炎性反应与阿尔茨海默病.docx

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炎性反应与阿尔茨海默病

炎性反应与阿尔茨海默病

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【关键词】AD;炎性反应;胶质细胞;SSAO;甲醛;炎性细胞因子

阿尔茨海默病（AD）是多种发病因素共同参与的异质性疾病，主要涉及Aβ沉积、Tau蛋白过度磷酸化、炎症反应、Aβ促进细胞凋亡、神经细胞钙稳态失调和自由基代谢异常、AD相关基因突变及多态性、雌激素水平下降、铝中毒等机制〔1〕。

其中，炎性反应是AD核心病理机制，炎症介质促进了AD的发生与发展。

AD患者大脑中存在着明显非特异性免疫炎性反应，而且在斑块形成的早中期即起作用。

主要表现为白介素1（IL1）、白介素6（IL6）和肿瘤坏死因子α（TNFα）等炎性因子在AD脑组织反应区上调。

流行病学调查显示，应用非类固醇抗炎药物（NSAIDs）可降低AD的发病率〔2〕，进一步支持炎症在AD发病机制中所起的重要作用。

但是，基于炎症机制开发的药物防治手段及其防治效果欠佳。

有研究提示〔3〕：

脑血管中氨基脲敏感性胺氧化酶（SSAO）活性增高，产生一系列毒性物质，与淀粉样蛋白（Aβ）形成凝聚，参与神经元变性。

SSAO是否介导某种特殊炎症机制有待进一步研究。

　　1AD的炎性病理改变

　　炎性反应参与了AD的整个病理进程。

Aβ沉积所形成的神经炎性斑即老年斑（SP）是AD脑内特征性病理变化之一。

根据SP形成过程将其分为4种类型〔4〕。

在上述四种类型SP的形成过程中均有胶质细胞增生及细胞因子过量产生。

Aβ是小胶质细胞（MG）激活的始动因素，可诱导MG的激活，然后释放炎症因子和神经元毒性介质导致神经元损害。

体内外实验证明，聚集的Aβ有十分强大的毒性作用，能够引起细胞核DNA的损伤和凋亡〔5〕。

Aβ还可以激活经典和旁路补体途径，导致AD患者脑内产生大量具有生物学活性的蛋白质，如C1q，C3～C9等，引起MG和星形胶质细胞的激活增殖并产生致炎性细胞因子，引起脑内炎症反应〔6〕。

Jiang等〔3〕研究发现，SSAO能催化内源性底物甲胺和氨基丙酮氧化脱氨，产生高活性醛，这些醛能诱导蛋白质交联，使Aβ聚集以及进展性糖基化作用终产物（AGEs）的形成，并检测到SSAO与AD患者脑血管Aβ沉积物共区域化的高表达。

这提示以胶质细胞增生、细胞因子产生过量及SSAO过度表达为特点的炎性反应在AD发病机制中具有重要作用。

　　2脑内胶质细胞介导AD炎症

　　2.1MG诱发AD的特征及机制MG是脑内的免疫效应细胞，其作用是双向的，既可以通过吞噬脑组织中的病原微生物及有害颗粒对神经元起保护作用，也可以在致炎因子的作用下激活成反应性MG，分泌炎性细胞因子对神经元起毒性作用〔7〕。

MG被Aβ激活后不仅有形态学上的改变，激活的MG也活化了iNOS，使一氧化氮（NO）产物增加，还原代谢产物降低，导致神经元损伤和凋亡。

　　2.1.1MG通过补体途径影响AD临床研究证实AD患者脑内MG分泌补体的组成部分C1q、NO和集落刺激因子（CSF）较非痴呆患者明显增多〔8〕。

在SP及其周围存在Aβ补体激活产物和表达灭活C3b受体的激活MG，这提示在AD的病理过程中，补体已作为介质发挥作用。

研究表明〔9〕，星形胶质细胞可以合成一系列补体因子和激活补体的调节因子。

在IL1α、IL1β、TNFα和较低水平IL6的刺激下，C1r、C1s和C3水平明显上调，而C1酯酶抑制剂因子只受IFNγ的刺激影响，因此仅表达这些补体因子的上调。

MG是构成性表达C1q的唯一一种细胞，C1q由Aβ周围激活的MG产生，提示C1r和C1s可能与C1q相关，通过与Aβ或与βAPP结合启动补体激活的经典途径,导致神经细胞损伤。

