中药生产现场检查用生产工艺格式和内容撰写要求.docx

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中药生产现场检查用生产工艺格式和内容撰写要求

附件2：

中药“生产现场检查用生产工艺”格式和内容

的撰写要求

依据《药品注册管理办法》，中药新药等的注册申请批准前需要进行现场检查。

国家有关部门在收到申请后，应当组织进行现场检查，确认核定的生产工艺的可行性。

药审中心需依据“生产现场检查报告”等形成综合意见。

为落实法规要求，在中药新药等申请生产的同时，由申请人提交一份“生产现场检查用生产工艺”（以下简称“生产工艺”），经药审中心审核后，作为现场检查的依据。

该文件包含相应中药生产的工艺、设备、原辅料及包装材料、质控方法及要求等详细信息。

本撰写要求仅就该文件的格式和内容的规范化撰写提供参考，具体品种应根据品种的实际情况和需要撰写。

一、处方

列出所用全部原料的种类及用量，标明投料形式。

表1 中药新药的处方

名称

1000制剂单位处方剂量

常规生产规模处方剂量

备注**

原料*1

原料2

原料3

……

制成总量

*原料包含饮片、有效部位、有效成分、提取物等。

**结合工艺中药材（饮片）前处理部分，注明处方原料的投料形式，如饮片、药粉等。

处方的撰写一般可参照中国药典的相关规定。

饮片需标明规格，需炮炙的列出炮炙依据。

有效部位新药可分别撰写药材制成有效部位的处方，以及有效部位制成制剂的处方。

二、原辅料、制备过程中所用材料、直接接触药品的包装材料

表2中药新药用原辅料及包材信息表

原料

名称

药材产地或饮片等的生产企业

执行标准

备注*

辅

料

名称

规格（或型号）

执行标准

生产厂及批准文号

备注

生产过程所用材料

名称

规格（或型号）

执行标准

生产厂及批准文号

备注

包装材料和容器

名称

规格（或型号）

执行标准

生产厂家及批准文号

备注

*注：

药材基原、产地、采收期、质量要求等内容可以附件的形式分别列出。

三、制备工艺

由于具体品种的实际工艺情况不同，以下仅举例说明部分常见工艺步骤的方法、参数、条件及要求等。

1.工艺流程图

建议以矩形文本框和箭头的形式提供产品的工艺流程图。

工艺流程图应完整、直观、简洁。

2.原辅料处理

（1）原料的前处理：

明确药材（饮片）前处理的方法和条件，明确处理后原料的保存时间和条件等。

如需经过浸润或软化等处理后切制的，应明确浸润或软化等处理的方法和条件，及切制规格等；需粉碎后投料的，应明确粉碎方法、粒径或粒度等；需破碎的应明确破碎方法、破碎后药材大小等；需炮炙的，应明确炮炙方法和条件（注明炮炙的依据），如加热温度、时间、辅料用量等。

（2）辅料及所用材料的处理：

辅料及所用材料需处理的，应明确处理方法和条件，说明处理的操作流程和工艺参数，明确处理后辅料及所用材料的保存时间和条件等，并提供处理后辅料及所用材料的质量标准。

3.提取

明确提取方法及条件，提取用溶媒的种类、用量，提取次数，提取温度、时间，提取液过滤的方法及条件，以及提取液的贮存条件和期限等。

如采用质量均一化方法处理后投料的，应明确相应的方法、条件、质量指标及要求（饮片投料时的质量均一化方法包括：

以合理的质量评价指标为依据，将多批饮片按合适的比例进行调配后投料，使不同批次药品投料用饮片的质量稳定均一）。

4.浓缩

明确浓缩的方法、条件，如温度、压力的范围，浓缩过程允许的最长受热时间，浓缩液的贮存条件和期限等。

明确浓缩液的相对密度，明确浓缩液或浸膏的得率范围。

5.纯化

明确纯化的方法及条件，详述相关工艺参数。

如醇沉，需明确醇沉用乙醇的浓度，醇沉前浸膏的相对密度（明确测定温度），醇沉前浸膏的温度，搅拌方法和条件，醇沉需达到的含醇量，醇沉静置时间和温度等，并明确醇沉液的贮存条件和期限等。

