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钙离子通道阻滞剂治疗阿片类药物依赖的研究
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钙离子通道阻滞剂治疗阿片类药物依赖的研究
【关键词】钙离子通道阻滞剂;阿片类药物;依赖性
阿片类药物依赖属于慢性复发性脑病，即个体尽管明白使用阿片类药物会带来明显
的问题，还仍然继续使用，自我用药结果导致了耐受增加、戒断症状和冲动性觅药行
为。
阿片类药物依赖的治疗已成为医学界关注的热点，大量研究证实钙离子通道阻滞
剂能够抑制阿片类药物的戒断症状，现将研究现状做以下综述。
1钙离子通道概述
1
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Ca2+在体内的分布是极为不均匀的，主要表现为细胞内外Ca2+的分布不均匀和细胞
内Ca2+分布的不均匀，静息状态下神经元内的Ca2+浓度始终维持着10-8～10-7mol/L
的动态平衡[1]。
多数学者认为细胞内Ca2+平衡的破坏是许多外界因素引起神经元生物
学功能改变的共同机制[2]。
所以细胞内存在着严格的调控机制维持细胞内Ca2+浓度的
相对稳定。
其中Ca2+通道是调控的主要靶点。
目前已知的Ca2+通道大致分为以下几型[3,4]：
①电压门控通道：
T型、N型和L型
等;②激动剂?
受体门控Ca2+通道：
ATP、N甲基?
D?
天冬氨酸均可与相应受体结合，促
进Ca2+内流;③机械操纵型Ca2+通道：
该型仅见于血管内皮细胞;④质膜上分布的钙泵;
⑤IP3受体Ca2+通道;⑥Ryanodine受体Ca2+通道（ryanodine，RYR钙通道）。
前两型分
布在细胞膜上，⑤、⑥两型分布在内质网和肌浆网上面，而④型在细胞中分布广泛。
2钙离子信号转导通路
细胞膜上Ca2+通道被激活后，一方面细胞膜内侧的PIP2分解，产生IP3和IP4，并
激活IP3受体，引起细胞内钙库的释放;另一方面，配体与受体的结合激活了腺苷酸环
化酶（AC），产生大量的环磷腺苷（cAMP），激活磷酸激酶A（PKA）使通道蛋白发生磷酸
化而开放，这类通道可被配体的竞争性抑制剂所阻。
细胞内Ca2+浓度的升高，与胞浆
蛋白中的钙调素（CaM）结合，调节许多酶的活性，甚至激活第三信使（如c?
fos、c?
jun
等），引起基因转录，诱导蛋白合成，发生相应的细胞生物效应，在神经元内包括神经
2
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元生长和长时程记忆等过程。
3钙离子通道与阿片类药物依赖
研究证实长期使用阿片类药物，细胞内Ca2+浓度增加，其可能的作用机制是细胞外
Ca2+的内流和（或）细胞内钙库的激活，释放钙Ca2+入胞浆[5]。
阿片类受体激动剂
U?
50488H可使大鼠星形胶质细胞的Ca2+内流显著增加，受体的选择性阻断剂
nor?
BNI可抑制这一效应。
在无钙的Hank?
s平衡盐缓冲液中，U?
50488H的效应也能
被拮抗。
L型电压门控型钙通道的选择性阻断剂硝苯地平（nifedipine）也能取消
U?
50488H促Ca2+内流作用，L型钙通道的选择性激动剂BayK8644能够升高细胞内
Ca2+浓度的效应也可被硝苯地平完全阻断，这说明L型钙通道是阿片受体调控的
[6]。
受体和钙通道耦连的中心环节是兴奋性Gs蛋白，它能够激活二氢吡啶类敏感的
钙通道，而且有实验表明受体长期兴奋会使星形胶质细胞的GsmRNA数目减少。
Smart等[7]在人类成神经细胞瘤SH?
SY5Y细胞中发现阿片类受体激动后，不但可以
直接兴奋L型钙通道，引起Ca2+内流，而且内流的钙可适度增加细胞内第二信使IP3
的水平，诱发Ca2+从细胞内钙库进一步释放。
去除细胞外的Ca2+或将SH?
SY5Y细
胞用L型钙通道阻断剂硝苯地平处理，受体兴奋后细胞内Ca2+增加的效应也将消
失，说明在SH?
