盐酸吡硫醇工艺规程.docx

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盐酸吡硫醇工艺规程

起草人

审核人

批准人

起草部门

起草日期

审核日期

批准日期

执行日期

颁发部门：

[质量部]

Copy№：

[]

行政部[]物供部[]质量部QA[]质量部QC[]研发部[]生技部[]

XXX车间[]分包装车间[]工程部[]保安部[]营销部[]财务部[]

变更记载：

修订号批准日期执行日期

变更原因及目的：

新程序。

盐酸吡硫醇原料药生产工艺规程

1、适用范围

本规程规定了流感XXXXXXXXX生产全过程的工艺技术、质量、物耗、安全、工艺卫生、环境保护等内容，经验证合格，符合GMP规范要求。

本工艺规程具有技术法规作用。

本工艺规程适用于流感XXXXXXXXX的生产全过程，是各部门共同遵循的技术准则。

2、引用标准

《中华人民共和国药典》2005年版（第三部）

《中国生物制品主要原辅材料质控标准》（2000年版）

《药品生产质量管理规范》（1998年修订）

《XXXXXXXXXX制造和检定规程》批准件

3、职责

起草：

生技部组织相关专业技术人员负责起草。

审批：

技术总监和质量总监审核，总经理批准。

执行：

各级生产质量管理人员及操作人员。

4、产品名称及剂型

4.1产品通用名称：

盐酸吡硫醇

汉语拼音：

YansuanBiliuchun

商品名：

XXXXXXXX

英文名称：

PyritinolHydrochloride

4.2剂型：

注射用无菌粉

5、产品概述

5.1定义、组成与用途

本品为脑代谢改善药，系维生素B6的衍生物，能促进脑内葡萄糖及氨基酸代谢，改善全身同化作用，增加颈动脉血流量，增强脑功能。

对边缘系统和网状结构亦有刺激作用。

本品适用于脑外伤后遗症、脑炎及脑膜炎后遗症等的头晕胀痛、失眠、记忆力减退、注意力不集中、情绪变化的改善；亦用于脑动脉硬化、老年痴呆性精神症状。

5.2性状：

本品为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，味苦涩。

5.3规格：

本品规格为每瓶0.5ml。

每0.5ml含：

X1型≥15μg组分

X3型≥15μg组分

X型≥15μg组分

5.4包装规格：

0.5ml/瓶/小盒×10/中盒×10/大盒×6/件

5.5保存与效期：

保存于2～8℃暗处，严防冻结。

运输应在冷藏条件下进行。

自成品检定合格之日起有效期暂为一年。

6、生产工艺流程图

7、工艺过程

盐酸吡硫醇的精制

投料：

盐酸吡硫醇25kg

纯化水7.5kg

活性炭700g

95%乙醇55kg

丙酮100kg

在100L搪瓷反应罐中，加入95%乙醇、纯化水，搅拌升温至60-70℃，再加入盐酸吡硫醇，搅拌、溶解，升温至60-70℃（盐酸吡硫醇∶95%乙醇∶纯化水=10∶22∶3）。

然后加入2.8%（g/g）针用活性炭，搅拌吸附0.5小时.

先用滤纸，然后用钛棒、0.45μm微孔滤芯和0.2μm微孔滤芯滤过。

滤液转入万级洁净区结晶罐中，缓慢搅拌（36-40rpm），开冷却水降温，先快速滴加已炭脱的丙酮（丙酮∶盐酸吡硫醇≈1.5∶1），加入约50g无菌晶种，缓慢搅拌，待溶液开始析晶，再滴加盐酸吡硫醇约2.5倍（g/g）已炭脱的丙酮，于20min内滴毕。

