利拉鲁肽注射液.docx

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利拉鲁肽注射液

利拉鲁肽注射液

利拉鲁肽注射液

药品名称：

【通用名称】 利拉鲁肽注射液

【商品名称】 诺和力Victoza

【英文名称】 LiraglutideInjection

【汉语拼音】 lilaluzhusheye

成份：

活性成份为利拉鲁肽（通过基因重组技术，利用酵母生产的人胰高糖素样肽-1（GLP-1）类似物）。

化学名称：

Arg34Lys26-（N-ε-（γ-Glu（N-α-十六酰基）））-GLP-1[7-37]

化学结构式：

分子式：

C172H265N43O51

分子量：

3751.20Da

其他成份：

二水合磷酸氢二钠、丙二醇、盐酸和/或氢氧化钠（仅作为pH调节剂）、苯酚和注射用水。

性状：

为无色或几乎无色的澄明等渗液；pH=8.15。

适应症：

适用于成人2型糖尿病患者控制血糖；适用于单用二甲双胍或磺脲类药物可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳的患者，与二甲双胍或磺脲类药物联合应用。

规格：

3ml:

18mg（预填充注射笔）

用法用量：

用量：

利拉鲁肽的起始剂量为每天0.6mg。

至少1周后，剂量应增加至1.2mg。

预计一些患者在将剂量从I.2mg增加至1.8mg时可以获益，根据临床应答情况，为了进一步改善降糖效果，在至少一周后可将剂量增加至1.8mg。

推荐每日剂量不超过1.8mg。

诺和力可用于与二甲双胍联合治疗，而无需改变二甲双胍的剂量。

诺和力可用于与磺脲类药物联合治疗。

当诺和力与磺脲类药物联用时，应当考虑减少磺脲类药物的剂量以降低低血糖的风险（见注意事项）。

调整诺和力的剂量时，无需进行自我血糖监测。

在5项大规模的氏期临床试验中，己有超过2500例患者接受了诺和力单药治疗或诺和力与二甲双呱、磺脲类药物（加或不加二甲双胍）或二甲双胍加罗格列酮联合治疗。

不良反应发生的频率定义如下：

非常常见（1/10），常见（1/100,<1/10>:

少见不良反应（1/1,000,<1/100），罕见不良反应（1/10,000,<1/1,000），非常罕见不良反应（<1/10,ooo>;不详（根据现有的数据无法评价）。

在每个频率分组中，不良反应都是按照严重性降低的顺序列出。

临床试验期间常见的不良反应为胃肠道不适:

