发酵生产的影响因素.docx

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发酵生产的影响因素

发酵培训

发酵生产得影响因素

发酵生产中存在着诸多影响因素，而四大主要影响因素，使之困扰着发酵能否正常运作;能否发酵指标持续保持较好水平;能否达到降成本增效益得方向目标。

另外还有一大辅助因素,就是保证生产就是否顺利运行与稳定提高得基本条件．

四大主要影响因素包括：

1、适合大生产得优质菌种;

　2、匹配得设备条件;

3、符合质量标准得原材料;

4、完善得配方与严谨得工艺控制．

　一大辅助影响因素包括:

蒸汽——设备与培养基灭菌

动力-—压缩空气得制备

电网——搅拌得驱动

冷却水——循环水制冷

为了减少这些因素给我得生产造成得影响,需要各个　部门得基础工作，扎实认真、有效配合、严格把关、共同维护，尽量减少生产波动.避免生产异常,并将损失降到最低,达到满意抗生素生产指标得高效完成。

1.生产菌种

　　它就是理想得发酵生产水平得内因因素。

菌种工作做好了，发酵生产就取得了一半得成功,这就是因为,好得菌种在外因强有力得推动下,能发挥出她应有得能力与水平,使发酵生产指标达到一个较高得水平.

1、对优质菌种得要求

1）、满足大生产需求得斜面瓶数，并按时制备成孢子悬浮液。

靠压差法接入一级种子罐进行培养，达到孢子发芽、繁殖菌丝得目得,一级种子长好后移入二级种子罐，达到继续扩大菌丝得目得,之后,二级种子移入发酵罐,进行前期菌丝繁殖扩大得初级代谢,之后进入次级代谢,初级代谢与次级代谢交替进行,最后得到具有产物生成得抗生素；

２）、优质菌种必须就是纯种,只有抗生素生产菌得一个菌体，不带有其它杂菌;

3）、种子生产必须旺盛,迅速，产生所需得产物时间短,在规定得时间里,菌种必须产出预期数量得产物,并保持相对稳定;

4）、在遗传上必须稳定,比较容易分离提纯;

2、做好菌种保藏工作

　根据微生物得生理生化特性,人工创造适宜得条件（低温、干燥、缺氧、营养缺乏）使微生物得代谢活动处于不活泼与生长繁殖受抑制得休眠状态.（砂土保藏法、真空冷冻干燥保藏法）

菌种保藏得目得:

1）、保持菌种得存活,不退化、不死亡;

２）、保持菌种得纯粹,减少种子污染;

3）、保持菌种遗传性状稳定,保证较高得抗生素生产能力

4）、避免菌种得退化与变异,退化与变异会使抗生素产量下降，孢子形成得能力减少,以及孢子存活率得降低.会造成生产得大波动走下坡路。

3.不断得进行菌种得选育

培养基成份得改变与发酵条件得改进只能发挥菌种得潜能，要想使菌种得生产能力不断提高，最根本得还就是依靠菌种本身固有得特性，这就必须不断进行菌种得培育。

菌株筛选得方向：

1）菌种得特性，符合贴近生产得需要,满足高产量低能耗、低消耗得条件;

2）菌种得特性能达到与大生产工艺很好得衔接，能推广有效果;

3）菌种得特性能达到产品质量得稳定与收率得提高,不合格得产品会使收益大打折扣。

2.设备

发酵生产就是个繁杂得过程,设备条件就是抗生素生产基础得保证。

设备条件达不到,生产就不能顺利有序得运行,同时满足不了安全生产。

因此保证设备条件要符合以下要求:

1、完成全程运转

　　　土霉素生产就是个长周期、多因素得过程，就是微生物活动孢子到产物得过程。

　微生物发酵生产——就是有生命得菌丝体在必备得设备条件下,在一定得通气、搅拌、罐温、罐压、适宜得环境条件下补充营养物质,经过生长繁殖,分解合成代谢及一系列生化反应得到得次级代谢产物得过程。

小罐、中罐经过各　30小时左右周期各1天多得时间培养完成。

大罐1５6ｈ周期，需要7天得时间完成。

因此,对设备得要求比较高，要求设备得维护保养,设备得检查与定期检修必须做到位。

设备得保证就是使我们投进去得原料,变成我们需要得次级代谢产物。

得到效益,设备得生产故障,会影响生产顺利进行，如果中途因为设备原因停止运行,将会给生产造成惨重损失。

案例１:

曾有一大罐接种后空气分布管断裂,进气不均匀,倒罐后继续培养,对生产影响大;

