干燥机D3101普区清洁验证方案.docx
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干燥机D3101普区清洁验证方案
题目
干燥机D3101（普区）
清洁验证方案
编号
02-13-Q-P-005-01
制订
制订日期
年月日
审核
审核日期
年月日
QA审核
审核日期
年月日
批准
批准日期
年月日
颁发部门
质量管理部
生效日期
年月日
版本
第一版
有效期至
年月日
分发部门
文件修订历史记录
版本
修改原因
提出人
备注
目录
1、概述
2、验证目的
3、职责
4、验证内容
5、最难清洁位置的选择
6、参照检测对象的选择、确定
7、限度标准
8、取样方法、取样点
9、检验方法
10、清洁有效期的确认
11、偏差及处理
12、再验证
13、验证结果评定及结论
14、附件
附件1：
设备清洁记录
附件2：
清洁验证检测记录
1.概述
在药品生产的每道工序完成后，对制药设备进行清洗是防止药品污染和交叉污染的必要手段。
产品生产后，与产品接触的制药设备总会残留若干物料，并有可能被微生物污染。
如果这些残留物和微生物进入下批生产过程，必然对下批的产品质量产生不良影响。
因此制定确实可行的清洁操作规程，并对它进行验证是保证产品质量，防止污染和交叉污染的有效措施。
干燥机D3101是301车间吉非替尼一次精制品干燥用的设备。
设备名称：
干燥机D3101
设备型号：
SZG-200
生产厂家：
江阴吉瑞机械制造有限公司
企业设备编号:
D3101
2.目的
确认按“干燥机（普区）清洁标准操作规程（SOP-WS-13-004-00）”清洁后，该设备表面残留物不超过规定限量，确认该清洁规程的可行性。
3.职责
3.1验证小组
3.1.1负责验证方案的审批。
3.1.2负责验证方案的组织和协调。
3.1.3负责验证数据及结果的审批。
3.1.4负责验证报告的审批。
3.1.5负责发放验证合格证书。
3.2生产部
3.2.1负责对验证相关人员进行培训。
3.2.2负责验证的具体实施。
3.3能源动力办
3.3.1负责对验证用仪器进行校验。
3.4质量管理部
3.4.1负责验证方案的起草。
3.4.2负责验证工作中取样、检验工作。
3.4.3负责保管验证文件。
3.4.4负责制定检验标准操作规程
3.4.5负责验证前取样和检验人员的培训工作
4.验证内容
4.1验证计划
每批生产后，按“干燥机（普区）清洁标准操作规程（SOP-WS-13-004-00）”对干燥机进行清洁，并验证清洁效果。
清洁完成后，按规定的取样位置取样。
共连续进行三次。
4.2执行清洁规程
4.2.1清洁剂：
1%乙酸水溶液，纯化水
4.2.2清洁频次：
每次生产结束后，对设备进行清洁；超过清洁有效期，需再次进行清洁。
4.2.3清洁程序简介：
4.2.3.1外壁的清洁：
将不锈钢盆用1%醋酸洗净，盛约1/2盆1%醋酸,将电力纺手绢洗净，拧至半干擦拭设备外壁，擦至外壁光亮、无异物且清洗电力纺手绢的1%醋酸无明显变化为止。
然后将不锈钢盆用纯化水洗净，盛约1/2盆纯化水放于干燥间，将电力纺手绢洗净，拧至半干擦拭设备外壁，擦至外壁光亮、无异物且清洗电力纺手绢的纯化水无明显变化为止。
4.2.3.2内壁及管路系统的清洁：
将不锈钢桶拿至清洗间清洗干净，盛1%醋酸，打开干燥机盖倒入干燥机内，共加入约50L1%醋酸。
盖好盖，设定时间为15分钟，开机。
时间到后停机从放料口放掉1%醋酸清洗液，重复开机冲洗3次，现场接水样目测1%醋酸液清澈。
若不合格，重复清洗至合格。
然后将不锈钢桶拿至清洗间清洗干净，盛纯化水约50L，打开干燥机盖将纯化水倒入干燥机内。
盖好盖，设定时间为15分钟，开机，时间到后停机从放料口放掉纯化水。
重复开机冲洗3次，现场接水样目测纯化水清澈，最终冲洗水pH值至5-7。
若不合格，重复清洗至合格。
放出清洗水后，打开干燥机放料口阀，沥干30分钟，再关好放料口阀，真空状态下通50～55℃热水烘干，备用。
4.2.3.3将管路系统上的可拆卸真空过滤器及快接头拆卸后用1%醋酸擦洗，目测应光洁、光亮无异物，再用纯化水反复冲洗至无残料、无异物、洁净、光亮，最终冲洗水pH值至5-7，沥干后装上。
4.3填写清洁记录（见附件1）。
5.最难清洁位置的选择
根据该设备的结构特点，选择干燥机真空头O、干燥机内壁M、出料口P作为最难清洁部位，进行棉签擦拭取样。
取样示意图一所示：
图一：
干燥机D3101取样点示意图
6.参照检测对象的选择、确定
干燥机D3101是301车间吉非替尼一次精制品干燥用的设备，以吉非替尼作为参照检测对象。
目前本公司在该车间生产的共线品种有帕拉米韦和辛伐他汀，本设备的共用品种有帕拉米韦和辛伐他汀。
本验证方案针对吉非替尼自身品种换批的清洗以及更换品种的清洗。