激活的MG可以产生补体，补体又可激活MG产生更多的补体及细胞因子，形成一种恶性循环。

　　2.1.2MG通过自由基来影响AD自由基是外层轨道具有不配对电子的原子、分子或集团，具有化学活性强、链锁反应的特点。

正常情况下，人体氧代谢过程中可产生低浓度生理范围内的自由基，但其产生过多或清除能力减弱，则会对机体造成损害。

Aβ激活MG释放大量的超氧化物，活化的MG产生ROS、NO进一步促使有效氧自由基产生。

AD患者中超氧化物歧化酶及脑葡萄糖6磷酸脱氢酶等酶活性增强，导致氧化应激增加，自由基淤积，造成膜损伤导致细胞内环境紊乱，细胞老化、死亡。

研究发现，Aβ142可与MG的CD36结合，激活MG产生过氧化物，增加对大脑皮质和中脑神经元的毒性，这种神经毒性可以被纳洛酮所拮抗〔10〕。

另外，CD36抗体能抑制过氧化物的产生（可减少50%）〔11〕。

　　2.1.3MG可以通过NO通路来影响ADNO是具有双重作用的特殊分子，不仅是介导学习记忆的关键因子，也在神经系统变性疾病中发挥重要作用。

Aβ与MG的受体结合，激活iNOS基因启动子转录单位的NFκB和RF1途径，诱导iNOS表达;MG产生的细胞因子与Aβ协同诱导MG和星形胶质细胞表达iNOS，从而产生大量的NO。

过量的NO可通过氧化应激、破坏能量代谢过程中的多种酶类减少ATP生成、损伤膜性结构、蛋白质及DNA，介导并放大氧化应激、炎性级联反应等，导致神经元的坏死和凋亡。

　　2.2星形胶质细胞诱发AD的特征及机制星形胶质细胞在AD中枢神经系统炎性反应及免疫反应中具有重要作用。

AD患者中星形胶质细胞的激活往往继发于MG激活后，而星形胶质细胞活化后产生大量炎性蛋白促进Aβ聚集，可以进一步的激活MG，形成恶性循环。

星形胶质细胞产生的炎症反应蛋白可以促使Aβ向纤维化转化和沉积，其机制之一是MG在IL1的激活下上调，TNFα和ROS释放增多。

星形胶质细胞合成的ApoE，尤其是ApoE4可以和Aβ结合，而ApoE4的基因突变与病灶中激活的MG显著相关。

Aβ又可以通过多个环节影响星形胶质细胞，扰乱神经元内环境，循环地加深AD的病理改变。

活化的星形胶质细胞除了产生一些黏连因子及抗原外，还可产生促神经突过度生长因子S100β。

目前认为，S100β是一种有分泌生物学活性的细胞因子，影响脑组织神经细胞及胶质细胞。

　　3细胞因子在AD中的作用

　　3.1IL1与ADIL1由激活的MG产生，在AD中，活化的MG所表达的IL1几乎能达到相同年龄对照组的30倍〔12〕。

IL1在AD发病中具多重作用：

①是AD中胆碱酯酶功能紊乱的根源;②致使Tau蛋白磷酸化;③与纤维性Aβ沉积及营养不良性神经突的形成有关;④可刺激星形胶质细胞表达S100β上调;⑤可刺激神经元合成βAPP，导致Aβ表达增加。

IL1在AD中过表达与其自身的多态性有关，包括IL1α和IL1β，前者主要位于细胞内或表达于细胞表面，发挥分泌信使功能，后者则释放到细胞外，通过作用于其他细胞而发挥作用〔13〕。

在AD中，IL1β的过度表达促进了Aβ的沉积和SP的形成，同时促进神经元表达APP、乙酰胆碱酯酶及其他斑块相关蛋白。

　　3.2IL6与ADIL6主要由中枢神经系统神经元和胶质细胞合成。

IL6在外周和中枢神经系统的神经发育、分化、再生和变性中起重要作用。

IL6的生物学活性是通过IL6受体（IL6R）介导的。

IL6促进神经元上调表达βAPP，同时IL6诱导急性期蛋白（如抗胰凝乳蛋白酶、α2巨球蛋白、补体及C反应蛋白等）的表达，其中α2巨球蛋白的多态性使βAPP的正常酶解受到抑制，导致Aβ生成与沉积异常增加，从而诱发AD。

IL6的过度表达还可导致海马部胆碱能神经元选择性的丢失。

另外，Su等〔14〕发现IL6可诱导神经元凋亡。

　　3.3其他AD中活化的MG表达TNFα上调，作为具有多种生物学功能的前炎症细胞因子，TNFα在AD的炎性反应过程中具有诱发AD起始并调节细胞因子级联反应的重要作用，不但影响AD病变中的保护性因素、增强炎性反应，而且随时间延长不断加强，最终导致神经元损伤〔15〕。