6.干燥

明确干燥的方法、条件及设备等，明确浸膏得率范围。

7.其他处理

需根据具体品种的实际工艺情况，列出各单元操作步骤的相关方法、条件及要求。

对各环节易出现的问题及处理方法，可以附件的形式进行补充。

如滤材阻塞、损坏时更换滤材或维修处理的相关规定和质控方法等。

生产中如有在线检测与控制的，应明确相关指标、方法及要求。

8.制剂处方

应明确辅料种类及用量。

具体见表3。

表3 中药新药的制剂处方

名称*

1000个制剂单位的剂量

常规生产规模的剂量

中间体1

中间体2

辅料1

辅料……

*注：

制剂处方中的中间体指制剂成型前的浸膏、干浸膏、挥发油等。

如有直接用于制剂的有效成分、有效部位、药粉等也列入制剂处方，可根据实际情况确定合理的辅料用量范围。

9.制剂工艺

明确制剂处方，详述成型工艺的方法及参数，包括原辅料的加入方法、条件和投料顺序，以及成型方法及条件。

如颗粒剂应明确制粒的方法和条件、辅料的种类及加入方法、干燥方法及条件、颗粒粒度等。

如注射剂一般应详述配液、除热原、过滤、灌封、灭菌等过程，应明确配液的顺序和操作方法；加活性炭处理的，应明确活性炭用量、处理时间、药液温度、搅拌方式和条件等；应明确过滤方式和滤材的孔径等；明确灌装方式；明确灭菌方法和条件（包括温度、时间等）。

四、主要设备

应提供生产工艺中各单元操作（如粉碎、提取、浓缩、纯化、配液、过滤、灌封、灭菌、干燥、制粒、压片等）中使用到的主要设备名称、设备型号、生产厂、工作原理、关键技术参数、产量范围等，应列表说明。

