究总结资料并抄送所在地省辖市食品药品监督管理局。

第二十四条　河南省食品药品监督管理局在收到全部资料后，委托河南省药品审评认证中心在10日内对技术资料进行审核，审核后10日内由河南省食品药品监督管理局组织专家进行审评，审评结束后河南省药品审评认证中心在10日内汇总专家审评意见，出具初审意见报河南省食品药品监督管理局审定。

全部技术审评应当在40日内组织完成并做出是否准予许可的决定。

符合规定的，应当自做出准予许可决定之日起10日内向申请人核发《医疗机构制剂注册批件》及制剂批准文号，同时抄报国家食品药品监督管理局备案和抄送省辖市食品药品监督管理局；不符合规定的，发给《审批意见通知件》，并说明理由，同时告知申请人享有依法申请行政复议或者提起行政诉讼的权利。

　　第二十五条　医疗机构制剂批准文号的格式为：

　　豫药制字H（Z）＋4位年号＋4位流水号。

　　H-化学药制剂，Z-中药制剂。

第三章　调剂使用

　　第二十六条　医疗机构制剂一般不得调剂使用。

发生灾情、疫情、突发事件或者临床急需而市场没有供应时，需要调剂使用的，属本省辖区内医疗机构制剂调剂的，必须经河南省食品药品监督管理局批准；属国家食品药品监督管理局规定的特殊制剂以及省、自治区、直辖市之间医疗机构制剂调剂的，必须经国家食品药品监督管理局批准。

　　第二十七条　本省辖区内申请医疗机构制剂调剂使用的，应当由使用单位向河南省食品药品监督管理局提出申请，说明使用理由、期限、数量和范围，并报送有关资料。

　　省、自治区、直辖市之间医疗机构制剂的调剂使用以及国家食品药品监督管理局规定的特殊制剂的调剂使用，应当由取得制剂批准文号的医疗机构向河南省食品药品监督管理局提出申请，说明使用理由、期限、数量和范围，经河南省食品药品监督管理局审查同意后，由使用单位将审查意见和相关资料一并报送使用单位所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理局审核同意后，报国家食品药品监督管理局审批。

　　第二十八条　取得制剂批准文号的医疗机构应当对调剂使用的医疗机构制剂的质量负责。

接受调剂的医疗机构应当严格按照制剂的说明书使用制剂，并对超范围使用或者使用不当造成的不良后果承担责任。

　　第二十九条　医疗机构制剂的调剂使用，不得超出规定的期限、数量和范围。

第四章　补充申请与再注册

　　第三十条　医疗机构配制制剂，应当严格执行经批准的质量标准，并不得擅自变更工艺、处方、质量标准、包装标签、效期、配制地点和委托配制单位等。

需要变更的，申请人应当向省辖市食品药品监督管理局提出补充申请，报送相关资料，经河南省食品药品监督管理局批准后方可执行。

　　第三十一条　医疗机构制剂批准文号的有效期为3年。

有效期届满需要继续配制的，申请人应当在有效期届满前3个月按照原申请配制程序提出再注册申请，报送有关资料。

　　第三十二条　河南省食品药品监督管理局在受理再注册申请后30日内，作出是否批准再注册的决定。

准予再注册的，应当自决定做出之日起10日内通知申请人，予以换发《医疗机构制剂注册批件》，并报国家食品药品监督管理局备案。

认为不符合规定，决定不予再注册的，发给《审批意见通知件》，并说明理由，同时告知申请人享有依法申请行政复议或者提起行政诉讼的权利。

　　第三十三条　有下列情形之一的，河南省食品药品监督管理局不予批准再注册，并注销制剂批准文号：

（一）市场上已有供应的品种；

（二）按照本实施细则应予撤销批准文号的：

（三）未在规定时间内提出再注册申请的；

（四）出现严重不良反应的；

（五）其他不符合规定的。

　　第三十四条　已被注销批准文号的医疗机构制剂，不得配制和使用；已经配制的，由所在地食品药品监督管理局监督销毁或者处理。

第五章　监督管理

　　第三十五条　配制和使用制剂的医疗机构应当注意观察制剂不良反应，并按照国家食品药品监督管理局和河南省食品药品监督管理局的有关规定报告和处理。

　　第三十六条　河南省食品药品监督管理局对质量不稳定、疗效不确切、不良反应大或者其他原因危害人体健康的医疗机构制剂，应当责令医疗机构停止配制，并撤销其批准文号。

　　已被撤销批准文号的医疗机构制剂，不得配制和使用；已经配制的，由所在地省辖市食品药品监督管理局监督销毁或者处理。

　　第三十七条　医疗机构制剂的抽查检验，按照国家食品药品监督管理局药品抽查检验的有关规定执行。

　　第三十八条　医疗机构不再具有配制制剂的资格或者条件时，其取得的相应制剂批准文号自行废止，并由河南省食品药品监督管理局予以注销，但允许委托配制的中药制剂批准文号除外。

