社会医疗保险基金支付自体免疫细胞CIK细胞DCCIK细胞治疗临床技术规范完整版0617.docx

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社会医疗保险基金支付自体免疫细胞CIK细胞DCCIK细胞治疗临床技术规范完整版0617

附件4

社会医疗保险基金支付“自体免疫细胞（CIK细胞，DC-CIK细胞）治疗”临床技术规范

（由临床医疗专家编制）

第一章总则

第一条开展自体免疫细胞治疗技术的种类

为了规范、指导医疗机构科学、合理开展自体免疫细胞治疗技术，为临床应用提供安全有效的自体免疫细胞源，包括自体CIK细胞、自体DC细胞，自体DC-CIK和自体NK细胞，特制定医院开展自体免疫细胞治疗技术准入规范，以确保自体免疫细胞质控和攻关安全。

自体免疫细胞治疗技术主要是指从自体外周血中分离的单个核细胞经过体外诱导，激活和扩增后输入患者体内，诱导或直接杀伤肿瘤细胞或病毒感染细胞，或调节和增强机体的免疫功能。

本管理规范适用于在临床上已完成安全性和有效性认证，并符合伦理要求，只涉及没有改变遗传学背景自体免疫细胞（自体CIK细胞、自体DC细胞，自体DC-CIK和自体NK细胞）作为治疗手段的医疗技术。

第二条医院的基本要求

参照<<国家第三类医疗技术管理规范>>,医院应是卫生行政部门核准登记的三级甲等医院；设有运作正常的由医学、法学、伦理学等方面专家组成医疗技术应用与伦理委员会；同时具有国家认证的新药临床试验基地；具有与免疫细胞治疗相关的人员组成，包括有与开展自体免疫细胞治疗技术相适应的执业医师、执业护士；具有管理免疫细胞制备的细胞免疫学专家和免疫细胞制剂制备技术人员；具备从事免疫细胞治疗质量控制的专业检验科室和相关人员，具备开展自体免疫细胞治疗技术的场地、设备和设施。

第三条技术管理基本要求

一、细胞质量控制要求

1、提供自体免疫细胞（自体CIK细胞、自体DC细胞，自体DC-CIK和自体NK细胞）制剂制备的实验室应具备省级以上药品监督管理部门和疾病预防控制中心检测合格，符合GMP要求的免疫细胞制备实验室；

2、具备细胞功能检测、细胞计数、细胞保存和临床应用全过程的标准操作程序（SOP）和完整的质量管理记录；制定并遵循GMP实验室维护标准操作程序（SOP），确保GMP实验室运行安全。

二、自体免疫细胞制剂制备要求

体外操作过程的细胞培养成分和添加物（培养液、细胞因子、血清等）以及制备过程所用的耗材，其来源和质量认证，对于培养过程中使用的试剂和耗材，首先应选择具有临床应用许可的产品，在无法获得临床级产品时应选择符合临床使用质量要求的产品，一次性耗材不能重复使用。

应建立医用物品和耗材登记制度，保证来源可追溯。

原则上采用无血清培养基、自体血清或者自体血液，不允许使用异种血清或者血浆。

三、自体免疫细胞制剂制备质控标准

1、细胞制品外源因子的检测包括：

细菌、真菌、支原体和内毒素，每批培养的细胞在患者输注前均应进行无菌检测，建议在培养开始后3~4天起每间隔一定时间取培养液样品，包括患者回输前48小时取样，按现行版《中国药典》生物制品无菌检测规程进行。

在患者使用前，细胞终制剂须进行内毒素检测；进行长期培养的细胞，应进行支原体检测。

2、细胞质量指标：

每批细胞应注明来源并加以标记或确定批号；细胞数量应满足临床需求，存活率应不低于90%；细胞组成成分达到临床应用水平；体外检测细胞具有正常功能和相关的生物学效应，如细胞具有的某种生物学功能，分泌某种产物的能力，表达某种标志的水平等。

3、细胞制备实验室应具有自体免疫细胞（CIK细胞、DC细胞，DC-CIK和NK细胞）制备及检定过程的原始记录和检定报告，并保存不少于15年。

4、自体免疫细胞制备实验室应建立完备的管理体系，配备实验室负责人、细胞质量监督员和细胞制备技术员。

实验室负责人应具有副高级以上技术职称，具有细胞免疫学研究背景的专家担任，负责自体免疫细胞制备的技术指导和技术实施；从事细胞质量检测员应具有相关专业大学本科及以上学历，掌握检测自体免疫细胞（CIK细胞、DC细胞、DC-CIK和NK细胞）生物学特性的基本实验方法，负责自体免疫细胞制备各环节的细胞质量监控，严格把握自体免疫细胞制备的技术标准，确保细胞质量和医疗安全；从事细胞制备的技术员应具有相关专业（生物、免疫、检验和医学）大学（专）本科及以上学历，细胞制备技术员应熟练掌握自体免疫细胞制备方法。

