磷脂酸和溶血磷脂酸的生理功能.docx

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磷脂酸和溶血磷脂酸的生理功能*

摘要磷脂酸（phosphatidicacid,PA）和溶血磷脂酸（lysophosphatidicacid,LPA）是细胞内和细胞外信号转导的重要磷脂信号分子。

它们主要通过磷脂酶D和磷脂酶C两条途径产生，并且PA在磷脂酶A2的催化下可水解生成LPA。

越来越多证据表明，PA和LPA在细胞诸多生理功能中起重要作用。

本文主要介绍PA和LPA的生理功能及作用机制的研究进展。

关键词磷脂酸；溶血磷脂酸

学科分类号R967

近年来,随着细胞内信号转导研究的不断深入,氨酸激酶使酪氨酸残基发生自体磷酸化，一些含有

径血小板生长因子（PDGF）是最强的肝星形细胞

磷脂信号分子的作用日益受到重视。

越来越多的研究表明磷脂代谢的中间产物磷脂酸（PA）和溶血磷脂酸（LPA）是重要的第二信使,在细胞诸多功能中发挥作用。

PA的来源主要有两个：

（1）磷脂酶D途径,即PLD（PhospholipaseD,PLD）水解磷脂酰胆碱（phosphatidylcholine,PC）产生PA和胆碱;

（2）磷脂酶C/二脂酰甘油激酶途径,即磷脂酶C（phospholipaseC,PLC）水解磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol,PIP2）产生IP3和二脂酰甘油（diacylglycerol,DAG）,DAG在DAG激酶的作用下生成PA。

LPA的来源也有两个:

（1）PA在磷脂酶A2（phospholipaseA2,PLA2）的催化下生成LPA;

（2）lyso-PC在lysoPLD的催化下直接生成LPA。

其中PA是LPA的主要来源。

两者在体内受多种因素调节，作用复杂,本文主要综述两者主要的生理功能及作用机制。

一、磷脂酸（PA）的生理功能

PA是PLD作用的直接产物,在细胞激活状态下,PA能引起钙离子动员，激活或协同激活细胞内各种酶,如磷酸二酯酶（PDE）、蛋白激酶C（PKC）、还原型尼克酰胺腺喋吟二核甘酸磷酸（NADPH）氧化酶等。

在此基础上PA产生各种细胞效应。

（一）促进细胞有丝分裂PA在有丝分裂原诱导的多种细胞（肝星形细胞、B淋巴细胞等）有丝分裂中起作用，不仅如此,PA在体外直接诱导乳腺上皮细胞、成骨细胞、T淋巴细胞增殖。

PA促进细胞有丝分裂主要通过两方面作用：

1.丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）信号转导途

SH2区域的分子（如Grb2）即与其结合。

Grb2又与Ras活化蛋白、Sos蛋白（Ras的GDP/GTP转化反应促进蛋白）作用从而引起一个激酶链的活化,即RaFEMAPKK和细胞外信号调节激酶ERK的活化。

其中ERK活性的维持相是细胞周期运转中重要成分的持续表达所必需的。

Reeves川在PDGF诱导肝星形细胞增殖的研究中发现PDGF（50ng/ml）通过激活PLD产生PA延长ERK活化的维持相,从而PDGF产生比其它有丝分裂原强得多的作用。

同时,PA（0~200Umol/L）与肝星形细胞共育4小时能引起肝星形细胞DNA合成呈剂量依赖性增加。

2.cAMPPDE信号转导途径：

cAMP在多个位点阻断有丝分裂原诱发的有丝分裂作用，对细胞增殖起负面调控作用。

PDE能水解cAMP,调节或终止环核甘酸的作用。

Bawab在ConA（concanavalmA）诱发大鼠胸腺细胞增殖的研究中发现PA（10~60ng/3x106cell）能激活PDE,降低细胞内cAMP水平，使细胞由Go期转入Gi期。