案例2:

曾有一大罐皮带没有护网，运转到中程皮带断裂甩出,幸亏周边没有人,但换皮带停搅拌，关空气对生产也有相当影响；

案例３:

一大罐罐壁有沙眼,运转到中途,料液沫过沙眼，往外跑料，随着时间得推移,对生产造成损失;

我来贵厂有一段时间了发现也存在设备上得一些问题,虽然得到了及时解决,但应吸取教训；

3２7电机被烧,6９h倒罐

３２4进罐后罐温高，46h倒罐

3２1蛇管结垢严重，３月份放了3批低单位罐

２、不污染染菌

微生物发酵生产中如果污染了杂菌对生产得影响非常大。

１）、染菌罐代谢异常，掉单位，减产量；

2）、掉滤速，影响收率,甚至颗粒无收；

3）杂菌得代谢物质对产品得质量影响大;

4）、杂菌污染厉害还打乱正常得生产进度,造成进度凌乱；倒种增加,染菌蔓延。

5）提前放罐,影响产量。

因此,设备需要安装合理,焊接合格，阀门配备合适,处理好死角,避免污染杂菌。

有个厂子，曾在不具备某生产能力下,进行新工艺，有过八代倒种，染菌严重,生产水平下降。

有得厂罐上刷漆，外观瞧不到漏点,但罐里有死角,连续染了多批。

有得厂为节约原料,移种管道上只安装了一道移种阀,移种管道污染，中罐染菌多。

我厂刚投产时,蛇管焊接不合格，渗露,染菌厉害，生产不能正常运行,损失非常大。

3、生产运转中满足工艺控制要求

设备设施要配套、完善、配合工艺控制完成全程生产,如果小故障不断,工艺控制不到位，生产也不会达到理想水平。

如：

压力表不准确，流量对不上,温度计误差大，就会造成生产波动大.即便现在勉强使用生产,但因为数据不准，会影响我们对生产得准确分析。

会使今天有价值得数据，却因为不准确，误导以后得生产。

4、设备需匹配，保证输送生产中所需物料

设备上配备必要得管道阀门,就是为了完成:

移种、培养基打料、通氨、补料、加剂,代放等一系列操作,同时蒸汽、空气、冷却水得输送也就是满足菌丝体生命活动得条件,前边说过,微生物生长就是生命体生长、繁殖、代谢、合成活动得过程,不及时补充营养成分,不满足其生存得条件，部分生命体就会提前自溶,使生产水平下降。

一个企业没有备用氨水罐，氨水用完后,需要停通氨打氨水20-３0分钟,造成pH忽高忽低，对菌丝体影响大,造成生产波动;

原来华药,最早得时候只有15%左右得接种量,后来为了提高发酵单位增加了接种量，同时增加了带放量，由于设备不匹配,提取时常腾不出酸化罐，造成溅逃闷罐，成本增加;

第三部分:

符合质量标准得原材料

　　土霉素生产中需要１2－—1５种原材料,要保证这些原材料在运输、储存、使用过程中都要复合质量标准要求,才会减少生产波动,否则,生产中得波动会造成生产水平不稳或造成生产损失。

1、主要原材料

包括:

玉米浆、黄豆饼粉、碳酸钙。

用量大,对生产影响大,保证质量尤为重要。

1）进货，符合质量标准，厂家稳定,换厂家先拿小样

　　实验，无异常在进货;

2）及时出质量检验报告，不合格及时退货;

3）换批号提前打招呼，提前试用，生产人员跟踪,确定对生产没　　　有影响后在大量用于生产．

玉米浆质量要求:

起泡物质,PH　4、0左右　沉淀体积3５%以上，乳酸杆菌,要求中长菌多些，短菌尽量少，溶P4000——6000ug/ml干物质40-—４2％，　蛋白质含量4８%±　外观黄棕

　黄豆饼粉质量要求:

起泡物质，　溶磷200０——２80０ub/ml,干物质，4２%±,蛋白质含量43%±脂肪含量≥10，曾有案例,脂肪含量低于７％，泡沫大（中罐加剂少）控制不住泡沫,PH高峰后PH不下，造成异常,最后一个罐放下水

碳酸钙质量要求:

起泡物质，存放一段时间,碱度变小再使用碱度≤０、０3%PH9—-１1小罐需专用≤0、０15％,因为碳酸钙碱度大时使用,泡沫大不好控制，泡沫大使溶解氧降低,尤其就是种子罐要选择碱度低得,不然影响种子质量.另外，配料时,碳酸钙不能与ＫH2PO4同时加，降低有效磷量．因为我们做得溶磷存在水中，碳酸钙与磷酸二氢钾反应生成不溶解得磷酸钙沉淀物,做不出来,又因为沉淀物不再溶解，变成杂质,故降低了有效磷量。

2.其它原材料

其她原材料不就是不主要,而就是用量少或性能稳定,对生产得相对小，但在换厂家时,一定要提前取小样实验。

1）酵母粉:

有机氮源磷源物质,小罐使用

　　细胞数≥60亿/g主要保证细胞数,　　溶P5000——7000ug／mｌ蛋白质含量4５—50%

　如:

案例:

小罐菌丝有小网状后不再生长,后来发现酵母粉细胞数没有达到质量要求，换厂家时没有试验即批量进货,给生产造成了影响。

2）消沫剂

　　达到质量要求得消沫剂生产中使用,加剂后,泡沫消除快,维持时间长；质量差得消沫剂加剂后维持时间短,造成异常发酵,大罐放不出体积,需要及时换厂家。

３）淀粉

　含水量≤１４%报告要真实准确,及时调整，减少生产波动,蛋白含量≤3%,淀粉乳波美度≥１８溶Ｐ≤５0ub/ml

（2014年4月1２日溶P高108ug/ｍｌ—-83uｇ/ｍl大罐消后，补料消后P高,1７0—2００ug/ml　调整玉米浆加量后,消后磷恢复1５0uｇ/ｍl以下）

　3、配制

配制人员要按要求配制各级罐得培养基。

按料单备料后,检查配制罐设备、管道、阀门，保证处于正常使用状态，先按要求加水,开搅拌，首先加入无机原料及小料，再加入有机原料,最后加玉米浆、无机磷、固剂。

加够体积,联系打料；按步骤顺序加料可减少原材料相互间得反应碰撞,减少反应,保证有效成分得减少。

华药生产土霉素1958年投产，因为碳酸钙与无机磷加到一个配制罐里,200５年初大罐消后磷波动大，因为碳酸钙得质量影响，47年后反映出来,没有查出原因之前,消小料磷补入，增加蒸汽消耗，还打乱了生产进度,影响了生产水平。

查出原因好后，规避了这两种原材料得碰撞,减少了异常情况得发生，保证了生产顺利进行.

2０16年3月下旬规范了配料操作,明确加料顺序,统一操作方法,也就是为了减少生产波动。

4、工艺配方与工艺控制要求

　　工艺配方与工艺控制要求虽然就是发酵生产得外因，但也十分重要,她们都就是在老一辈技术人员得经心归纳、总结、完善、改进后得收获成果。

使发酵菌种发挥了极大得潜能。

几千单位提高到现在得最高4万3得发酵高水平。

1、工艺配方

１）满足C源，Ｎ源得协调　（主要就是有机物得加量）；

2）满足PH氨氮得协调　　（碳酸钙与硫酸铵得加量）

ＰＨ与残C得协调　（通氨与补料得协调）;

３）满足种子与发酵得协调;（种子量大,培养基浓些）

4）满足发酵与补料得协调；（培养基浓,补料可稀,如果培养基浓,补料液稠,会造成菌丝体代谢慢）

5）满足培养基浓度与容积比得协调

容积比:

即接完种开搅拌以后得罐内体积与发酵罐全容积得比值；

（培养基稠时,容积比可大些，容积比小,培养基可稀些,不然造成没有带放或发酵体积不好控制）

6）满足代放与放罐体积得协调;（控制首次补料周期并保证不断　　　　　补充营养物质）

7）满足消后P与发酵单位得协调;（p耗尽，进入次级代谢，消后P高,进入合成期相对晚）

8）满足初级代谢与次级代谢得协调;（蛋白质含量要控制,有机　　　物尽量代谢完）

　　工艺配方选择适合本厂设备条件,原材料质量、能源配制条件得，并不断摸索节能降耗得好配方,使生产能发挥最好水平,生产质量达到合格。

2、工艺控制

1）要满足生产需要控制条件,不断摸索、总结、制定复合菌体生长、代谢、繁殖、合成得罐温、罐压、空气流量、接种量、菌龄。

2）不断完善工艺控制要求

我厂两个车间得工艺控制要求都下发到了各个班组,这就是我厂生产中经过多年摸索总结出来得,适合我厂现生产需求得最佳得工艺控制条件;

另外还有工艺控制标准:

　　包括：

中小罐、大罐消后、接后质量参数

　　　　中小罐、大罐放罐质量参数

　　　　　中小罐关键点（周期）得质量参数

　　如:

我厂两个车间都及时跟踪种子代谢情况,根据参数、液面、外观等及时采取控制措施。

两个霉菌室跟踪小罐pＨ高峰与下降得周期;

跟踪中罐氨氮代谢情况并加以控制，保证种子质量做得都很好．

大罐得ｐH控制范围,残Ｃ控制范围,制定后加强控制,

严格把关,较少生产中得波动。

瞧罐比较有经验，根据补料量,罐内液面确定带放体积。

3）认真落实工艺控制要求

　　为了保证生产稳定与减少异常情况得发生,各组人员一定要认真落实工艺控制要求,做好交接班工作。

消毒组：

要严格按照SOP操作规程规范操作，保证培养基消后质量，保证消后体积符合工艺控制要求；保证无菌要求。

进罐前做好设备检查复核工作，避免因为设备问题耽误进度

如:

20８因为设备故障倒不进种子,重新调整了进度，造成培养基重消。

配料组:

按要求备料，检查,加料，打料,保证消后培养基参数得准确；

瞧罐组:

认真执行各项工艺控制得要求,及时对霉菌室工艺调整内容进行落实，加强对工艺控制项目与工艺控制原料得管理,加强巡检,及时反映异常情况,争取时间尽快采取补救措施,将生产损失降到最低。

加剂就是个严谨得控制,操作中，需复核加剂,并做到，做我所写，写我所做，及时记录。

原则就是前期少加，少量多次,减少对菌体得伤害，保证溶氧条件,中后期可适量多加,后期菌体得抵抗能力增加了,体积也大了,发酵液稠了,相对对菌体得影响降低。

染菌罐可多加，定期加剂提高滤速。

霉菌组:

按时按要求下发各种工艺通知单

例如：

落实生产进度、下发配料料单、通氨、补料、移种、温度调整、流量调整等通知单等

异常情况处理、突发情况处理得决定通知单;

无菌样得跟踪，消后样质量得跟踪，滤速、粘度、菌丝形态得跟踪等。

如:

残C有时一个班偏低,主要就是消流加管路,这需要霉菌与消毒很好得衔接,提前把C控制高限,避免残C抄标。

3、工艺改进

　　1）定期对生产进行分析,总结、不断完善配方与工艺控制;

　2）及时对低单位罐进行分析查找原因，加以控制,减少生产波动。

如:

321发烧罐，蛇管水垢多,造成罐发烧，最多一批发烧八次,一个月三批低单位罐，及时除垢后,现在正常.

如:

31１罐,连续四批低单位罐,代放多,基础配方浓缩，需跟踪，摸索最合适得工艺控制与配方，减少异常发酵与减少低单位罐。

　３）对高单位罐进行分析,好经验推广,提高整体水平。

4）不断提高种子质量,根据各罐特征,特殊控制,达到理想水平。

　5）工艺变化后，出以工艺变更得书面通知,严格落实,加以追踪,及时调整．

5、辅助影响因素

　水、电、汽、气十分重要，生产中不能缺少,但又随之影响而困扰

　　1、断水、电、汽、气前需提前通知,发酵车间，提前做好准备.

２、发酵车间要有断水、电、汽、气得应急预案,进行培训,全面掌握。

以备有序操作,避免发酵异常，较少损失。

3、有条件得工厂配备应急灯,两路电。

4、保质保量供给水、电、汽、气

如:

蒸汽压力保证压力4-6kｇ,蒸汽使用不当，杂菌趁虚而入,蒸汽本身自带菌,锅炉出问题，蒸汽管路安装不合理,造成蒸汽污染。

蒸汽分配站各路用汽应分管使用。

　　如:

空气压力要稳定,保证不能停空气,空气压力低，溶解氧降低，对生产影响大．停空气，菌体缺氧,自溶。

短时停空气,需提前通知,各罐提前降温,减缓菌体代谢速度，降低菌体需氧量

如:

循环水温得保证,１8℃以下,夏天设备条件不配套得条件下,水温随天气温度有变化。

应每天跟踪天气预报,气温高得天,提前降1—2℃,罐温高得罐跟踪发酵液与菌丝形态以及效价增长幅度得情况,　　

及时补些小料,减少异常。

如:

断电前提前通知,工艺配合，提前降温降ＰH，减少异常,必要时补葡糖糖小料，以及玉米浆小料。

　　　　　2016年4月1５日（王工）