五、其它生产信息

对于生产工艺中的特殊设备、操作方法或相关过程的控制要求，应明确说明。

如需充氮的，应说明制氮方法或氮气质控要求、氮气充入方式等。

应明确生产规模，工艺参数应不超出规定的范围。

如有其它需要说明的内容可另外增加附页。

六、附件

在“生产工艺”后可附上与药品质量有关的资料作为附件，如原料的内控标准、中间体质量标准、辅料及制备过程中所用材料的处理方法及质量标准等。

例：

中药生产现场检查用生产工艺的参考案例

特别说明：

本案例中的具体工艺步骤、参数及条件等内容均为虚拟，其中的生产工艺细节等可能与实际情况相差较大。

本案例仅用以说明“生产现场检查用生产工艺”的格式和内容的撰写要求。

******片生产现场检查用生产工艺

药品生产企业名称：

（一）处方

表1 ******片的处方

名称

处方剂量

50万片的处方剂量

备注

丹参

400g

200kg

饮片

葛根

200g

100kg

饮片

三七

100g

50kg

药粉

甘草

100g

50kg

饮片

冰片

12g

6kg

原料药

制成总量

制成1000片

500,000片

（二）原辅料、制备过程中所用材料、直接接触药品包装材料

表2 ******片用原辅料及包材信息表

原料

名称

药材产地或饮片等的生产企业

执行标准

备注*

丹参

河南商洛

中国药典2010年版一部

三七

云南文山

中国药典2010年版一部

葛根

广西藤县

中国药典2010年版一部

甘草

内蒙古通辽

中国药典2010年版一部

甘草GlycyrrhrizauralensisFischr

冰片

四川，……公司，批准文号：

……

中国药典2010年版一部

辅料

名称

规格（或型号）

执行标准

生产厂家及批准文号

备注

糊精

药用

中国药典2010年版二部

……公司；批准文号：

……

乙醇

药用

中国药典2010年版二部

……公司；批准文号：

……

倍他环糊精

药用

中国药典2010年版二部

……公司；批准文号：

……

包薄膜衣料

欧巴代

标准号****

……公司；批准文号……

包装材料和容器

名称

规格（或型号）

执行标准

生产厂家及批准文号

备注

药品包装用铝箔

YBB00152002

……公司；国药包字……

聚氯乙烯固体药用硬片

YBB00212005

……公司；国药包字……

（三）制备工艺

本品每批常规生产规模为50万片。

规格：

每片重0.42g。

1.工艺流程图

略（申报资料应提供）。

2.原辅料处理

丹参：

取药材去除杂质，用自来水冲洗约10分钟后，放入筐中置阴凉处，盖上布或麻袋，每隔1小时洒一次水，润药4～5小时，切段，约0.3～0.5cm，70～80℃热风循环烘箱干燥3～4小时，至含水量8％～10％，制成丹参饮片，装入药用聚乙烯塑料袋，密封，室温保存，保存期不超过30日。

甘草：

略（申报资料应详细说明）。

葛根：

略（申报资料应详细说明）。

三七：

取药材去除杂质，用自来水冲洗约10分钟，置灭菌柜中，流通蒸汽灭菌45分钟，70～80℃干燥4～5小时，粉碎成过六号筛的细粉（在净化车间完成），得率为92％～96％，控制水分在6.0％以内，得三七粉，装入双层药用聚乙烯塑料袋，密封，室温放置，保存期不超过48小时。

3.提取

3.1调配：

将多批丹参饮片按适当的比例进行调配混合后投料。

调配后供投料用的饮片应符合以下要求：

丹酚酸B含量为3.5％～5.0％；水溶性浸出物为36％～39％；醇溶性浸出物为16％～18％。

取上述丹参饮片200kg，置多能提取罐内，加6倍量95％乙醇，回流提取1.5小时，提取液滤过（80目不锈钢筛网），滤液可置贮液罐内室温保存（贮存时间不超过8小时），减压回收乙醇并浓缩（60℃以下）至相对密度为1.25～1.28（50℃），得丹参醇提液1，得率约为20％～22％。

药渣加5倍量50％乙醇，回流提取1.5小时，提取液滤过（80目不锈钢筛网），滤液可置贮液罐内室温保存，减压回收乙醇并浓缩（60℃以下）至相对密度为1.25～1.28（50℃），得丹参醇提液2，得率约为15％～17％。

药渣加8倍量水煎煮2.0小时，煎液滤过（80目不锈钢筛网），滤液可置贮液罐内室温保存（时间控制在8小时以内），减压浓缩（70℃以下）至相对密度为1.25～1.28（50℃），得丹参水提液，得率约为16％～18％。

上述丹参醇提液1、2及水提液分别置不锈钢桶内，密闭，0～6℃冷库保存，保存期不超过3日。

3.2调配：

（1）将多批葛根饮片按适当的比例进行调配混合后投料。

调配后供投料用的葛根饮片应符合以下要求：

葛根素含量为2.4％～3.0％；水溶性浸出物为20％～22％。

（2）将多批甘草饮片按适当的比例进行调配混合后投料。

调配后供投料用的甘草饮片应符合以下要求：

甘草苷含量为0.5％～0.8％；甘草酸含量为2.0％～2.4％；水溶性浸出物为24％～26％。

取上述葛根饮片100kg、甘草饮片50kg，置多能提取罐内，加8倍量水浸泡1.0小时后，回流提取3次，每次1.0小时，提取液滤过（80目不锈钢筛网），滤液置贮液罐内室温保存（时间控制在8小时以内），药液减压浓缩（70℃以下，0.08Mpa）至相对密度为1.25～1.28（50℃），得葛根、甘草提取液，得率约为35％～38％，备用。

待冷却后直接醇沉。

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