甘油基C2为不饱和脂肪酸的PA对PDE的激活能力明显高于甘油基C2为饱和脂肪酸的PA,提示PA的疏水成分在PA激活PDE中起较重要的作用。

另外，许多研究表明钙离子、PKC等也参与PA介导的有丝分裂。

PA也具有抗细胞增殖效应。

Gilbert在大鼠和人类B淋巴细胞中首次发现PA有抗增殖作用。

在百日咳杆菌及酪氨酸激酶抑制剂抑制抗原诱导的B淋巴细胞增殖过程中，PA量有升高。

在ATP（lUmol/L）激活B淋巴细胞表面的P2喋吟受体而抑制B淋巴细胞增殖过程中PA量亦有升高。

上述结果提示PA在拮抗成熟B淋巴细胞增殖中有作用。

（二）促进细胞内超氧化物的形成中性粒细胞是宿主先天性免疫反应的主要成员，这些吞噬细胞主要靠呼吸爆发产生超氧阴离子起杀菌作用。

NADPH氧化酶由胞质和膜结合蛋白共同组成。

膜结合成分为细胞色素b558,包括p22PlM*（22kDaphagocyteoxidasecomponent）和gp91曲°、，胞质成分为RabGTP（Racl,Rac2）,磷酸蛋白p47phox,P40phox和p67Phox。

当NADPH氧化酶多个成分被磷酸化吐胞质成分转移到胞膜与胞膜成分组装成有活性的酶口。

目前认为p47Phox可被磷酸化，导致构象改变首先转移至膜与b558结合,然后P67pho\p40phox和Rael相继转移至膜。

其中p40ph%Rael的转移又依赖于p67Ph°x。

Rac2转移不依赖于p67ph%研究表明PA能激活多种蛋白激酶，包括PKC同工酶,P21（Cdc42/Rac）活化蛋白激酶,MAPK从而磷酸化p47ph°x-Waite发现了一种新的PA（30Pmol/L）激活的胞浆蛋白激酶能磷酸化P47phox。

Regie）为发现PA还能通过一种新的丝/苏氨酸激酶磷酸化p22PlMx。

磷酸化作用可能是PA激活NADPH氧化酶的主要原因。

另外，静息细胞中，Rac2大多与GDP解离抑制蛋白（GDI）相结合存在于胞质中，当细胞激活时，Rac2与GDI分离转移至膜参与NADPH氧化酶的激活。

PA能促进Rac2与GDI分离，这可能是PA激活NADPH氧化酶的另一原因（李平.1997）0

（三）引起肌肉的收缩近年来发现激动剂引起血管平滑肌、气道平滑肌收缩伴有PA含量的明显升高，且与激动剂呈剂量依赖关系。

PA（1~100口mol/L）本身还能引起豚鼠回肠平滑肌收缩。

与PA引起平滑肌收缩相似,Dhalla还发现PA参与心肌肥大的病理机制，使心肌收缩力增强。

一些正性肌力药也能使心肌细胞中PA含量增加。

上述结果均提示PA与肌肉的收缩有密切联系。

同时各项研究均发现PA引起细胞收缩的功能都与其引起钙离子动员有密切关系。

目前普遍认为钙离子动员可分为两相:

第一相主要机制为磷脂酶C分解PIP2产生IP3和DAG,IP3能引起内质网中钙离子的释放，快速而短暂，其第二相为外钙内流相，缓慢而持久oPA被认为与外钙内流有关,而且酪氨酸激酶或磷酸肌醇（3）激酶（PLK）的抑制剂对PA引起的钙内流并无影响，提示PA引起的钙内流不依赖于第一相的钙离子将就而是一个独立的过程H

早在1980年有学者认为PA是一个钙离子载体，后又认为PA能通过自身结构的改变引起膜形成翻转的分子团或其他穿膜结构，使钙离子由胞外流入。

目前，有人在中性粒细胞上发现PA能结合于脂质双层的钙离子通道来引起钙离子内流，该通道可被维拉帕米阻滞的。

（四）促进激素分泌激素的胞外释放是一个复杂的过程，调节分泌的因素除钙离子和ATP夕卜，还需要多种胞质蛋白的参与，各种脂类具有一定的调节作用。

PA在GH3细胞（大鼠垂体前叶细胞）的小泡运输和分泌中起重要作用。

首先,GH3细胞与PA共育可部分降低酒精对小泡运输的抑制作用。

其次将可通透GH3细胞与卜丁醇共育抑制高尔基体分泌小泡的产生。

另夕卜，将可通透的GH3细胞与催化PA产生的酶共育导致高尔基体产生分泌小泡。

Siddhanta［4］发现ARF-1可激活GH3细胞PLD1导致PA产生增加,PA介导衣蛋白（coatproteiirI）聚集至高尔基体膜，并且促使高尔基体新生分泌小泡的形成。