吉非替尼自身不同批次间的清洗主要风险在于异物的污染情况，而共线的主要风险是前一品种对后一品种的残留污染以及异物的污染情况。
对于共线的品种帕拉米韦和辛伐他汀，本公司已对其清洁规程做过清洁验证，完全符合预期要求。
目前的共线品种中，帕拉米韦溶于热水，辛伐他汀在水中不溶、在甲醇中易溶。
而吉非替尼不溶于热水，但溶于1%醋酸水溶液，吉非替尼属于较难清洁品种。
有鉴于此，本验证选择活性成分吉非替尼作为检测对象，考察吉非替尼的残留对下一生产品种的污染风险，达到对该清洁规程有效性的验证。
7.限度标准
7.1外观检查：
目视应无残留药物、无残留气味，无污迹，洁净、光亮。
7.2棉签擦拭取样：
两个最难清洁部位使用棉签擦拭后，棉签上应无可见污迹。
7.3化学残余量限度
棉签擦拭法取样：
化学残留物限度为0.45μg/cm2，计算过程如下：
7.3.1产品在生产过程中使用的主要设备和产品对设备的接触面积
设备名称
接触药物的表面积（cm2）
反应罐R3102
33300
反应罐R3106
81300
反应罐R3202
33300
不锈钢罐R3203
33300
离心机X3102
14400
离心机X3201
17000
干燥机D3101
15300
干燥机D3102
15300
干燥机D3201
15300
板框过滤器X3203
7000
合计
7.3.2最大允许残留量的计算：
本品口服给药在动物的LD50分别是>2000mg/Kg（小鼠和大鼠）和>1000mg/kg（犬）。
吉非替尼的推荐剂量为250mg/次，一日一次。
临床研究中，患者服用1000mg/天的剂量，只是观察到不良反应如腹泻和皮疹的发生频率增加，严重程度也会升高。
虽然吉非替尼的安全性很高，本清洁仍以毒性物质在下一产品中的可接受标准10ppm作为吉非替尼的许可残留，计算吉非替尼污染的许可残留量为：
（10×帕拉米韦批产量）/与产品接触的内表面积
=10×12.0÷265500cm2
=0.00045mg/cm2
=0.45μg/cm2
7.4最终冲洗水取样：
最终冲洗水样的pH值=纯化水的pH值±0.5。
8.取样方法及取样回收率的验证
8.1棉签擦拭取样方法
8.1.1准备一根1米长的16#不锈钢圆钢制作的专用擦拭工具，其一端钻好用于插棉签的孔。
8.1.2用无水乙醇润湿棉签，挤去多余无水乙醇，将棉签插入擦拭棒，按照图二所示的方法用棉签在取样点O附近按25cm2/棉签进行擦拭取样，再用一根新棉签在上述25cm2区域内重复擦拭一次，然后将所得的两根棉签放入试管，盖紧密封，做好记号。
按此方法依次对M、P取样点附近进行擦拭取样。
棉签用无水乙醇充分溶解并过滤后定溶至25ml。
同时将两个无擦拭棉签放入试管中，用无水乙醇浸泡过滤后定溶至25ml，作为空白棉签对照。
图二：
棉签擦拭取样示意图
8.2取样方法的验证
8.2.1准备一块300*300mm的平整光洁的不锈钢板，在钢板上用钢锥划出200*200mm的区域，每隔50mm划线，形成16块50*50mm的方块。
8.2.2称取18.0mg吉非替尼，用无水乙醇溶解并定容至100ml，精密量取该溶液10ml用无水乙醇定容至100ml，配制成吉非替尼浓度为0.018mg/ml的乙醇溶液，定量装入喷雾器。
8.2.3将10ml溶液尽量均匀喷在200*200的区域内，使得该区域含吉非替尼0.45μg/cm2。
8.2.4将该不锈钢板晾干。
8.2.5擦拭方法：
用无水乙醇润湿棉签，挤去多余的乙醇，按照（图二）所示的方法在一个25cm2的区域内进行擦拭，先让棉签的一面朝一个方向擦拭，然后翻转棉签，用棉签的另一面与前一次垂直的方向进行擦拭，擦拭应覆盖整个表面。
再换一个新棉签按照上述方法进行擦拭。
将棉签分别放入试管中，标记记号。
每擦一个方块（25cm2）分别用两根擦拭，随机选择其中的6个方块进行擦拭擦。
取两个新棉签，蘸取无水乙醇后沥干，直接放入试管中，作为空白棉签对照。
8.2.6擦拭后的棉签用无水乙醇充分溶解并过滤后定溶至25ml。
8.2.7对照品溶液的制备：
精密称取吉非替尼对照品约4.5mg，置100ml容量瓶中，加无水乙醇使溶解，并稀释至刻度，摇匀，作为对照品储备液。
精确量取1ml储备液置100ml容量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，配成每1ml含0.45μg的对照液。
作为对照品溶液。
8.2.8按照预定的检验方法检验，计算回收率及RSD。
试验要求：
回收率应大于70％，RSD应小于20％。
计算公式：
回收率=（As/Ar）×Cr×溶液体积÷（单位面积的物质量×面积）×100%
=（As/Ar）×Wr×1/10000×25÷（Ws×1/100×1/10×10×1/16）×100%
As：