允许委托配制的中药制剂如需继续配制，可参照本实施细则第三十条变更委托配制单位的规定提出委托配制的补充申请。

　　第三十九条　未经批准，医疗机构擅自使用其他医疗机构配制的制剂的，依照《药品管理法》第八十条的规定给予处罚。

　　第四十条　医疗机构配制制剂，违反《药品管理法》第四十八条、第四十九条规定的，分别依照《药品管理法》第七十四条、第七十五条的规定给予处罚。

　　未按河南省食品药品监督管理局批准的标准配制制剂的，属于《药品管理法》第四十九条第三款第六项其他不符合药品标准规定的情形，依照《药品管理法》第七十五条的规定给予处罚。

　　第四十一条　提供虚假的证明文件、申报资料、样品或者采取其他欺骗手段申请批准证明文件的，食品药品监督管理局对该申请不予受理，对申请人给予警告，一年内不受理其申请；已取得批准证明文件的，撤销其批准证明文件，五年内不受理其申请，并处一万元以上三万元以下罚款。

　　第四十二条　医疗机构配制的制剂不得在市场上销售或者变相销售，不得发布医疗机构制剂广告。

　　医疗机构将其配制的制剂在市场上销售或者变相销售的，依照《药品管理法》第八十四条的规定给予处罚。

　　第四十三条　省辖市食品药品监督管理局违反本实施细则的行政行为，河南省食品药品监督管理局应当责令其限期改正；逾期不改正的，由河南省食品药品监督管理局予以改变或者撤销。

第六章　附　则

　　第四十四条　本实施细则规定的行政机关实施行政许可的期限以工作日计算，不含法定节假日。

　　第四十五条　本实施细则中“固定处方制剂”，是指制剂处方固定不变，配制工艺成熟，并且可在临床上长期使用于某一病症的制剂。

本实施细则中“市场上没有供应的品种”，是指虽有国家药品标准但市场上无供应，临床上又必须使用的品种。

本实施细则第十四条第二款中“活性成分”，是指没有国家药品标准的化学物质。

本实施细则第二十六条中“特殊制剂”，是指一般情况下不作为医疗机构制剂注册管理，但国家规定可以按医疗机构制剂注册管理的品种（如可卡因滴眼剂、美沙酮口服液、正电子放射类药品）。