SY5Y细胞中型阿片受体调节着L型钙通道的开放状态。
另有实验证
明阿片类药物依赖的机体中Ca2+通道的密度增加[8]。
因此，阿片受体和Ca2+通道之
间存在着耦联关系，阿片类可激活G蛋白抑制或促进钙离子的内流。
随着阿片类身体
依赖性的形成，钙通道的数目增加。
3
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4钙离子通道阻滞剂治疗阿片类药物依赖
1960年，世界第一个钙离子拮抗剂维拉帕米由Kroll制药公司合成。
1966年，德国
学者首次提出钙离子拮抗剂（calciumantagonist）的概念，此后又称为钙通道阻滞剂，简
称CCB。
CCB可以与蛋白受体结合，阻滞钙离子内流，或者减慢钙通道的恢复，使细
胞内钙离子水平降低而发挥生物学效应。
国内外实验[9，10]从整体和离体水平研究了
CCB对阿片类戒断综合征的抑制作用。
在小鼠的自然戒断实验中，与吗啡组相比，维
拉帕米能显著增加小鼠的体重;硝苯地平可有效抑制体重下降和减少排便量，改善腹泻
等戒断症状;地尔硫艹卓可显著减少小鼠的跳跃次数，并可有效抑制前肢颤栗;氟桂嗪可
剂量依赖性地抑制纳洛酮催促引起的大鼠体重下降，腹泻发生率也显著下降，但氟桂
嗪不减少跳跃次数和眼睑下垂的发生率。
豚鼠回肠离体实验中发现纳洛酮催促或洗
脱，可产生戒断性收缩，而且这一过程在同一标本上可重复发生，这就不仅为深入研
究外周阿片类依赖性的形成提供了简单、有效的实验模型，同时也说明在没有中枢参
与的情况下,外周可独立地形成依赖,而且中枢依赖性的形成机制和外周相似。
5中药治疗阿片类药物依赖
中医戒毒历史悠久，有其自身的指导理论和治疗原则，在毒品成瘾的病因、病理生
理和治疗原则等方面有其独特的认识，尤其在注重整体调节和因人施治等方面具有优
势，对戒毒治疗起到了积极的作用。
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5.1复方中药谭大琦等[11]用阳光毒瘾消对吗啡依赖小鼠的实验研究结果表明，
该药能减少纳洛酮催促出现的自主活动;第二次催瘾跳跃反应基本消失表明该药不引起
阿片类药物身体依赖性，动物已基本脱毒;郑有顺等[12]用加味参附汤治疗大鼠及小鼠
戒断综合征，结果表明该药能明显抑制吗啡依赖大鼠及小鼠催促戒断症状。
王小平等
[13]以可乐定配伍中药扶正剂进行阿片类戒断症状临床观察，结果表明，可乐定与中药
扶正剂配伍使用有良好的协同作用。
卢慧勤等[14]以清君饮对海洛因依赖大鼠进行戒断
治疗，实验结果表明清君饮治疗组大鼠其心、肝、肺、脑、肾等组织细胞变性坏死较
少，变性程度较轻，说明清君饮对海洛因依赖大鼠有明显修复机体受损细胞的功效。
刘莹等[15]对具有滋补肝肾、解毒、利尿等作用的药物组成的戒得安复方进行实验研
究，结果发现该复方可明显升高依赖大鼠戒断后前三天血清和尿液中吗啡含量，由此
提示戒得安可加速体内毒品排出体外，并推测这可能是该复方脱毒作用机制之一。
5.2单剂中药在药物依赖方面，相对复方中药而言，单剂中药的研究较少。
刘忠华
等[16]研究了粉防己碱对大鼠吗啡戒断反应的影响。
以剂量递增法建立吗啡依赖模型
后，用纳洛酮催促戒断，结果发现粉防己碱抑制体重下降的作用最明显，其次为植物
神经系统的症状（如腹泻、流涎、流泪等）;三七总皂苷[17]亦能显著抑制纳洛酮催促吗啡
依赖大鼠的戒断症状。
胡祁生等[18]采用剂量递增方式皮下注射吗啡5d的大鼠，经过
川芎嗪处理后，再用纳洛酮催促，在停用吗啡后不同时间里观察评定戒断症状分值，
结果发现川芎嗪明显减轻戒断症状和体重下降，其作用机制可能与阻断细胞钙内流有
关。
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临床抗菌药物后效应（PAE）作用的探讨研究
抗生素后效应（PostantibioticEffects，PAE）是指细菌与抗生素短暂接触,当药物消除
后，细菌生长仍能受到一段时间持续抑制的现象。
早在40年代,就有人发现此现象,但
到70年代才对PAE现象下了定义。
近十几年来，国内外对PAE的研究愈渐深入和广
泛，并将之作为评价抗生素的重要参考依据，用以指导临床抗感染性疾病的治疗。
1PAE的产生机制
关于PAE的产生机制，目前尚不完全清楚，可能因抗生素造成细菌的非致死性损伤
或药物与靶位持续结合，使细菌恢复再生的间时延长。
一般认为PAE与各类抗生素的
作用机理有关。