四、自体免疫细胞治疗技术临床应用基本要求

1、自体免疫细胞治疗技术临床应用原则为：

科学性原则、知情同意原则、对病人治疗有利原则。

治疗前患者及家属应享有充分的知情权，应当向患者及家属告知治疗目的、治疗风险、治疗后注意事项、可能发生的并发证及预防措施等，并签署知情同意书。

2、严格遵守自体免疫细胞治疗技术操作规范和临床应用规范，根据患者病情、选择适合患者的治疗方案、综合制定治疗措施，因病施治，合理治疗，严格掌握自体免疫细胞治疗技术临床应用的适应证和禁忌证，通常在进行自体免疫细胞治疗前，要尽可能降低肿瘤负荷；自体免疫细胞可联合手术、放疗和化疗等肿瘤常规治疗；也可作为手术、放疗和化疗等肿瘤常规治疗使肿瘤负荷降低后的巩固治疗。

3、自体免疫细胞终制剂必须由GMP细胞制备实验室质量监督人员完成质量控制检测，实验室负责人审核并签字后方能用于治疗。

如果在细胞制备的过程中发现有污染的情况，应终止该批细胞的制备；对每一批细胞终制剂应留样，如果细胞回输过程中病人出现不良反应（事件），应及时对症处理，同时应对留样进行检测，并及时对制备过程进行认真检查，查找原因。

医院应建立完整的自体免疫细胞治疗技术临床应用不良反应（事件）处理预案和紧急上报程序，并严格遵照执行。

4、建立并配备专职人员严格管理自体免疫细胞治疗技术临床应用数据库，完善病人的长期跟踪、随访制度，并按规定进行随访记录。

建立细胞样本存档的标准操作程序、样本不少于3个朋，文本数据不少于15个年。

5、医院和医师按照规定定期接受自体免疫细胞治疗技术临床应用能力评估，包括病例选择、治疗有效率、严重并发症、死亡病例，医疗事故发生情况，治疗后病人管理，病人生存质量，随访情况和病历质量等，按规定及时向恒生行政部门上报本技术临床应用情况，上交备份数据。

第二章自体免疫细胞治疗技术的申请

第一条申请自体免疫细胞治疗应由经管医师赶写《临床自体免疫细胞治疗申请单》，由副主任医师及眉目专业技术职务任职资格医师核准患者的病情并签字，应严格掌握休细胞免疫的适用证和禁忌证。

第二条患者决定接受治疗前，应由主治医师向患者或其家属详细告知自体免疫细胞治疗目的、治疗后注意事项、可能发生的并发症及预防措施等，征得患者或家属的知情同意，并在《自体细胞治疗知情同意书》上签字。

《自体免疫细胞治疗知情同意书》入病历。

第三条详细填写《自体免疫细胞治疗记录表》，并明确患者是否感染重大传染疾病，包括艾滋病、梅毒和肝炎等，如有艾滋病和梅毒感染，建议先送传染性医院治疗；如是与病毒感染相关的原发性肝癌，在细胞制备的过程中建议在GMP制备室使用独立的空调通风系统，避免可能带来的交叉污染。

第三章自体免疫细胞制备

第一条采集外周血

一、采血

肿瘤者抽血前，应进行血学规检查，确定符合抽血的基本条件：

即白细胞总数>3*109/L、淋巴细胞总数>6*109/L、凝血酶原活动度（PTA）>50%,血小板（PLT）>80*109/L、血细蛋白>（100~150）80g/L,通过静脉采集外周血或血细胞分离采集单个核细胞。

二、采血方式

肿瘤吕在病房由医护人员使用12，500IU肝素抗凝剂，采用50ml一次性无菌注射器采集外周血大约50-ml，用一次性无菌输液帽盖好注射器针口，采血注射器应贴上标签，当面核对患者的姓名、性别、年龄、住院号等相关信息，也可上血液分离机，适度采集患者单个核细胞的数量，通常每次采用大约1-2*107的单个核细胞进行自体免疫细胞的培养。

第二条做好GMP实验室使用前的准备

进行GMP实验室前，应提前半小时打开GMP实验室的中央空调，超净台在使用前需要用紫外灯消毒30分钟，使用前用75%酒精擦试台面，超净台开机后20分钟，确定其运转正常方可使用。