本实施细则第二十二条中“受试例数不得少于60例”，是指每一病症不得少于60例。

第四十六条　医疗机构制剂应具有药品的属性，下列品种不应按医疗机构制剂管理：

（一）对用于无创伤皮肤、粘膜表面消毒的外用溶液（如消毒酒精等）；

（二）用于局部处理（如消毒、换药）而发给患者的品种；

（三）用于医疗器械等物品的清洗、消毒的溶液；

（四）用于临床检查辅助用品（如B超耦合胶、心电图导电胶、润滑剂等）；

（五）属医疗器械范畴和已经列入《医疗器械分类目录》的品种；

（六）对临床使用的临方制剂，医疗机构根据个体病人处方并经病人要求进行代加工的品种。

第四十七条　本实施细则中“医院”类别，是卫生部《医疗机构管理条例实施细则》中所指“综合医院、中医医院、中西医结合医院、民族医院、专科医院、康复医院”等。

　　第四十八条　本实施细则第九条规定申请制剂所用实施批准文号管理的中药饮片必须具有药品批准文号，暂不执行。

第四十九条　本实施细则中对调剂时限规定如下：

属本省内调剂的，河南省食品药品监督管理局在收到全部申报资料后应在15日内完成审批。

属跨省调剂的，按国家食品药品监督管理局《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）规定执行。

在紧急情况下医疗机构制剂的调剂申请，河南省食品药品监督管理局应当进行快速审批。

第五十条　河南省食品药品监督管理局在对医疗机构制剂申请进行技术审评时，需要申请人补充资料的，应当一次性发出补充资料通知。

申请人应当在4个月内一次性按照通知要求完成补充资料。

申请人在补充资料期间，审评时限时钟停摆。

未能在规定的时限补充资料的，河南省食品药品监督管理局对该申请予以退审。

第五十一条本实施细则自年月日起施行。

第五十二条本实施细则由河南省食品药品监督管理局负责解释。

附　件　目　录

　　1、医疗机构制剂注册申报资料要求

2、医疗机构制剂调剂使用申报资料项目

3、医疗机构制剂补充申请申报资料项目

　　4、医疗机构制剂再注册申报资料项目

　　5、医疗机构制剂有关的申请表格及批件格式

附件一：

医疗机构制剂注册申报资料要求

　　一、申报资料项目

　　1．制剂名称及命名依据。

　　2．立题目的以及该品种的市场供应情况。

　　3．证明性文件。

　　4．标签及说明书设计样稿。

　　5．处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况。

　　6．配制工艺的研究资料及文献资料。

　　7．质量研究的试验资料及文献资料。

　　8．制剂的质量标准草案及起草说明。

　　9．制剂的稳定性试验资料。

　　10．样品的自检报告书。

　　11．辅料的来源及质量标准。

　　12．直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

　　13．主要药效学试验资料及文献资料。

　　14．急性毒性试验资料及文献资料。

　　15．长期毒性试验资料及文献资料。

　　16．临床研究方案。

　　17．临床研究总结。

18．是否与国家药品标准雷同查询单。

二、说明

1．申请人报送的资料应当完整、规范，数据真实、可靠；引用文献资料应当注明著作名称、刊物名称及卷、期、页等；未公开发表的文献资料应当提供资料所有者许可使用的证明文件。

2．资料项目1中的制剂类型和命名依据应符合现行版《中国药典》和国家食品药品监督管理局颁布的药品命名原则。

3．资料项目2中应提供与功能主治相类似的国家标准品种临床应用情况的比较。

4．资料项目3证明性文件包括：

（1）《医疗机构执业许可证》复印件、《医疗机构制剂许可证》复印件；

（2）医疗机构制剂或者使用的处方、工艺等的专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书；

　　（3）提供化学原料药的合法来源证明文件，包括：

原料药的批准证明性文件、销售发票、检验报告书、药品标准等资料复印件；

　　（4）直接接触制剂的包装材料和容器的注册证书复印件；

　　（5）《医疗机构制剂临床研究批件》复印件。

　　（6）未取得《医疗机构制剂许可证》或《医疗机构制剂许可证》无相应制剂剂型的“医院”类别的医疗机构申请医疗机构中药制剂，还应当提供以下资料：

委托配制中药制剂双方签订的委托配制合同、制剂配制单位《医疗机构制剂许可证》或《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。

　　中药制剂的功能主治的表述必须使用中医术语、中医病名。

　5．　中药制剂应当与国家药品标准收载的品种进行比较，内容包括：

（1）处方组成；

（2）理法特色；

　　（3）功能主治。

6．资料项目10样品的自检报告书，是指由医疗机构对制剂进行检验并出具的检验报告书。

报送临床研究前资料时应提供连续3批样品的自检报告。

未取得《医疗机构制剂许可证》或《医疗机构制剂许可证》无相应制剂剂型的“医院”类别的医疗机构申请医疗机构中药制剂者，应当提供受委托配制单位出具的连续3批制剂样品的自检报告。

　7．　根据中医药理论组方，利用传统工艺配制（即制剂配制过程没有使原组方中治疗疾病的物质基础发生变化的），且该处方在本医疗机构具有5年以上（含5年）使用历史的中药制剂，可免报资料项13－17。

