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混合性结缔组织病

[概述]

　　混合性结缔组织病（Mixedconnectivetissuedisease,MCTD）是一种以系统性红斑狼疮（SLE），系统性硬化（SSc），多发性肌炎／皮肌炎（PM/DM）及类风湿关节炎（RA）等疾病的症状相重叠为特征的风湿性综合征，其突出的特点是在其血清中有很高滴度的斑点型抗核抗体（ANA）和抗u1RNP抗体。

该病病因及发病机理尚不明确。

MCTD的发病与遗传素质，尤其是HLA-DR4、DR5有关。

氯乙烯和二氧化硅是目前认为与MCTD有关的环境因素。

与SLE不同，尚未有阳光照射或药物诱发MCTD的报道。

研究资料表明MCTD是一种免疫功能紊乱的疾病，如有极高滴度的抗U1RNP抗体，高球蛋白血症，抑制性Ｔ细胞缺陷，循环免疫复合物存在，组织中有淋巴细胞和浆细胞浸润等。

有很多表现支持MCTD为一个独立的疾病：

虽具备多种结缔组织病的重叠症状，但按传统分类标准不能确诊为某种特定的结缔组织病，且临床以手指雷诺征和腊肠肿常见；MCTD有极高滴度的抗u1RNP抗体，而其他抗核抗体滴度不高或阴性；与SLE相比，该病网状内皮系统清除免疫复合物的能力正常；血管的病理改变与SSc一样，均表现为广泛的血管内膜和（或）中层增殖性损害，导致大血管和许多脏器小血管狭窄。

本病患者免疫调节T细胞发育过程异常，与其他风湿病不同；常有肺动脉伴有轻度纤维化的增生性血管病变。

有些患者最终会转变成典型的SSc和SLE，故有人认为MCTD并非为一个独立性疾病。

　　发病年龄从4岁到80岁，大多数患者在30-40岁左右出现症状，平均年龄37岁。

女性多见，占80%。

日本一项研究表明MCTD的发病率是2.7%，与之对照，SLE的发病率是20.9%，SSc为5.7%，PM/DM为4.9%。

我国发病率不明，但并非少见。

[临床表现]

MCTD患者可表现出组成本疾病中的各结缔组织病（SLE,SSc,PM/DM或RA）的任何临床症状。

然而MCTD具有的多种临床表现并非同时出现，重叠的特征可以相继出现，不同的患者表现亦不尽相同。

本病急性发作少见，可以不明原因的发热起病。

在疾病的早期，大多数患者主诉乏力，肌痛，关节痛和出现雷诺现象。

如果发现患者手或手指肿胀并伴有高滴度的斑点型ANA，就应该严密观察病情的进展，是否会发生MCTD。

1．关节

　　几乎所有患者都有关节疼痛和发僵。

60%的患者最终发展为明确的关节炎，通常伴有RA常见的关节变形，如尺侧偏斜，天鹅颈畸形和钮扣花畸形，放射学检查缺乏严重的侵蚀性病变,但有些患者也可见关节边缘侵蚀和关节破坏。