加入外源PA（100~500Umol/L）也可增加GH3分泌小泡生成。

上述结果表明,PA在内分泌细胞分泌中具有重要作用。

其作用的机制可能为：

（1）PA可与衣蛋白I、II,clathrin和dynamm形成脂质体,在小泡包被的形成中起蛋白和脂的连接作用；

（2）PA是PIP2合成的中间体而PIP2起蛋白和脂的连接作用。

近来,PIP2被提示在细胞运输小泡与目标靶膜的融合中起作用。

（五）诱发血小板聚集血小板的聚集与PLC途径的激活有密切联系。

许多文献表明，激动剂所致血小板聚集伴有PA水平的增高。

惊厥状况下病人血小板反应性降低,其PA的产生量也减少（Koirer.1998）。

PLC抑制剂U73122能抑制胶原和1146619（血栓素A2的类似物）引起的血小板聚集,同时PA的产生也受到抑制（Lockhart.1999）。

另夕卜，PI3K抑制剂wortmannh和LY294002都能抑制胶原引起的IP3和PA的产生及钙离子的内流，从而抑制血小板的聚集⑸。

由此可见，PA在血小板的聚集中起一定作用。

二、溶血磷脂酸（LPA）的生理功能

LPA主要来源于血小板，具有生长激素样效应，在各项细胞效应中起重要的信号转导作用。

大量证据表明LPA主要通过细胞表面特异性的G蛋白偶联受体发挥作用，称为EDG/LP（endothelial前已发现四条G蛋白介导的信号转导途径：

（1）磷脂酶C和磷脂酶D活化途径;

（2）腺昔酸环化酶抑制途径；（3）Ras和下游Raf/MAP激酶活化途径；（4）Rho信号途径，调控粘着斑蛋白（adhesionpr（rteins）的酪氨酸磷酸化和肌动蛋白细胞骨架的重组。

LPA在这些信号转导途径的基础上调控细胞各项生理活动。

（一）促进细胞有丝分裂LPA能引起多种细胞增殖，其中对成纤维细胞的研究最多。

Cook在大鼠成纤维细胞中发现LPA（100Umol/L）能诱导ERK的延迟相。

Dunlop在人胰岛细胞上进一步证明LPA（10ng/ml）能激活CDK4（CycliirDependentKinase4）,促进CDK4与cyclineDI形成复合物，使细胞从G1期转入S期。

近来G蛋白偶联受体的发现使LPA促有丝分裂的研究重点转入Gi-Ra^MAPK途径。

LPA激活MAPK后，协同其他MAPK活化后基因及Raf反应后基因的作用共同弓I起早期基因cfos和cjun的转录（Cook.1999）0

随着分子生物学技术的不断发展,对LPA引起细胞增殖的研究逐步进入到核内。

NFKB是转录因子Rei家族成员，是重要的转录调节蛋白。

静息状态下其与1KB抑制蛋白结合以非活性状态存在。

ShahrestanifaJ]发现LPA能激发成纤维细胞1阳降解，活化NF-KB引起DNA合成和SRE（serumresponseelement）活化。

LPA活化NF-KB的ECso值为1~5Umol/Lo

Gaits发现LPA对肾小球细胞的增殖有双重作用。

低剂量（10~20Umol/L）LPA能促进肾小球细胞增殖，但大剂量LPA（100Umol/L）有轻微的抑制作用（Gaite.1997）。

这可能与大剂量的LPA产生毒性作用有关。

（二）抗细胞凋亡LPA（lUmoVL）是促进施旺细胞（一种神经胶质细胞）存活的有力因子,具有抗细胞凋亡的作用。

其发挥抗凋亡效应通过Gi依赖途径、PI3K活化及下游的Akt/PKB激酶的激活（Moolenaar.1999）。

目前认为LPA对施旺细胞的抗凋亡作用参与一些脊髓疾病的病理机制。

Koh发现LPA（50~7700nmol/L）对外周血巨噬细胞也有抗凋亡作用（Koh.1998）oGoetz。

研究证明LPA通过降低细胞内Bax的水平来拮抗Fas、CD2、CD3、CD28复合抗体引起的T淋巴细胞的凋亡。

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