中药生产现场检查用生产工艺格式和内容撰写要求.docx
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中药生产现场检查用生产工艺格式和内容撰写要求
附件2:
中药“生产现场检查用生产工艺”格式和内容
的撰写要求
依据《药品注册管理办法》,中药新药等的注册申请批准前需要进行现场检查。
国家有关部门在收到申请后,应当组织进行现场检查,确认核定的生产工艺的可行性。
药审中心需依据“生产现场检查报告”等形成综合意见。
为落实法规要求,在中药新药等申请生产的同时,由申请人提交一份“生产现场检查用生产工艺”(以下简称“生产工艺”),经药审中心审核后,作为现场检查的依据。
该文件包含相应中药生产的工艺、设备、原辅料及包装材料、质控方法及要求等详细信息。
本撰写要求仅就该文件的格式和内容的规范化撰写提供参考,具体品种应根据品种的实际情况和需要撰写。
一、处方
列出所用全部原料的种类及用量,标明投料形式。
表1 中药新药的处方
名称
1000制剂单位处方剂量
常规生产规模处方剂量
备注**
原料*1
原料2
原料3
……
制成总量
*原料包含饮片、有效部位、有效成分、提取物等。
**结合工艺中药材(饮片)前处理部分,注明处方原料的投料形式,如饮片、药粉等。
处方的撰写一般可参照中国药典的相关规定。
饮片需标明规格,需炮炙的列出炮炙依据。
有效部位新药可分别撰写药材制成有效部位的处方,以及有效部位制成制剂的处方。
二、原辅料、制备过程中所用材料、直接接触药品的包装材料
表2中药新药用原辅料及包材信息表
原料
名称
药材产地或饮片等的生产企业
执行标准
备注*
辅
料
名称
规格(或型号)
执行标准
生产厂及批准文号
备注
生产过程所用材料
名称
规格(或型号)
执行标准
生产厂及批准文号
备注
包装材料和容器
名称
规格(或型号)
执行标准
生产厂家及批准文号
备注
*注:
药材基原、产地、采收期、质量要求等内容可以附件的形式分别列出。
三、制备工艺
由于具体品种的实际工艺情况不同,以下仅举例说明部分常见工艺步骤的方法、参数、条件及要求等。
1.工艺流程图
建议以矩形文本框和箭头的形式提供产品的工艺流程图。
工艺流程图应完整、直观、简洁。
2.原辅料处理
(1)原料的前处理:
明确药材(饮片)前处理的方法和条件,明确处理后原料的保存时间和条件等。
如需经过浸润或软化等处理后切制的,应明确浸润或软化等处理的方法和条件,及切制规格等;需粉碎后投料的,应明确粉碎方法、粒径或粒度等;需破碎的应明确破碎方法、破碎后药材大小等;需炮炙的,应明确炮炙方法和条件(注明炮炙的依据),如加热温度、时间、辅料用量等。
(2)辅料及所用材料的处理:
辅料及所用材料需处理的,应明确处理方法和条件,说明处理的操作流程和工艺参数,明确处理后辅料及所用材料的保存时间和条件等,并提供处理后辅料及所用材料的质量标准。
3.提取
明确提取方法及条件,提取用溶媒的种类、用量,提取次数,提取温度、时间,提取液过滤的方法及条件,以及提取液的贮存条件和期限等。
如采用质量均一化方法处理后投料的,应明确相应的方法、条件、质量指标及要求(饮片投料时的质量均一化方法包括:
以合理的质量评价指标为依据,将多批饮片按合适的比例进行调配后投料,使不同批次药品投料用饮片的质量稳定均一)。
4.浓缩
明确浓缩的方法、条件,如温度、压力的范围,浓缩过程允许的最长受热时间,浓缩液的贮存条件和期限等。
明确浓缩液的相对密度,明确浓缩液或浸膏的得率范围。
5.纯化
明确纯化的方法及条件,详述相关工艺参数。