第三条自体免疫细胞制备

一、细胞培养前注意事项

分离单个核细胞前，要认真核对采集外周血的注射器，核对内容包括：

运输温度、物理外观、封闭及包装是否合格，标签上填写是否清楚，如患者的姓名、性别、年龄、住院号等相关信息，确定准确无误后，方可进行单个核细胞的分离和培养。

二、按标准方法制备自体免疫细胞

1、采用标准CIK的细胞制备方法进行自体CIK细胞的培养；

2、采用标准DC的细胞制备方法进行自体DC细胞的培养；

3、采用标准DC-CIK的细胞制备方法进行自体CIK细胞的培养；

4、采用标准NK的细胞制备方法进行自体NK细胞的培养。

三、自体免疫细胞收集

1、将收集好的自体免疫细胞并配制好细胞悬液，封好细胞回输袋口，核对病人的姓名、性别、年龄、住院号、细胞数、细胞类型、无菌和内毒素检测结果等相关信息，准确无误后，贴上标签，填写好详细实验记录并由实验室负责人签名后，送病区进行细胞回输。

2、极少数肿瘤患者偶尔会出现细胞难以扩增或出现细胞生长较慢的情况，可视细胞生长的实际情况适应调整传代扩瓶的速度，扩瓶的间隔时间及回输的日期。

第四章自体免疫细胞质控与功能检测

第一条活细胞检测

采用台酚兰染色法，检查自体CIK、自体DC、自体DC-CIK活细胞数量，活细胞数占总细胞数的90%以上。

第二条无菌检测

每批培养的免疫细胞在给患者输注前需进行无菌检测，建议在培养开始后4~5天起每次补液后取细胞培养悬液进行无菌检测，包括患者回输前48小时取样，按现行版《中国药典》生物制品无菌检测规程进行。

第三条内毒素检测

每批培养的免疫细胞在给患者者输注前，细胞终制剂须进行内毒素检测；进行长期培养（培育时间超过30天）的免疫细胞，应进行支原体检测；建议内毒素应进行定量检测（含量<0.50EU/ml）。

第四条细胞表型检测

一、用流式细胞仪检测培养14-16天的CIK细胞表型，建议以总CD56+细胞比例不低于20%作为CIK细胞活性的评价指标；

二、用流式细胞仪检测培养7-8天的成熟DC细胞表型，CD80、CD83和CD86表达均为阳性；

三、用流式细胞仪检测培养14-16天的DC-CIK细胞表型，建议以CD3+CD8和CD56+细胞比例作为评价指标，CD3+CD8和CD56+细胞比例越高，抗肿瘤活性越强，考虑到肿瘤患者高度的个体差异，建议CD3+CD8细胞加上CD56+细胞的比例不低于70%作为DC-CIK细胞活性的评价指标；

四、用流式细胞仪检测培养14-16天的NK细胞表型，建议以CD3+CD56和CD16+CD56+细胞比例作为评价指标,CD3+CD56和CD16+CD56+细胞比例越高，抗肿瘤活性越强，考虑到肿瘤患者的个体差异，建议以CD3+CD56和CD16+CD56+细胞的比例不低于70%作为NK细胞活性的评价指标

第五条细胞抗癌活性检测

采用LDH释放法或采用流式检测AnnexinV的方法，定期对患者的自体免疫细胞进行抗癌活性检测，包括对常见肿瘤细胞系和原代肿瘤细胞杀伤活性检测，评估自体CIK、DC-CIK和NK细胞对肿瘤靶细胞的杀伤活性；同时检测自体CIK、DC-CIK和NK细胞分泌相关抗肿瘤细胞因子，包括分泌IFN-ƴ及TNF-α的含量，自体DC细胞的活性检测，主要以DC细胞表达的共刺激分子表达量，评估其抗原提呈能力和刺激T细胞产生细胞毒性T淋巴细胞（CTL）能力。

第五章自体免疫细胞临床回输

第一条免疫细胞回输注意事项

一、在免疫细胞回输前，护士要对回输的细胞进行认真核对和验收，核对验收内容包括：

运输条件、物理外观、装有细胞悬液的回输瓶或回输袋的封闭性等是否合格；标签赶写是否清楚；包括细胞类型、容量、数量和制备日期，如出现标签损坏、字迹不清、包装破裂、液体漏出和细胞悬液有明显凝块等情况，应停止细胞回输；同时接送细胞的双方必须共同查对患者姓名、性别、年龄、住院号等相关信息，在确定各项验收指标准确无误后方可细胞回输。

