免疫缺陷性疾病及其免疫检验.docx

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第二十六章免疫缺陷性疾病及其免疫检验

由遗传因素或其他原因造成的免疫系统发育或免疫应答障碍而导致的一种或多种免疫功能不全称为免疫缺陷，由此所致的各种临床综合征称为免疫缺陷病（ID）。

免疫缺陷患者可出现免疫细胞的发育、分化增生、调节和代谢障碍，并引起机体免疫功能低下或缺陷，临床表现为反复或持续感染，可伴发过敏性疾病和自身免疫病，并有发生恶性肿瘤的倾向。

第一节免疫缺陷病的分类和特点

一、免疫缺陷病分类

1.原发性免疫缺陷病（PIDD）由遗传因素或先天免疫系统发育不良而造成免疫功能障碍所致的疾病。

分为抗体免疫缺陷（B细胞）、细胞免疫缺陷（T细胞）、联合免疫缺陷（T、B细胞）、吞噬细胞功能缺陷和补体生成缺陷5类。

2.继发性或获得性免疫缺陷病（SIDD或AlDD）由恶性肿瘤、感染、代谢性疾病、营养不良和其他疾病等诱发因素导致的免疫功能障碍引起的疾病称为继发性或获得性免疫缺陷病。

继发性免疫缺陷病依其免疫功能受损类型可分为继发性T细胞功能缺陷、继发性低丙种球蛋白血症、继发性吞噬细胞功能缺陷和继发性补体缺陷4类。

二、免疫缺陷病的特点

1.反复感染

2.肿瘤

3.自身免疫病以类风湿关节炎和恶性贫血等多见。

4.遗传倾向约1/3为常染色体遗传，1/5为性染色体隐性遗传。

5.临床表现和病理损伤复杂多样

第二节原发性免疫缺陷病

原发性免疫缺陷病（PIDD）又称先天性免疫缺陷病（CIDD），是由于免疫系统遗传基因异常或先天性免疫系统发育障碍而致免疫功能不全引起的疾病。

一、原发性B细胞缺陷

该病以患者体内Ig水平降低或缺陷为主要特征。

主要临床表现为反复化脓性感染。

（一）X性连锁无丙种球蛋白血症（XLA）是最常见的原发性B细胞缺陷病，为X连锁隐性遗传，多见于男性婴幼儿，又称Bruton病。

血清中各类Ig含量明显降低，外周血成熟B细胞和浆细胞数量几乎为零。

（二）X性联高IgM综合征（XLHM）较罕见，为X性联隐性遗传。

患儿易反复感染，尤其是呼吸道感染。

血清IgM升高而IgG、IgA、IgE水平低下，外周血和淋巴组织中有大量分泌IgM的浆细胞；血清中含大量抗中性粒细胞、血小板和红细胞的自身抗体。

（三）选择性IgA缺陷

选择性IgA缺陷是最常见的选择性Ig缺陷，为常染色体显性或隐性遗传。

患者多无明显症状，或仅表现为呼吸道、消化道和泌尿道反复感染，少数患者可出现严重感染，常伴有自身免疫病和超敏反应性疾病。

血清IgA水平异常低下（＜50mg/L），sIgA缺乏，其他各类Ig水平正常。

二、原发性T细胞缺陷

原发性T细胞缺陷是指T细胞的发生、分化和功能障碍的遗传性缺陷。

（一）先天性胸腺发育不全综合征此病又称德乔治（DiCteorge）综合征。

患儿T细胞功能缺陷，B细胞和抗体功能正常或偏低，并伴甲状腺功能低下。

心脏和大血管畸形，反复感染和新生儿24小时内出现手足抽搐。

（二）TCR活化和功能缺陷T细胞膜分子表达异常或缺失。

三、重症联合免疫缺陷

重症联合免疫缺陷（SCID）是一组胸腺、淋巴组织发育不全及Ig缺乏的遗传性疾病，机体不能产生细胞免疫和体液免疫应答。

患者出生后6个月即出现发育障碍，易发生严重感染而死亡。

（一）性联重症联合免疫缺陷病（X-SCID），属X连锁隐性遗传。

T细胞缺乏或显著减少；B细胞数量正常但功能异常，导致Ig生成减少和类型转换障碍。

（二）腺苷脱氨酶缺乏症（ADA）常染色体隐性遗传。

ADA基因突变导致ADA缺乏，使腺苷和脱氧腺苷分解障碍，造成核苷酸代谢产物dATP和dGTP在细胞内大量蓄积，对早期T、B细胞有毒性作用，造成T细胞和B细胞缺陷。