TNFα还可激活转录因子核因子kappaB（NFκB），刺激ApoE4和更多TNFα释放，亦可通过上调环氧化酶2（COX2）增加有害自由基的产生。

IL4、IL8、IL10和IL13等均在AD中发挥明显抗炎作用。

IL4通过调节神经炎症过程拮抗ILβ的活性，表明IL与AD的发病有关。

据此推测，如其在AD发病过程中表达下调或抗炎功能减弱，将可能加重神经元或神经突损伤。

但尚需深入研究以进一步明确其在AD中的作用。

　　4SSAO及其代谢产物在AD炎症机制中的作用

　　4.1SSAO与ADSSAO是一组含铜与醌且对氨基脲敏感的胺氧化酶。

该酶分布广泛，存在于不同种类细胞的原生质膜（如血管平滑肌细胞、内皮细胞、脂肪细胞、软骨细胞、成纤维细胞等），分溶解型和膜结合型两种亚型〔16〕。

前者能在血清中找到，后者已被证实与血管黏附蛋白1（VAP1）具有同一性，是一种调节淋巴细胞运输的黏附分子，与炎症过程密切相关〔17〕。

近来发现，它还是体内胺的解毒酶，其催化胺类所产生的毒性醛、过氧化氢等可致蛋白交联、加剧进展性糖基化、促进氧化应激，进而损伤细胞结构与功能。

Yu〔18〕研究发现SSAO在AD和血管性痴呆的发病过程中发挥着一定作用。

SSAO主要位于血管平滑肌细胞和内皮细胞的外膜上，它可以催化甲胺去氨基生成甲醛，同时与淋巴细胞黏附及炎性反应调节有关。

SSAO催化甲醛形成的过程中产生β淀粉样肽的交联、沉积，进而在血管壁形成SP。

此外，研究证实〔19〕，在AD患者的脑脊膜表面，SSAO酶过度表达;而在AD患者的血浆中，SSAO活性明显上升，且呈散在性分布于血管外膜，能导致活性醛的产生并与炎症过程相关。

目前主要有两种观点〔20〕：

其一是由于甲胺等底物增加而使血浆SSAO活性代偿性上调;其二是血管等富含SSAO的组织损伤而释放SSAO入血，如血管平滑肌、内皮细胞、肝、软骨等。

血中SSAO过表达，反应产生的代谢物，如甲醛、过氧化氢等加重氧化应激，导致血管损伤加剧，并导致更多的SSAO释放，从而形成恶性循环。

　　其次SSAO具有募集淋巴细胞、调控其黏附与迁移的作用〔21〕，与VAP1有序列同源性。

VAP1是通过单克隆技术发现的新的内皮分子，属氨基脲敏感性胺氧化酶，具有单胺氧化酶的活性。

VAP1是体内重要的内皮黏附分子，位于内皮细胞的表面，参与白细胞与血管壁的黏连事件。

抗VAP1单克隆抗体可减少TNFa诱导的淋巴细胞的迁移与黏附，抑制率为50%，提示VAP1调控淋巴细胞的募集与迁移〔22〕。

Kaisa等〔23〕也发现SSAO/VAP1调节淋巴细胞黏附血管内皮的功能可分别被SSAO抑制剂氨基脲和VAP1的单克隆抗体所抑制，提示SSAO/VAP1对淋巴细胞黏附血管内皮的调节可能由两个步骤组成：

第一步淋巴细胞识别SSAO/VAP1的抗原位点并与之结合;第二步SSAO/VAP1催化的脱氨反应所生成的产物与已结合的淋巴细胞形成一种暂时的共价化合物，成为信号分子引导淋巴细胞黏附血管内皮并外渗。

另外，研究证实〔24〕AD等炎症性疾病患者血浆中SSAO/VAP1表达增加，其抑制剂可降低SSAO/VAP1的活性。

因此，提示SSAO在炎症反应中扮演着重要的角色，能成为急慢性炎症性疾病治疗的靶点。

　　4.2甲醛与AD体内外研究证实SSAO能催化甲胺和氨基丙酮等内源性底物的氧化脱氨作用，生成甲醛、丙酮醛以及过氧化氢、氨等代谢物。

其中甲醛易与自由氨基或酰氨基发生反应生成希夫碱，进而与蛋白之间生成交联产物，使蛋白质的进展性糖基化恶化，引起内皮损害。

蛋白之间的交联通常与蛋白功能丧失有关，也容易引起蛋白质降解，导致神经性紊乱、AD以及老龄化等。

甲醛已被证实是强效致炎因子，列为潜在致心脑血管病的危险因素之一。

不仅能诱导产生脂质过氧化糖基化终产物（AGE）及氧化应激，还能增加Aβ沉积物的聚集，这些产物的共同作用是心脑血管变性病的重要危险因素〔24〕。

Chen等〔25〕通过硫磺素T荧光测定法、动态光散射法、循环二色光谱法和原子能显微镜等方法，发现在不同阶段（如：

β片状结构的形成，寡聚化作用和纤维化生成等），内源性醛对β淀粉样蛋白有影响，甲醛、丙酮醛、丙二醛以及4羟基壬烯醛都能提高β淀粉样蛋白β片状结构、低聚物和原纤维的形成率，还能增加聚集物的形成面积。

ThT荧光测定法显示甲醛、丙酮醛和丙二醛明显增加了Aβ140的β片状结构的形成。

该反应呈现时间和浓度依赖性和饱和现象。

且SSAO抑制剂MDL72974A能明显抑制此反应过程〔26〕。

因此，SSAO介导的脱氨作用与AD中的Aβ沉积物的形成密切相关。

　　综上所述，炎性反应在AD的发生发展中发挥了重要作用。

激活的MG和As分泌炎症因子，脑血管中SSAO过度表达以及其类VAP1作用，增加了Aβ的毒性，加速了Aβ的沉积，通过多途径介导了神经元的变性、坏死。

对炎症反应的深入研究将有助于揭示AD发病机制，为开发SSAO/VAP1抑制剂防治AD开辟新的途径。

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