二、在细胞静脉回输前，应认真检查患者的基本生命体征：

包括血压、体温等，如出现体温和血压过高者，要查明原因，待体温和血压正常后方可回输细胞；另外，应详细了解患者是否有过敏史，例如是否对青霉素过敏，具有严重过敏史患者可提前半小时进行抗过敏预处理，充分做好应对可能出现的过敏反应的准备；免疫细胞静脉回输应采用输血器进行，建议回输细胞浓度不高于5*107/ml,每分种按不高于50滴的速度进行。

第二条免疫细胞回输的数量和次数

根据免疫细胞的搞肿瘤生物特性，以及临床试验研究的结果，建议患者至少接受8次细胞免疫治疗，时间间隔为1到2周，每次回输的自体CIK或DC-CIK免疫细胞总数不低于1*1010；自体NK免疫细胞回输的数量每次不2*109;自体DC免疫细胞回输的数量每次不低于1*107；完成8次自体免疫细胞回输后，如果病症稳定，根据病情需要，可进行长期巩固治疗、时间间隔为1次/月或1次/2月。

第三条免疫细胞固输后留观

细胞回输完后，患者需留观40分钟以上，在无任何不良反应的前提下，方可离开医院；如在回办过程中出现任何不良反应（寒战、高热和过敏反应等）应立即停止细胞的因输，及时对症处理回输完后患者出现任何不良反应（寒战、高热和过敏反应等）应留院观察，及时对症处理，并查明原因，详细做好记录，直到患者完全恢复正常，方可离开医院。

第六章自体免疫细胞治疗临床效评估

第一条临床检查指标

一、安全性评估：

在自体免疫细胞回输给患者后，应及时观察可能出现的不良反应，如出现寒战、发热、心悸、皮疹等过敏反应、需及时进行对症处理，并详细做好记录。

二、生存质量评估：

患者在完成自体免疫细胞治疗后，应该根据患者的病情善认真填写生存质量评价表，以评估细胞治疗后对肿瘤患者生存质量的影响。

患者的一般情况如精神状态、行动的范围等，用卡氏评分法患者的体力状况评分。

三、临床及影像学检查：

通过临床检查及影像学检查、评估肿瘤大小、转移淋巴结或转移灶的情况等。

可测量病灶可通过影像松果按实体瘤疗效评定标准（ResponseEvaluationCriteriaInSolidTUNORSRECIST）进行疗效评估：

分为完全缓解（CR），部分缓解，稳定（SD）和进展（PD）.

四、总生存期（OS）及无进展生存期（PFS）评估

五、患者在完成自体免疫细胞治疗后，应定期进行随访，结合患者的复诊，详细填写随记录访表，以评估患者的OS及PFS。

第二条实验室检查指标

一、常规检查指标

1、血常规；

2、血生化；

3、肿瘤标记物检查；

4、与病毒感染相关的肿瘤，需检测病毒载量和相关标志。

二、免疫学指标检测

患者接受细胞治疗前，建议对患者进行T淋巴细胞亚群检查，以了解患者的免疫善；在细胞中，建议每完成4次自体CIK、DCP-CIK和NK细胞回输治疗后的每5或6天，进行血常规、血生化和T淋巴亚群检测，以了解患者治疗前后血液指标的变化情况。

附件

一、自体CIK、DC-CIK细胞免疫治疗的适用范围

1、自体免疫细胞治疗可作为实体肿瘤和血液肿瘤综合治疗的手段之一；在进行自体免疫细胞治疗前，要尽可能降低肿瘤负荷；

2、肿瘤患者在放疗或化疗期可以联合自体免疫细胞治疗，以保护休的免疫功能，减轻放化疗的副作用。

3、自体免疫细胞治疗可作为实体肿瘤和血液常规治疗（手术、化疗和放疗）后的巩固治疗。

二、自体CIK、DC-CIK细胞免疫治疗的禁忌证

1、心、脑血管疾病、严重高血压和糖尿病患者、肾功能不全或衰竭者；

2、器官移植后长期使用免疫抑制剂的患者；

3、正在使用免疫抑制药物的患者；

4、凝血功能明显异常：

凝血酶原活动度（PIA）<50%,血小板（PLT）<80*109/L;

5、白细胞总数低于3000*106/L;

6、有明确感染或者发热的患者；

7、T细胞淋巴瘤、骨髓瘤；

8、自身免疫性疾病的患者；

9、HIV阳性的感染者；

10、其他不适合细胞免疫治疗的患者。