少数患者可出现肋骨侵蚀性改变和屈肌腱鞘炎。

50-70%的MCTD患者类风湿因子（RF）阳性。

2．皮肤粘膜

　　大多数患者在病程中出现皮肤粘膜病变。

雷诺现象伴手指肿胀、变粗，全手水肿有时是MCTD患者最常见和最早的表现。

有些患者的皮肤病变表现为狼疮样皮疹，尤其是颧部红斑和盘状斑块。

粘膜损害包括颊粘膜溃疡，干燥性复合性口生殖器溃疡和鼻中隔穿孔。

前臂屈肌，手、足伸肌和跟腱可出现腱鞘周围及皮下结节。

硬斑病少见。

96%以上的MCTD患者的指纹图形由正常尖形变成半圆形。

3．肌肉病变

　　肌痛是MCTD常见的症状，但大多数患者没有明确的肌无力、肌电图异常或肌酶的改变。

有明确炎性肌病的MCTD患者，有时伴高热,其在临床和组织学方面与PM相同，表明疾病活动。

4．心脏

　　20%的患者ECG不正常，最常见的改变是右心室肥厚，右心房增大和室间传导损害。

10-30%的患者出现心包炎，是心脏受累最常见的临床表现，心包填塞少见。

早期检测有无肺动脉高压对开始早期治疗很重要。

超声多谱勒估测右室收缩压能检测到亚临床的肺动脉高压。

以下６条标准中如果具备４条或更多，则可诊断肺动脉高压：

⑴劳累性呼吸困难，⑵胸骨左缘收缩期的搏动，⑶肺动脉区第二心音增强，⑷胸片示肺动脉增宽，⑸ECG示右心室肥厚，⑹UCG示右室增大。

传导紊乱包括束枝传导阻滞和全心阻滞。

5．肺脏

　　85%的MCTD患者有肺部受累的证据，但大多数患者没有症状。

症状包括呼吸困难、胸痛及咳嗽。

胸部放射线检查异常表现包括间质性改变、胸膜渗出、肺浸润和胸膜增厚。

最具有鉴别意义的肺功能实验是一次呼吸CO的弥散功能。

间质性肺部疾病通常呈进行性加重，有效容积和肺泡气体交换减少。

肺出血也偶有报道。

6．肾脏

　　25%患者有肾脏损害。

高滴度的抗u1RNP抗体对弥漫性肾小球肾炎的进展有相对保护作用。

弥漫性肾小球肾炎和实质间质性病变在MCTD很少发生，通常为膜性肾小球肾炎。

有时也可引起肾病综合征，但大多数患者没有症状。

有些患者出现肾血管性高血压危象，与硬皮病肾危像类似。

长期肾脏病变可引起淀粉样变和肾功能不全。

7．胃肠道

　　胃肠道受累是有SSc表现的MCTD患者的主要特征。

65%以上的患者有症状和食道压力改变，与皮肤损伤的严重程度无关。

MCTD的腹痛可能是由于肠道蠕动减少、浆膜炎、肠系膜血管炎、结肠穿孔或胰腺炎。

8．神经系统

　　中枢神经系统病变并不是MCTD显著的临床特征。

与SSc一样最常见的表现是三叉神经病。

头痛是常见症状，多数患者可能是血管性头痛。

有些患者头痛伴发热，有时伴肌痛，有些表现象病毒感染后遗症。

这些患者中有些出现脑膜刺激征，脑脊液检查显示无菌性脑膜炎。

MCTD的无菌性脑膜炎也被认为是一种对非甾类抗炎药（尤其是舒林酸和布洛芬）的高敏反应。

脑出血少见。

9．血管

　　中小血管内膜轻度增生和中层肥厚是MCTD特征性的血管病变，组织学改变与SSc所见相似。

所有MCTD患者有SSc样的毛细血管显微镜下改变，73%患者可见灌木丛组织（bushyorganization）。

大多数患者有甲皱毛细血管襻的改变如毛细血管扩张，与SSc所见相同。

甲皱毛细血管襻的SSc样改变是MCTD与SLE的特征性区别。

抗内皮细胞抗体和血清VIII因子相关抗原水平的升高支持MCTD存在血管内皮细胞损伤。

血管造影研究发现MCTD患者中等大小血管闭塞发病率高。

10．血液系统

75%的患者有贫血，表现为慢性炎症性贫血。

60%的患者Coombs试验阳性，但溶血性贫血并不常见。

如在SLE所见，75%的患者有白细胞减少，以淋巴细胞系为主，这与疾病活动有关。

血小板减少，血栓性血小板减少性紫癜，红细胞发育不全相对少见。

大多数MCTD患者有高丙球蛋白血症，33%的IgG分子有抗u1RNP特异性。

[诊断要点]

对有雷诺现象，关节痛或关节炎、肌痛，手肿胀的患者，如果ANA呈高滴度斑点型，抗u1RNP阳性，抗Sm阴性者，要考虑MCTD的可能，如果抗Sm阳性，应首先考虑SLE。

高滴度抗u1RNP应高度怀疑MCTD，因为它是诊断MCTD必不可少的条件。

　　1986年在日本东京举行的MCTD会议上，Sharp，Kasukama和Alarcon-Segoria宣布了各自的诊断标准，1991年Kahn提出了新的标准。

然而至今在世界范围内还没有统一的诊断标准，以下四种均被广泛应用。

Sharp诊断标准（美国）：

1.主要标准

（1）严重肌炎

（2）肺部受累①CO弥散功能小于70%和／或②肺动脉高压和／或③肺活检显示增殖性血管病变（3）雷诺现象或食管蠕动功能减低（4）手指肿胀或手指硬化（5）抗ENA≥1:

10,000和抗U1RNP阳性和抗Sm阴性；2.次要标准

（1）脱发

（2）白细胞减少（3）贫血（4）胸膜炎（5）心包炎（6）关节炎（7）三叉神经病（8）颊部红斑（9）血小板减少（10）轻度肌炎（11）手肿胀。

确诊标准：

符合４条主要标准，抗U1RNP滴度>1:

4,000及抗Sm阴性。

可能诊断：

符合３条主要标准及抗Sm阴性；或２条主要标准和2条次要标准，抗U1RNP滴度>1:

1,000。

可疑诊断：

符合３条主要标准，但抗U1RNP阴性；或2条主要标准，伴抗u1RNP>1:

100；或１条主要标准和３条次要标准，伴有抗U1RNP>1:

100。

Alarcon-Segovia诊断标准（墨西哥）：

1.血清学标准　抗u1RNP≥1:

1600（血凝法）2.临床标准⑴手肿胀⑵滑膜炎⑶生物学或组织学证实的肌炎⑷雷诺现象⑸肢端硬化。

确诊标准：

血清学标准及至少３条临床标准，必须包括滑膜炎或肌炎。

Kasukawa诊断标准（日本）：

１.常见症状⑴雷诺现象⑵手指或手肿胀2.抗snRNP抗体阳性3.混合症状⑴SLE样表现①多关节炎②淋巴结病变③面部红斑④心包炎或胸膜炎⑤白细胞或血小板减少⑵SSc样表现①指端硬化②肺纤维化，限制性通气障碍或弥散功能减低③食管蠕动减少或食管扩张⑶PM样表现①肌肉无力②血清肌酶水平升高（CPK）③EMG示肌源性损害

确诊标准：

至少２条常见症状中的１条阳性，抗snRNP抗体阳性及三种混合表现中，任何两种内各具有一条以上的症状。

kahn诊断标准（法国）：

1.血清学标准：

存在高滴度抗u1RNP抗体，相应斑点型ANA滴度≥1:

12002.临床标准：

手指肿胀；滑膜炎；肌炎；雷诺现象。

确诊标准：

血清学标准阳性，雷诺现象和以下３项中至少２项：

滑膜炎，肌炎，

手指肿胀。

[鉴别诊断]

MCTD能否作为一个独立的疾病存在？

这个问题在国内外的学者中都存在很大的分歧。

近来的报道从基因、血清学和临床方面提供了足够的证据，支持MCTD与其他“已确定”的CTDs一样以同样方式定义为独立的疾病。

MCTD临床和血清学异质性与其他CTDs所见相平行。

国内学者认为：

把临床上具有SLE、SSc、PM/DM等重叠症状，无肾损害，血清学检查有高滴度斑点型ANA及高滴度抗u1RNP抗体的患者，且又不能诊断为某一明确的结缔组织病（CTDs）患者，归属于MCTD，即把MCTD从那些尚未分化为典型的、表现得十分混杂的CTDs中区分出来，有着一定的临床意义。

对这些患者以小量激素治疗，或可改变疾病的转归，从而获得良好的预后。

MCTD可能在某一时期以SLE样症状为主要表现，在另一时期又以SSc或PM/DM或RA样症状为主要表现，或最终转为某一特定的CTD。

因此，本病需与SLE、SSc、PM/DM、RA和原发性干燥综合征相鉴别（见表1）。

有些患者可出现以下临床表现中的一项或几项：

如雷诺现象、多关节炎、肌痛/肌炎、皮疹、贫血、肺间质疾病，浆膜炎及血管炎。

但这些症状对各个明确的CTDs又无诊断上的特异性，另外ANA或RF阳性也可在多种疾病中出现。

临床上将这类不符合某一明确的弥漫性CTDs诊断标准的疾患称为未分化结缔组织病（UCTD）。

UCTD与MCTD概念不同，MCTD为一独立存在的弥漫性结缔组织病，而UCTD目前尚无统一的诊断标准。

当患者具有高滴度抗u1RNP但目前并不满足MCTD或其他疾病的诊断标准时，有人认为可初步称之为UCTD，并应随诊下去。

从长期随访结果看，诊为UCTD的患者确有一部分在随诊中进展成为某一种弥漫性CTDs，如大多数有高滴度抗u1RNP抗体的UCTD患者2年内转变为MCTD，低滴度抗u1RNP的UCTD患者常发展为其他CTDs，另外部分患者“长期”保持一种未分化状态（UCTD）。