如醇沉,需明确醇沉用乙醇的浓度,醇沉前浸膏的相对密度(明确测定温度),醇沉前浸膏的温度,搅拌方法和条件,醇沉需达到的含醇量,醇沉静置时间和温度等,并明确醇沉液的贮存条件和期限等。
6.干燥
明确干燥的方法、条件及设备等,明确浸膏得率范围。
7.其他处理
需根据具体品种的实际工艺情况,列出各单元操作步骤的相关方法、条件及要求。
对各环节易出现的问题及处理方法,可以附件的形式进行补充。
如滤材阻塞、损坏时更换滤材或维修处理的相关规定和质控方法等。
生产中如有在线检测与控制的,应明确相关指标、方法及要求。
8.制剂处方
应明确辅料种类及用量。
具体见表3。
表3 中药新药的制剂处方
名称*
1000个制剂单位的剂量
常规生产规模的剂量
中间体1
中间体2
辅料1
辅料……
*注:
制剂处方中的中间体指制剂成型前的浸膏、干浸膏、挥发油等。
如有直接用于制剂的有效成分、有效部位、药粉等也列入制剂处方,可根据实际情况确定合理的辅料用量范围。
9.制剂工艺
明确制剂处方,详述成型工艺的方法及参数,包括原辅料的加入方法、条件和投料顺序,以及成型方法及条件。
如颗粒剂应明确制粒的方法和条件、辅料的种类及加入方法、干燥方法及条件、颗粒粒度等。
如注射剂一般应详述配液、除热原、过滤、灌封、灭菌等过程,应明确配液的顺序和操作方法;加活性炭处理的,应明确活性炭用量、处理时间、药液温度、搅拌方式和条件等;应明确过滤方式和滤材的孔径等;明确灌装方式;明确灭菌方法和条件(包括温度、时间等)。
四、主要设备
应提供生产工艺中各单元操作(如粉碎、提取、浓缩、纯化、配液、过滤、灌封、灭菌、干燥、制粒、压片等)中使用到的主要设备名称、设备型号、生产厂、工作原理、关键技术参数、产量范围等,应列表说明。
五、其它生产信息
对于生产工艺中的特殊设备、操作方法或相关过程的控制要求,应明确说明。
如需充氮的,应说明制氮方法或氮气质控要求、氮气充入方式等。
应明确生产规模,工艺参数应不超出规定的范围。
如有其它需要说明的内容可另外增加附页。
六、附件
在“生产工艺”后可附上与药品质量有关的资料作为附件,如原料的内控标准、中间体质量标准、辅料及制备过程中所用材料的处理方法及质量标准等。
例:
中药生产现场检查用生产工艺的参考案例
特别说明:
本案例中的具体工艺步骤、参数及条件等内容均为虚拟,其中的生产工艺细节等可能与实际情况相差较大。
本案例仅用以说明“生产现场检查用生产工艺”的格式和内容的撰写要求。
******片生产现场检查用生产工艺
药品生产企业名称:
(一)处方
表1 ******片的处方
名称
处方剂量
50万片的处方剂量
备注
丹参
400g
200kg
饮片
葛根
200g
100kg
饮片
三七
100g
50kg
药粉
甘草
100g
50kg
饮片
冰片
12g
6kg
原料药
制成总量
制成1000片
500,000片
(二)原辅料、制备过程中所用材料、直接接触药品包装材料
表2 ******片用原辅料及包材信息表
原料
名称
药材产地或饮片等的生产企业
执行标准
备注*
丹参
河南商洛
中国药典2010年版一部
三七
云南文山
中国药典2010年版一部
葛根
广西藤县
中国药典2010年版一部
甘草
内蒙古通辽
中国药典2010年版一部
甘草GlycyrrhrizauralensisFischr
冰片
四川,……公司,批准文号:
……
中国药典2010年版一部
辅料
名称
规格(或型号)
执行标准
生产厂家及批准文号
备注
糊精
药用
中国药典2010年版二部
……公司;批准文号:
……
乙醇
药用
中国药典2010年版二部
……公司;批准文号:
……
倍他环糊精
药用
中国药典2010年版二部
……公司;批准文号:
……
包薄膜衣料
欧巴代
标准号****
……公司;批准文号……
包装材料和容器
名称
规格(或型号)
执行标准
生产厂家及批准文号
备注
药品包装用铝箔
YBB00152002
……公司;国药包字……
聚氯乙烯固体药用硬片
YBB00212005
……公司;国药包字……
(三)制备工艺
本品每批常规生产规模为50万片。
规格:
每片重0.42g。
1.工艺流程图
略(申报资料应提供)。
2.原辅料处理
丹参:
取药材去除杂质,用自来水冲洗约10分钟后,放入筐中置阴凉处,盖上布或麻袋,每隔1小时洒一次水,润药4~5小时,切段,约0.3~0.5cm,70~80℃热风循环烘箱干燥3~4小时,至含水量8%~10%,制成丹参饮片,装入药用聚乙烯塑料袋,密封,室温保存,保存期不超过30日。
甘草:
略(申报资料应详细说明)。
葛根:
略(申报资料应详细说明)。
三七:
取药材去除杂质,用自来水冲洗约10分钟,置灭菌柜中,流通蒸汽灭菌45分钟,70~80℃干燥4~5小时,粉碎成过六号筛的细粉(在净化车间完成),得率为92%~96%,控制水分在6.0%以内,得三七粉,装入双层药用聚乙烯塑料袋,密封,室温放置,保存期不超过48小时。
3.提取
3.1调配:
将多批丹参饮片按适当的比例进行调配混合后投料。
调配后供投料用的饮片应符合以下要求:
丹酚酸B含量为3.5%~5.0%;水溶性浸出物为36%~39%;醇溶性浸出物为16%~18%。
取上述丹参饮片200kg,置多能提取罐内,加6倍量95%乙醇,回流提取1.5小时,提取液滤过(80目不锈钢筛网),滤液可置贮液罐内室温保存(贮存时间不超过8小时),减压回收乙醇并浓缩(60℃以下)至相对密度为1.25~1.28(50℃),得丹参醇提液1,得率约为20%~22%。
药渣加5倍量50%乙醇,回流提取1.5小时,提取液滤过(80目不锈钢筛网),滤液可置贮液罐内室温保存,减压回收乙醇并浓缩(60℃以下)至相对密度为1.25~1.28(50℃),得丹参醇提液2,得率约为15%~17%。
药渣加8倍量水煎煮2.0小时,煎液滤过(80目不锈钢筛网),滤液可置贮液罐内室温保存(时间控制在8小时以内),减压浓缩(70℃以下)至相对密度为1.25~1.28(50℃),得丹参水提液,得率约为16%~18%。
上述丹参醇提液1、2及水提液分别置不锈钢桶内,密闭,0~6℃冷库保存,保存期不超过3日。
3.2调配:
(1)将多批葛根饮片按适当的比例进行调配混合后投料。
调配后供投料用的葛根饮片应符合以下要求:
葛根素含量为2.4%~3.0%;水溶性浸出物为20%~22%。
(2)将多批甘草饮片按适当的比例进行调配混合后投料。
调配后供投料用的甘草饮片应符合以下要求:
甘草苷含量为0.5%~0.8%;甘草酸含量为2.0%~2.4%;水溶性浸出物为24%~26%。
取上述葛根饮片100kg、甘草饮片50kg,置多能提取罐内,加8倍量水浸泡1.0小时后,回流提取3次,每次1.0小时,提取液滤过(80目不锈钢筛网),滤液置贮液罐内室温保存(时间控制在8小时以内),药液减压浓缩(70℃以下,0.08Mpa)至相对密度为1.25~1.28(50℃),得葛根、甘草提取液,得率约为35%~38%,备用。
待冷却后直接醇沉。
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