四、原发性吞噬细胞缺陷

（一）中性粒细胞数量减少可分为粒细胞减少症（＜1.5×109/L）和粒细胞缺乏症（几乎无）。

由于粒细胞集落刺激因子（G-CSF）基因突变致粒细胞分化受阻。

患儿多在出生后1个月内即开始发生各种细菌的反复感染。

（二）白细胞黏附缺陷（LAD）分为LAD-1和LAD-2两种。

两种类型的LAD均表现为反复的化脓性细菌感染。

（三）慢性肉芽肿病（CGD）患者表现为反复的化脓性感染，淋巴结、皮肤、肝、肺、骨髓等器官有慢性化脓性肉芽肿或伴有瘘管形成。

五、原发性补体系统缺陷

较罕见。

多数为常染色体隐性遗传，少数为显性遗传。

几乎所有的补体固有成分、补体调控蛋白及补体受体都可发生缺陷。

临床表现为反复化脓性细菌感染。

（一）遗传性血管神经性水肿临床表现为反复发作的皮肤黏膜水肿，若水肿发生于喉头可导致窒息死亡。

（二）阵发性夜间血红蛋白尿临床表现为慢性溶血性贫血、全血细胞减少和静脉血栓形成，晨尿中出现血红蛋白。

第三节继发性免疫缺陷病

继发性免疫缺陷病（SIDD）是后天因素造成的，继发于某些疾病或使用药物后所致的免疫系统暂时或持久损害的一类免疫缺陷性疾病。

根据免疫功能受损类型的不同，可分为继发性T细胞功能缺陷、继发性低丙种球蛋白血症、继发性吞噬细胞功能缺陷和补体缺陷。

一、继发性免疫缺陷的常见原因

1肿瘤

2.感染性疾病许多病毒、细菌、真菌、原虫感染常可引起机体免疫功能低下，其中以HIV感染所致的艾滋病最为严重。

3.遗传性疾病染色体异常、酶缺乏、血红蛋白病等。

4.营养不良最常见的原因。

营养物质摄入不足，可影响免疫细胞发育和成熟，降低机体免疫应答能力。

5.免疫抑制疗法长期应用免疫抑制剂、抗肿瘤药物和某些抗生素均可抑制免疫功能。

6.其他如电离辐射、手术、创伤、脾切除等均可引起免疫功能低下。

二、获得性免疫缺陷综合征

获得性免疫缺陷综合征（AIDS）又称艾滋病，是由人类免疫缺陷病毒（HIV）感染引起的一组综合征，患者以CD4+T细胞减少为主要特征，同时伴反复机会感染、恶性肿瘤及中枢神经系统退行性病变。

（一）病原学HIV是AIDS的病因。

HIV分HIV-1和HIV-2两型。

HIV-1感染呈全球性分布，而HIV-2感染则多局限于西非地区。

HIV属反转录病毒科的慢病毒属。

外膜上嵌有病毒编码的刺突状结构的糖蛋白，其中gp120和gp41与HIV入侵宿主细胞有关。

HIV在体内增殖速度快，且容易发生变异，因此容易逃避宿主免疫系统的作用。

（二）HIV诱导的免疫应答

1.体液免疫应答HIV感染后，机体可产生抗体。

（1）中和抗体：

中和抗体对HIV有抑制作用，可阻断病毒向淋巴器官播散。

（2）抗P24壳蛋白抗体：

抗P24抗体消失通常与CD4+T细胞下降及出现艾滋病症状相关联。

（3）抗gp120和抗gp41抗体：

此类抗体主要为IgG，可通过ADCC而损伤靶细胞。

2.细胞免疫应答机体主要通过细胞免疫应答阻遏HIV感染，主要包括CD8+T细胞应答和CD4+T细胞应答。

（三）HIV感染的免疫学特征

1.CD4+T细胞数量显著减少、功能严重障碍，CD4+/CD8+比例倒置，低于0.5以下。

2.Th1细胞与Th2细胞平衡失调在感染的无症状阶段以Th1细胞占优势，分泌IL-2刺激CD4+T细胞增殖，至AIDS期则以Th2细胞占优势，分泌IL-4和IL-10抑制Th1细胞分泌IL2，从而削弱CTL的细胞毒效应。