恶心和腹泻非常常见，呕吐、便秘、腹痛和消化不良常见。

在诺和力治疗的开始阶段，这些胃肠道不良反应发生频率可能高。

上述不良反应通常在治疗持续数天或数周内减轻。

头痛和上呼吸道感染也是常见不良反应。

此外，低血糖事件为常见不良反应，而当诺和力与磺脲类药物联用时则非常常见。

重度低血糖主要发生在诺和力与磺脲类药物联用时。

常见的不良事件为胃肠道疾病以及感染与侵染。

低血糖：

临床研究中大部分确认的低血糖事件均为轻度。

未在诺和力单药治疗的研究中观察到重度低血糖事件。

重度低血糖比较罕见，主要发生在诺和力与磺脲类药物联用时（（0.02事件/患者年）。

诺和力与磺脲类药物之外的口服抗糖尿病药物合用时所观察到的低血糖事件非常少（0.001事件/患者年）。

胃肠道不良反应：

大部分恶心均为轻至中度，呈一过性，且很少会导致治疗停止。

当诺和力与二甲双胍联用时，20.70/a的患者至少报告了1次恶心事件，12.6%的患者至少报告了1次腹泻事件。

当诺和力与磺脲类药物联用时，9.1%的患者至少报告了1次恶心事件，7.9%的患者至少报告了1次腹泻事件。

大部分事件均为轻至中度，且呈剂量依赖性。

大部分初出现恶心症状患者在继续治疗情况下，这些症状的频率和严重程度均有所降低。

70岁以上患者接受诺和力治疗时，可能会出现多的胃肠道反应。

轻度肾功能损害（肌酐清除率为60-90m1/min）的患者接受诺和力治疗时，可能会出现多的胃肠道反应。

退出：

在长期（26周或长）对照试验中，诺和力治疗组患者中由于不良反应导致的退出率为7.8%，而在对照组患者中为3.4%。

诺和力治疗组中常见的导致退出的不良反应为恶心（2.8%）和呕吐（<1.5%）。

免疫原性：

与其他含蛋白质或肚类的药物可能具有免疫原性相一致，患者在接受诺和力治疗之后可能会产生抗利拉鲁肽抗体。

平均有8.6%的患者会产生抗体。

抗体形成不会导致诺和力疗效的降低。

注射部位反应：

在长期（26周或长）对照试验中，约2%接受诺和力的受试者报告了注射部位反应。

这些反应通常都为轻度，而且不会导致停用诺和力。

胰腺炎：

在诺和力长期临床试验期间已经报告了少数（<0.2%）急性胰腺炎病例。

诺和力与胰腺炎之间的因果关系尚不明确。

甲状腺事件：

在所有中、长期临床试验中，全部利拉鲁肚、安慰剂和全部对照药组中甲状腺不良事件的总体发生率分别为33.5,30.0和21.7事件/1000患者年，而严重甲状腺不良事件的发生率分别为5.4.2.1和0.8事件/1000患者年。

在诺和力治疗组患者中，甲状腺肿瘤、血降钙素升高和甲状腺肿是常见的甲状腺不良事件，其发生率分别为0.5%,1%和0.8%

禁忌：

对本品活性成份或者本品中任何其他辅料过敏者。

注意事项：

诺和力不得用于1型糖尿病患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒。

诺和力不得用于有甲状腺髓样癌（MTC）既往史或家族史患者以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患者（MEN2）。

诺和力在纽约心脏病学会（NYHA）分级I-II级的充血性心力衰竭患者中的治疗经验有限。

尚无在NYHA分级111一W级的充血性心力衰竭患者中应用的经验。

在炎症性肠病和糖尿病性胃轻瘫患者中的治疗经验有限，因此不推荐诺和力用于这些患者。

诺和力治疗过程中会伴随有一过性的胃肠道不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻。

已经发现使用其他GLP-1类似物与发生胰腺炎风险相关。

已有少数急性胰腺炎的报道。

应当告知患者急性胰腺炎的特征性症状:

持续、严重的腹痛。

如果怀疑发生了胰腺炎，应该停用诺和力和其他潜在的可疑药物。

一些临床试验已经报告了包括血降钙素升高、甲状腺肿和甲状腺肿瘤在内的甲状腺不良事件，尤其是在之前患有甲状腺疾病的患者中（见不良反应）。

接受诺和力联合磺脲类药物治疗的患者发生低血糖的风险可能增加（见不良反应）。

减少磺脲类药物的剂量可以降低低血糖的风险。

对驾驶和机械操作能力的影响尚未研究诺和力对驾驶和机械操作能力的影响。

应告知患者在驾驶和操作机械时预防低血糖发生，特别是当诺和力与磺脲类药物合用时。

使用和其他操作的特别注意事项诺和力仅在呈无色澄明时才可使用。

诺和力不得在冷冻后使用。

诺和力应与长至8mm以及细至32G的诺和针，配合使用。

本品不包含注射针头。

孕妇及哺乳期妇女用药：

妊娠

目前尚无本品用于奸娠妇女的充分数据。

动物研究已经表明本品具有生殖毒性（见临床前安全性数据）。

本品对人类的潜在风险尚不清楚。

本品不得在妊娠期间使用，此时推荐使用胰岛素。

如果患者在治疗期间计划怀孕或已经怀孕，应停止本品治疗。

哺乳

利拉鲁肽是否在人乳中分泌，尚不清楚。

动物研究已经表明，利拉鲁肽及其结构上紧密相关的代谢产物在乳汁中出现的比例很低。

由于缺少相关经验，本品不得在哺乳期内使用。

儿童用药：

由于缺乏相关数据，不推荐本品用于18岁以下儿童和青少年。

老年用药：

根据一项在健康受试者中进行的药代动力学研究，以及对患者（18至80岁）的群体药代动力学数据分析的结果，年龄不会对利拉鲁肽的药代动力学产生与临床相关的影响。

因此，不需要根据年龄进行剂量调整。

在年龄必75岁患者中的治疗经验有限。

药物相互作用：

在体外研究中已经证实，利拉鲁肽和其他活性物质之间发生与细胞色素P450和血浆蛋白结合有关的药代动力学相互作用的可能性极低。

利拉鲁肽对胃排空的轻度延迟可能会影响同时口服的其他药物的吸收。

相互作用研究并未表明药物的吸收出现了任何与临床相关的延迟。

少数经本品治疗的患者至少报告了1次严重腹泻事件。

腹泻可能会影响同时口服的药物的吸收。

扑热息痛

利拉鲁肽不会改变扑热息痛单次给药1000mg之后的总体暴露。

扑热息痛的峰浓度（Cmax）降低了31%,而达峰时间（Tmax）中位数延迟了15分钟。

与扑热息痛联用时不需要进行剂量调整。

阿托伐他汀

利拉鲁肽对阿托伐他汀单次给药40mg之后的总体暴露没有产生具有临床意义的改变。

因此，阿托伐他汀与本品联用时不需要进行剂量调整。

在利拉鲁肽的作用下，阿托伐他汀的峰浓度（Cmax）降低了

38%，而中位达峰时间（Tmax）从1小时延长至3小时。

灰黄霉素

利拉鲁肽不会改变灰黄霉素单次给药500mg之后的总体暴露。

灰黄霉素的峰浓度（CmaX）增加了37%,而达峰时间（Tmax）中位数未发生变化。

灰黄霉素和其他低溶解度和高渗透性的药物与本品联用均不需要进行剂量调整。

赖诺普利和地高辛

单次给予赖诺普利20mg或地高辛1mg同时给予利拉鲁肽之后，赖诺普利和地高辛的药时曲线下面积（AUC）分别降低了15%和16%:

峰浓度（Cmax）分别降低了27%和31%。

利拉鲁肽使赖诺普利的达峰时间（Tmax）中位数从6小时延长至8小时;而地高辛的达峰时间（Tmax）中位数从1小时延长至1.5小时。

根据上述结果，不需要对赖诺普利或地高辛的剂量进行调整。

口服避孕药

单次给予一种口服避孕药之后，利拉鲁肽分别使乙炔雌二醇和左炔诺孕酮的峰浓度（Cmax）降低了12%和13%。

利拉鲁肽使两种成份的达峰时间（Tmax）皆延长了1.5小时。

对乙炔雌二醇或左炔诺孕酮的总

体暴露没有产生具有临床意义的影响。

因此，联用利拉鲁肽预期不会影响口服避孕药的避孕效果。

华法林

尚未进行任何药物相互作用研究。

接受华法林治疗的患者开始接受本品治疗后，推荐进行更为频繁的INR（国际标准化比值）监测。

胰岛素

尚未对本品与胰岛素联用进行评价。

配伍禁忌

添加至本品的物质可能会导致利拉鲁肽的降解。

在未进行配伍禁忌研究的情况下，本品不得与其他药品混合。

药理毒理：

药理作用：

利拉鲁肽是一种GLP-1类似物，与人GLP-1具有97%的序列同源性，人GLP-1可以结合并激活GLP-1受体。

GLP-1受体为天然GLP一的靶点，GLP-1是一种内源性肠促胰岛素激素，能够促进胰腺p细胞葡萄糖浓度依赖性地分泌胰岛素。

与大然GLP-1不同的是，利拉鲁肽在人体中的药代动力学和药效动力学特点均适合每大一次的给药方案。

皮下注射给药后，其作用时间延长的机理包括：

使吸收减慢的自联作用；与白蛋白结合；对二肽基肽酶IVCDPP-IV）和中性内肽酶CNEP）具有高的酶稳定性，从而具有较长的血浆半衰期。

利拉鲁肽的活性由其与GLP-1受体间特定的相互作用介导，导致环磷酸腺苔（CAMP）的增加。

利拉鲁肽能够以葡萄糖浓度依赖的模式刺激胰岛素的分泌，同时以葡萄糖浓度依赖的模式降低过高的胰高糖素的分泌。

因此，当血糖升高时，胰岛素分泌受到刺激，同时胰高糖素分泌受到抑制。

与之相反，在低血糖时利拉鲁肽能够减少胰岛素分泌，且不影响胰高糖素的分泌。

利拉鲁肽的降血糖机理还包括轻微延长胃排空时间。

利拉鲁肽能够通过减轻饥饿感和能量摄入降低体重和体脂量。

毒性研究：

遗传毒性：

遗传毒性研究数据显示，利拉鲁肽对人体没有特殊危害。

生殖毒性:

动物研究并未显示出利拉鲁肽会对生育力会产生直接的有害作用，但是在剂量下会轻度增加早期胚胎的死亡率。

孕中期给予利拉鲁肽可以导致母体动物体重下降和胎仔生长减慢，并伴有意义不明的大鼠肋骨及家兔骨骼变异。

大鼠接受利拉鲁肚后新生仔鼠的生长减慢，且高剂量组在断乳期后此效应仍然存在。

尚不清楚新生仔鼠生长减慢系因为直接GLP-1效应导致新生仔摄取母乳量减少，或者因为热量摄取减少导致母乳产量下降所致。

致癌性：

在大鼠和小鼠为期2年的致癌性试验中观察到非致死性的甲状腺C细胞肿瘤。

在大鼠中，未观察到未见不良反应的剂量水平（NOAEL）。

猴在接受20个月的给药后未观察到这些肿瘤。

在啮齿类动物中的这些发现系一种非遗传毒性的、GLP一受体介导的特定作用所致，啮齿类动物对该作用尤为敏感。

此作用与人体的相关性可能较低，但是不能完全排除。

未发现其他与给药相关的肿瘤。

药代动力学：

吸收

利拉鲁肽经皮下注射后的吸收比较缓慢，在给药后8-12小时达到最大浓度。

单次皮下注射利拉鲁肽0.6mg之后，利拉鲁肽的最大浓度估计值为9.4nmol/L。

在1.8mg的利拉鲁肽剂量水平下，利拉鲁肽的平均稳态浓度（AUC1/24）达到约34nmol/L。

利拉鲁肽的暴露程度随剂量成比例增加。

单次给予利拉鲁肽，药时曲线下面积（（AUC）的个体内变异系数为11%。

利拉鲁肽皮下注射后的绝对生物利用度约为55%。

分布

皮下注射后的表观分布容积为11-17L。

利拉鲁肽静静脉注射后的平均分布容积为0.07L/kg。

利拉鲁肽可与血浆蛋白广泛结合（>98%）。

代谢

单次给予健康受试者放射标记的[3H」一利拉鲁肽的24小时内，血浆中的主要成分为利拉鲁肽原型药物。

检测到两种少量血浆代谢产物（分别为总血浆放射性暴露的<=9%和<=5%）。

利拉鲁肽以一种与

大分子蛋白类似的方式进行代谢，尚无特定器官被确定为主要的消除途径。

消除

[3H」-利拉鲁肽给药后，在尿液和粪便中没有检测到完整的利拉鲁肽。

所给予的放射性中仅有少部分作为利拉鲁肽相关的代谢产物经尿液或粪便排泄（分别是6%和5%）。

尿液和粪便中的放射性主要

在前6-8天内排泄，分别对应于三种少量的代谢产物。

利拉鲁肽单次皮下注射后的平均清除率约为1.2L/小时，消除半衰期约为13小时。

特殊人群

性别：

对男性及女性患者的群体药代动力学数据分析结果以及一项在健康受试者中进行的药代动力学研究结果显示，性别不会对利拉鲁肽的药代动力学产生具有临床意义的影响。

种族来源：

一项包含白人、黑人、亚洲人和西班牙人受试者的群体药代动力学分析的结果显示，种族差异不会对利拉鲁肽的药代动力学产生与临床相关的影响。

肥胖：

群体药代动力学分析提示，体重指数（BMI）不会对利拉鲁肽的药代动力学产生显著影响。

肝功能损害：

一项单次给药临床试验评价了利拉鲁肽在不同程度肝功能损害受试者中的药代动力学。

与健康受试者相比，轻至中度肝功能损害受试者的利拉鲁肽暴露降低了13-23%。

重度肝功能损害（ChildPush评分>9）受试者的利拉鲁肽暴露显著降低（44%）。

肾功能损害：

与肾功能正常的受试者相比，肾功能损害受试者的利拉鲁肽暴露降低。

轻度（肌酐清除率，CrCL50-80ml/min）、中度（CrCL30-50ml/min）以及重度（CrCL<30m1/min）肾功能损害和需要透析的终末期肾病受试者的利拉鲁肽暴露分别降低了33%,14%,27%和28%。

贮藏：

诺和力应冷藏于2℃-8℃冰箱中（勿接近冰箱的冷冻室）。

不可冷冻。

首次使用后，应在30℃以下贮藏或冷藏在2℃-8℃冰箱中，盖上笔帽避光保存。

应当告知患者在每次注射后按照当地的要求丢弃注射针头，这可以避免污染、感染和渗漏，同时能确保给药准确。

不可冷冻，首次使用后的效期为1个月。

同时，贮藏诺和力笔芯时切勿带有针头。

包装：

本品为可调节剂量、一次性预填充注射笔，由笔型注射器和装有3ml液体的笔芯组成。

笔芯由1型玻璃制成，内有一个活塞（嗅丁基橡胶），并由一个橡胶塞（嗅丁基橡胶/聚异戊二烯橡胶）密封。

笔型注射器由聚烯烃和聚缩醛制成。

每支笔含有3ml溶液，可以进行30次0.6mg，15次1.2mg或10次1.8mg注射。

包装规格：

每盒1支；每盒2支。

有效期：

30个月。

批准文号：

国药准字J20110026

生产企业：

丹麦诺和诺德公司