但是，如果有下列情况之一者需报送资料项目14、15：

（1）处方组成含有法定标准中标识有毒性及现代毒理学证明有毒性的药材；

（2）处方组成含有十八反、十九畏配伍禁忌；

　　（3）处方中的药味用量超过药品标准规定的。

“本医疗机构具有5年以上（含5年）使用历史的中药制剂”可以由食品药品监督管理局通过查阅该医疗机构的处方、档案来界定，且该医疗机构药事委员会须出具临床使用证明。

　　8．申请配制的化学药制剂属已有同品种获得制剂批准文号的，可以免报资料项目13－17。

　　9．临床前申报资料项目为1－16项。

10．报送临床研究总结资料，应同时报送按复核后的质量标准所作的连续3批自检报告书。

质量标准有较大变动的，应由所在地（食品）药品监督管理局转样，通知所在地食品药品检验所进行样品检验和质量标准技术复核。

11．资料项目18由河南省药品审评认证中心负责查询并出具《是否与国家药品标准雷同查询单》。

若申报的医疗机构制剂与国家药品标准雷同，则省辖市食品药品监督管理局不能受理该品种的医疗机构制剂申请。

12．申报资料须打印，A4纸张，一式三份。

13．须提供医疗机构制剂标准、说明书、包装、标签样稿和有关综述性资料的电子文本。

附件二：

医疗机构制剂补充申请注册事项申报资料项目

一、注册事项

1、改变影响制剂质量的生产工艺。

2、修改制剂注册标准。

3、改变制剂的配制地点。

4、改变制剂的委托配制单位。

5、改变制剂的有效期。

6、其他申请事项。

二、申报资料项目

1．医疗机构制剂批准证明文件及其附件的复印件。

2．证明性文件。

3．药学研究资料。

4．药品实样。

　　三、说明

1．医疗机构制剂批准证明文件及其附件的复印件：

包括与申请事项有关的本品各种批准文件，如医疗机构注册批件、补充申请批件等。

附件包括上述批件的附件，如医疗机构制剂标准、说明书、包装标签样稿及其他附件。

2．证明性文件：

（1）《医疗机构执业许可证》复印件、《医疗机构制剂许可证》复印件；

（2）医疗机构制剂或者使用的处方、工艺等的专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书；

（3）提供化学原料药的合法来源证明文件，包括：

原料药的批准证明性文件、销售发票、检验报告书、药品标准等资料复印件；

（4）直接接触制剂的包装材料和容器的注册证书复印件；

　　（5）《医疗机构制剂临床研究批件》复印件。

　　（6）未取得《医疗机构制剂许可证》或《医疗机构制剂许可证》无相应制剂剂型的“医院”类别的医疗机构申请医疗机构中药制剂，还应当提供以下资料：

委托配制中药制剂双方签订的委托配制合同、制剂配制单位《医疗机构制剂许可证》或《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。

3．药学研究资料：

根据对注册事项的不同要求，分别提供部分或全部药学研究试验资料和必要的国内外文献资料。

附件三：

医疗机构制剂调剂使用申报资料项目

　　1．制剂调出和调入双方的《医疗机构执业许可证》复印件、调出方《医疗机构制剂许可证》复印件。

经批准委托配制的医疗机构中药制剂应当提供制剂配制单位的《医疗机构制剂许可证》或《药品生产质量管理规范》认证证书复印件；

　　2．拟调出制剂的《医疗机构制剂注册批件》复印件；

　　3．调剂双方签署的合同；

　　4．拟调出制剂的理由、期限、数量和范围；

　　5．拟调出制剂的质量标准、说明书和标签；

　　6．调出方出具的拟调出制剂样品的自检报告；

　　7．调剂双方分属不同省份的，由调入方省级食品药品监督管理局负责审核上报，同时须附调出方省级食品药品监督管理局意见。

附件四：

医疗机构制剂再注册申报资料项目

　　1．证明性文件。

（1）制剂批准证明文件及食品药品监督管理局批准变更的文件；

（2）《医疗机构制剂许可证》复印件。

经批准委托配制的医疗机构中药制剂应当提供制剂配制单位的《医疗机构制剂许可证》或《药品生产质量管理规范》认证证书复印件；

　　2．3年内制剂临床使用情况及不良反应情况总结;

　　3．提供制剂处方、工艺、标准;

　　4．制剂所用原料药的来源。

附件五：

医疗机构制剂有关的申请表格及批件格式

　　1．医疗机构制剂注册申请表；

2．医疗机构制剂注册补充申请表

3．是否与国家药品标准雷同查询单

4．河南省医疗机构制剂临床研究批件；

　　5．河南省医疗机构制剂注册批件；

　　6．河南省医疗机构制剂调剂使用申请表；

　　7．河南省医疗机构制剂调剂使用批件；

8.河南省医疗机构制剂注册审批意见通知件

9.河南省医疗机构制剂注册补充申请批件

10.河南省医疗机构制剂注册申请受理通知书

11.河南省医疗机构制剂注册申请不予受理通知书

12.医疗机构制剂审查意见表

　　13．医疗机构注册检验通知书

14．医疗机构注册现场考察通知书

15．医疗机构制剂注册检验抽样记录单

16．河南省医疗机构制剂配制现场考察报告表

17．制剂封签

18.医疗机构制剂补充申请表（委托配制）