3.抗原呈递细胞功能降低

4.B细胞功能异常表现为多克隆激活、高Ig血症和产生多种自身抗体。

这是由于gp120属超抗原，能激活多克隆B细胞所致。

（四）HIV感染的临床特点

HIV感染宿主后，病毒基因可整合于宿主细胞基因组，潜伏期长、病程发展缓慢。

当宿主细胞被细菌、病毒、丝裂原激活后，病毒即进行复制。

HIV急性感染多表现为单核细胞增多样综合征，血清可检出抗HIV抗体。

AIDS的典型临床表现为：

①机会性感染：

是AIDS患者死亡的主要原因。

常见的引起机会感染的病原体是卡氏肺孢子菌和白色念珠菌，其他有巨细胞病毒、带状疱疹病毒、隐球菌等；②恶性肿瘤：

AIDS患者易伴发Kaposi肉瘤和恶性淋巴瘤，也是AIDS患者常见的死亡原因；③神经系统损害：

约60%的AIDS患者出现AIDS痴呆症。

第四节免疫缺陷病检验

一、B细胞缺陷的检测

（一）血清Ig的测定IgG、IgM和IgA主要采用免疫浊度法；IgD和IgE可采用RIA和ELISA等技术测定；IgG亚类可用ELISA和免疫电泳法测定。

应注意：

①患者多为婴幼儿，注意其Ig生理水平及变化规律；②Ig总量的生理范围宽，各种检测方法差异较大，因此，应反复测定，才能判断其有无体液免疫缺陷。

（二）同种血型凝集素的测定即ABO血型抗体，检测同种血型凝集素滴度是判定体液免疫应答能力的简单而有效的方法。

通常，除婴儿和AB型血外，其他所有人均有1：

8（抗A）或1：

4（抗B）或更高的天然抗体滴度，这种天然抗体属IgM。

（三）特异性抗体产生能力测定正常人接种疫苗或菌苗后5～7天可产生特异性抗体（IgM），若再次免疫会使抗体滴度更高（IgG）。

常用的抗原为伤寒菌苗和白喉类毒素，注射后2～4周测定抗体的滴度，了解抗体的反应性。

（四）噬菌体试验人体清除噬菌体的能力是目前观察抗体应答能力的最敏感的指标之一。

正常人可在5天内将噬菌体清除；若延长则为抗体形成缺陷。

（五）B细胞表面膜免疫球蛋白（SmIg）的检测检测SmIg不但可以测算B细胞的数量，还可根据SmIg的类别判断B细胞的成熟情况。

（六）CD抗原检测B细胞表面存在着CD10、CD19、CD20、CD22等抗原。

CD10只出现在前B细胞，CD19、CD20从原始至成熟的B细胞都存在，而CD22只在成熟B细胞表达。

二、T细胞缺陷的检测

（一）T细胞功能检测

1.皮肤试验主要检测T细胞的迟发型超敏反应能力。

结核菌素、白色念珠菌素等几种抗原同时试验，凡3种以上抗原皮试阳性者为正常，少于2种阳性或在48小时反应直径小于10mm，则提示免疫缺陷或反应性降低。

但2岁以内儿童可能因未曾致敏而出现阴性反应。

2.T细胞功能体外试验通常用PHA刺激淋巴细胞的增殖、转化试验来判断T细胞的功能。

T细胞缺陷患者存在着与免疫受损程度一致的增殖应答低下，甚至消失现象。

新生儿出生后不久即可表现出对PHA的反应性，因而出生1周后若出现PHA刺激反应，即可排除严重细胞免疫缺陷的可能。

（二）T细胞数量及其亚群检测通常应用CD系统单克隆抗体，使用荧光抗体技术或流式细胞仪对T细胞总数和亚群进行检测。

最常检测的CD标志为CD3、CD4、CD8、CD25等。

三、吞噬细胞缺陷的检测

（一）白细胞计数当儿童外周血中性粒细胞＜1.5×109/L，婴儿＜1.0×109/L时，若能排除外在因素的影响，就应考虑遗传因素的作用。

（二）趋化功能检测如Boyden小室法，可用于判断白细胞的趋化功能，对于家族性白细胞趋化缺陷症和吞噬细胞功能缺陷等疾病有诊断价值。

（三）吞噬和杀伤试验

（四）NBT还原试验是一种简便、敏感的检测吞噬细胞还原杀伤能力的定性试验。

可用于检测儿童慢性肉芽肿病和严重的6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏症。

正常参考值为5%～10%。

（五）黏附分子检测用单克隆抗体检测细胞表面的黏附分子（如CD18、CD116、CD11c、CD621等），可更精确地研究吞噬细胞功能。

四、补体系统缺陷的检测

包括总补体活性和单个组分的测定。

一般认为CH50、C1q、C4、C3和B因子等几项检测可大致反映补体缺陷的情况，对遗传性血管神经性水肿患者必须检测C1抑制剂才能最终确诊。

五、获得性免疫缺陷病的检测

（一）HIV抗原检测常用ELISA法检测HIV的核心抗原p24。

该抗原出现于急性感染期和AIDS晚期，其定量检测可作为早期或晚期病毒量的间接指标。

在潜伏期，该抗原检测常为阴性。

（二）HIV抗体检测HIV感染后2～3个月可出现抗体，并可持续终身。

初筛试验常用ELISA法、胶乳凝集法和免疫金