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1.1-内酰胺类此类药物与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白（PBPs）结合，从而抑制
细胞壁粘肽的合成，造成细菌的细胞壁缺损，菌体变形，甚至溶解、死亡。
药物去除
后，细菌的细胞壁的合成与细胞分裂则依赖于新合成的PBPs作用，因此呈现PAE。
1.2氨基糖苷类、四环素类、大环类酯类和氯霉素类这些抗生素各自结合到细菌核
糖体70s的30s亚基或50s亚基上，造成mRNA密码错译、移位或阻断，从而抑制蛋
白质合成，因而此类药物的PAE代表了恢复核糖体功能及蛋白质合成的时间。
1.3氟喹诺酮类此类药物与细菌的DNA回旋酶结合，药物与DNA回旋酶亚基A
结合，从而抑制酶的切割与连接功能，阻止DNA复制作用。
当药物消除后，细菌回旋
酶功能的恢复呈现PAE。
2影响PAE的因素
目前几乎发现所有抗生素都具有不同程度的PAE，并且PAE与下列因素有关：
2.1抗生素的种类例如头孢孟多、头孢唑啉、头孢哌酮、青霉素G、红霉素、庆大
霉素、克林霉素及万古霉素的浓度大于MIC。
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接触时间为1.1～3.8h时，它们对金黄色葡萄球菌的PAE分别为3.9、1.2～4.5、
4.6、1.4、7.1、6.8、3.4及4.9h，即不同抗生素对同种微生物的PAE是不同的。
2.2抗生素的浓度与接触时间例如萘替米星的浓度分别在0.5、1.0、2.0、4.0、8.0
ugMl-1时,对大肠杆菌的PAE分别为1.0、2.4、3.9、6.1和7.1h。
环丙沙星与绿脓杆
菌接触0.5、3.0h后PAE分别为0.9、5.8h。
有实验表明，测定环丙沙星对绿脓杆菌的
PAE时发现，2MIC浓度接触60min、4MIC浓度接触30min与8MIC浓度接触15min
时的PAE无显著性差异。
提示PAE的长短在一定范围内与抗生素浓度及接触时间长短
呈相关性，增加浓度或延长接触时间均能延长PAE。
2.3细菌的种类、接种量例如
头孢西丁在4MIC浓度时接触2h对化脓性链球菌的PAE超过10h。
而当15MIC浓度
时接触2h对流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和卡它莫拉氏菌的PAE则分别为1.1～3.4、
1.0～1.1和1.5～1.8h。
有实验表明，环丙沙星对大肠杆菌的PAE随菌液浓度的增加而
明显减少。
2.4其他因素体内PAE与机体的病理生理状态、药物代谢动力学的变化、免疫功
能、感染部位、组织pH值等有关。
3PAE的临床意义
随着对PAE研究的深入，从根本上改变了抗生素只有超过MIC或MBC才能达到有
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效抑菌或杀菌的传统观念。
而应把PAE与有效血浓度、半衰期、清除率等药动学参数
视为同等重要的地位。
3.1在制定给药时间间隔时，可在维持MIC或MBC的时间上加上PAE，从而延长
给药时间间隔。
3.2根据PAE与药物浓度呈相关性原理。
在临床用药时，采取增大单次给药剂量，
减少给药次数，可获得更佳疗效，降低毒副反应，同时还能降低医药费用。
有研究表
明，庆大霉素采用每日1次给药与每日3次给药相比，临床疗效分别为91%与78%，
肾毒性分别为5%与24%，耳毒性无明显差异。
同样的道理，青霉素采用大剂量冲击疗
法或间隔静脉滴注给药疗效明显优于持续慢速静脉滴注给药，同时青霉素的PAE还弥
补了其半衰期短、消除快的缺点。
3.3由于PAE作用使细菌生长受到持续抑制，更易被吞噬细胞识别、吞噬，产生与
白细胞吞噬作用相协同的杀菌作用，从而证实感染性疾病的治愈往往需要抗生素与机
体免疫机制的协同作用。
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6展望
综上所述，Ca2+通道与阿片类受体存在着耦联关系，Ca2+通道阻滞剂不但通过直接
阻断Ca2+通道影响神经元生物学效应的产生，而且不具成瘾性，在阿片类药物依赖戒
断症状的治疗中具有广阔的应用前景。
中草药在我国具有上千年的历史，其中不乏具
有Ca2+通道阻滞作用的药物，对这些中草药的进一步筛选，选出最有效的药物成分，
并对其治疗阿片类药物依赖戒断症状的机制进行研究，将有望开发出有本国特色的治
疗阿片类药物依赖的新药。
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