也许随着我们对疾病认识的不断深入，以及免疫学研究的深入对这些“长期”未分化状态的UCTD患者能提出明确的诊断。

因此，UCTD应保留用来描述那些临床状态：

患者有某种CTDs的表现，但又符合某种特定的弥漫性结缔组织病（包括MCTD在内）的诊断。

[治疗方案与原则]

治疗本病以SLE、PM/DM、RA和SSc的治疗原则为基础。

1．雷诺现象：

首先注意保暖，避免手指外伤，避免使用振动性工具工作和戒烟等。

应用抗血小板聚集药物如阿司匹林，予扩血管药物如钙通道拮抗剂硝苯地平每日30mg，血管紧张素转化酶抑制剂如卡托普利每日6.25-25mg。

局部可试用前列环素软膏外用。

如出现指端溃疡或坏死，可使用静脉扩血管药物，如前列环素。

2．以关节炎为主要表现者，轻者可应用非甾类抗炎药，重者加用甲氨蝶呤或抗疟药。

3．以肌炎为主要表现者，选用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。

轻症和慢性病程应用小-中等量激素如波尼松每日10-30mg，急性起病和重症患者应用波尼松每日60-100mg，同时加用甲氨蝶呤，必要时可采用静脉用免疫球蛋白。

4．肺动脉高压：

肺动脉高压是MCTD患者致死的主要原因，所以应该早期、积极治疗。

除了阿司匹林、钙通道拮抗剂如硝苯地平10mg，每日3-4次，血管紧张素转化酶抑制剂如卡托普利12.5-25mg，每日2-3次外，还可应用中-大量糖皮质激素和免疫抑制剂，首选环磷酰胺和甲氨蝶呤。

5．肾脏病变：

膜性肾小球肾炎可选用糖皮质激素如波尼松每日15-60mg。

肾病综合征对激素反应差，可加用环磷酰胺或苯丁酸氮芥等免疫抑制剂。

有肾功能衰竭患者应进行透析治疗。

6．食道功能障碍：

轻度吞咽困难应用泼尼松每日15-30mg。

在治疗过程中，无菌性脑膜炎、肌炎、浆膜炎、心包炎和心肌炎对糖皮质激素反应好，而肾病综合征、雷诺现象、毁损型关节病变、指端硬化和外周神经病变对激素反应差。

胃、食道病变治疗方案参考SSc。

为减少激素副作用，应加用免疫抑制剂如抗疟药、甲氨蝶呤和环磷酰胺等。

在使用上述药物时应定期查血、尿常规，肝、肾功能，避免不良反应。

[预后和转归]

MCTD预后相对良好，但并非所有的患者都如此，如肺动脉高压有时进展迅速，患者可在几周内死亡。

进展性肺动脉高压和心脏并发症是MCTD患者死亡的主要原因。

此外，心肌炎是少见的致死原因。

与SLE相比，继发感染和院内感染在MCTD患者中相对少见。

日本报道表明，MCTD患者5年生存率为90.5%，10年生存率为82.1%，10年生存率为33%，SSc-PM重叠的患者预后差。

总之，MCTD的病程难以预测，大多数患者预后相对良好，但主要与早期诊断、早期治疗有关。

如果已有主要脏器受累则预后差。

国内随诊50例MCTD患者，5年生存率为80%。

其中13例（26.0%）发展为其他CTDs，包括7例SLE，6例SSc。

23例符合Sharp标准的MCTD患者中1例（4.3%）发展为SSc，23例符合Kasukawa标准的患者中7例（30.4%）发展为其他CTDs，27例符合Alarcon-Segovia标准的患者中12例（44.4%）发展为其他CTDs。

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：

1、世事忙忙如水流，休将名利挂心头。

粗茶淡饭随缘过，富贵荣华莫强求。

2、“我欲”是贫穷的标志。

事能常足，心常惬，人到无求品自高。

3、人生至恶是善谈人过；人生至愚恶闻己过。