供试品的峰面积。
Ar：
对照品的峰面积。
Ws：
供试品的称量，mg。
Wr：
对照品的称量，mg。
8.3取样方法验证检测结果记录见附件2。
9.检验方法（化学检验）及检验方法验证
9.1照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD）进行试验。
9.2色谱条件
仪器：
高效液相色谱仪（紫外检测器）
色谱柱：
十八烷基硅烷键合硅胶，规格250×4.6mm，3μm或等效C18柱
流动相：
醋酸铵溶液（取醋酸铵10g，加水1000ml使溶解，用冰醋酸调节pH值至5.0±0.05）-乙腈（65:
35）
检测波长：
247nm
流速：
1.2ml/min
柱温：
50℃
9.3方法
9.3.1对照品溶液的制备：
称取吉非替尼对照品约4.5mg，置100ml容量瓶中，加无水乙醇使溶解，并稀释至刻度，摇匀，作为对照品储备液。
精确量取1ml储备液置100ml容量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，配成每1ml含0.45μg/ml的对照液。
作为对照品溶液。
9.3.2供试品溶液的制备：
将所得的两根棉签放入试管，棉签用无水乙醇充分溶解并过滤后，定溶至25ml。
过滤后作为供试品溶液。
9.3.3进样顺序：
精密量取20μl空白对照溶液注入液相色谱仪，记录色谱图，确认空白对照对样品的检测无干扰。
精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%～25%。
再精密量取供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的1.5倍。
计算公式：
残留量（μg/cm2）=（As/Ar）×Cr×溶液体积÷（回收率×面积）
=（As/Ar）×（Wr×1000μg/10000）×25ml÷（回收率×25cm2）
=Wr/10×As/Ar÷回收率
As：
供试品的峰面积。
Ar：
对照品的峰面积。
Wr：
对照品的称量，mg。
清洁消毒检测记录见附件3
9.4化学残留检验方法的验证
9.4.1专属性
按照9.3中的配制0.45μg/ml的对照溶液。
将两个新棉签用无水乙醇浸泡，过滤定容至25ml，作为空白棉签对照。
进样顺序：
精密取无水乙醇20μl进液相色谱仪，记录谱图，作为空白溶剂对照。
再精密取20μl的空白棉签对照和对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录谱图。
确认空白溶剂对照，空白棉签对照在对照品溶液的主峰位置无干扰。
9.4.2检测限与定量限
按9.3.1检验方法中配制0.45μg/ml的对照品溶液，逐步稀释，精密量取20μl进液相色谱仪，记录谱图，当主峰的信噪比约为10时，根据稀释的倍数计算样品的浓度，即为定量限。
当主峰的信噪比约为3时，根据稀释的倍数计算样品的浓度，即为检测限。
9.4.3精密度：
按9.3.1检验方法中配制0.45μg/ml的对照品溶液，精密量取20μl进液相色谱仪，记录谱图，测定6次，RSD应小于等于5%。
10.清洁有效期确认
每批生产后，按“干燥机（普区）清洁标准操作规程（SOP-WS-13-004-00）”对干燥机D3101进行清洁，清洁有效期定为7天。
11.偏差及处理
验证过程中如有偏差，及时对偏差进行分析，如清洁方法有问题，需重新修订方法再进行验证。
12.再验证
如果存在下列情形之一时，须进行清洁程序的再验证：
12.1清洁程序有重要修改。
12.2生产工艺发生重大变化。
12.3更换设备或设备形状有重大变更。
12.4规定的验证周期。
我公司定期的再验证周期一般为两年，可根据首次验证情况在验证报告中予以规定。
13.验证结果评定与结论
每次生产结束后，按批准的验证方案开展试验，连续3批，获取数据，评价结果，得出结论。
验证实施后，写出验证报告，发放验证证书。
14.附件
附件1：
设备清洁记录
设备清洁记录
工序：
年月日
设备名称
设备编号
备注
清洁SOP
清洁SOP编号
清洁岗位
清洁过程
外壁
是□否□
内壁
是□否□
是□否□
是□否□
是□否□
是□否□
清洁效果评价：
操作人：
复核人：
QA：
附件2：
清洁验证检测记录
设备名称
PL-2干燥机
设备编号
D3101
型号
SZG-200
所属部门
生产部
生产批号
取样
可接受标准
检测结果
物理外观检查
设备内表面应无残留物、气味，无污迹。
最终冲洗水样
最终冲洗水样的pH值
=纯化水的pH值±0.5
纯化水pH值：
样品pH值：
棉签擦拭取样
擦拭后的棉签应无可见污迹
O
棉签1
棉签2
M
棉签1
棉签2
P
棉签1
棉签2
检测时间
检测人：
复核人：
结论：
升级会员 