当温度降至约10℃时开始离心、甩干，得湿成品。

离心后的湿品投入双锥干燥器中，在30-60℃成梯度逐渐升高、真-0.05-0.09Mpa条件下干燥10小时，每小时记录一次，结束后，关闭加热器。

粉碎，包装，入库。

8、物料规格、质量标准

原辅材料质量标准表

原材料名称

质量标准及依据

企业标准编号

盐酸吡硫醇

中国药典2005版

TS-QS-332-00

95%乙醇

中国药典2005版

TS-QS-316-02

丙酮

中国药典2005版

TS-QS-333-00

活性炭

中国药典2005版

TS-QS-304-01

工艺指标控制项目及质量指标控制项目

工艺指标控制项目

质量指标控制项目

合成

工艺

控制点

控制

项目

指标

监测

频率

工艺

控制点

控制项目

指标

监测频率

原辅料

品名、数量、厂家、及批号、外观

检验

报告单

投料前

审核

筒式滤芯

起泡点

合格

过滤前后

炭粉吸附

搅拌时间

30分钟

一次/批

筒式滤芯

起泡点试验

0.45μm≥0.25μm

0.22μm≥0.35μm

二次/批

脱炭粗滤

钛棒规格

1.0μm

一次/批

9、生产工艺和质量控制检查成品质量标准

9.1成品质量标准

成品质量标准表

项目

标准规定

性状

（1）本品为白色或类白色结晶性粉末；微臭，味苦涩。

本品在水中易溶，在乙醇中略溶，在丙酮、三氯甲烷或乙醚中不溶。

鉴别

（1）呈正反应；

（2）应与对照品图谱（光谱图356图）一致；

（3）呈正反应

检查

酸度

2.0～3.5

澄清度与颜色

应符合规定

有关物质

应符合规定

水分

≤4.5%

炽灼残渣

≤0.1%

重金属

≤10ppm

细菌内毒素

应小于0.3Eu/mg

无菌

应符合规定

可见异物

应符合规定

含量测定

按无水物计，含C16H20N2O4S2·2HCl应为97.0～103.0%

9.2盐酸吡硫醇成品质量检验方法

9.2.1性状

9.2.1.1取少量于洁净的烧杯中在自然光下观察本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭；味苦涩。

本品在水中易溶，在乙醇中略溶，在丙酮、三氯甲烷或乙醚中不溶。

9.2鉴别

9.2.2.1取本品约50mg，置试管中，注意用火缓缓加热使熔融，即发生硫化氢的臭气。

9.2.2.2本品的红外光吸收图谱应与对照品图谱（光谱图356图）一致。

9.2.2.3本品的水溶液显氯化物的鉴别反应。

9.2.2.3.1取试品溶液，加稀硝酸使成酸性后，滴加硝酸银试液，即生成白色凝乳状沉淀；分离，沉淀加氨试液即溶解，再加稀硝酸酸化后，沉淀复生成。

9.2.2.3.2取供试品少量，置试管中，加等量的二氧化锰，混匀，加硫酸湿润，缓缓加热，即发生氯气，能使湿润的碘化钾淀粉试纸显蓝色。

9.3检查

9.3.1酸度：

取本品0.10g，加水10ml使溶解，依法检查（SOP-QC-011-01），pH值应为2.0～3.5。

9.3.2溶液的澄清度与颜色：

取本品1.0g，加水10ml溶解后，溶液应澄清无色，如显浑浊，与1号浊度标准液（SOP-QC-019-00）比较，均不得更浓；如显色，与黄色、橙黄色或黄绿色2号标准比色液（SOP-QC-020-01）比较，不得更深。

9.3.3有关物质：

精密称取本品50mg，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，作为供试品溶液；精密量取1.0ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。

照高效液相色谱法（SOP-QC-007-01）测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0.2mol/L乙酸铵-三乙胺-乙酸（60：

40：

0.34：

0.17）为流动相；检测波长为233nm。

理论板数按盐酸吡硫醇峰计算应不低于2000。

精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使对照溶液的峰高达到仪器积分满刻度的20%～25%。

另取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2～3倍。

供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积（1.0%）。

9.3.4水分：

取本品，照水分测定法（SOP-QC-021-01）测定，含水分不得过4.5%。

9.3.5炽灼残渣：

取本品1.0g，依法检查（SOP-QC-018-01），遗留残渣不得过0.1%。

9.3.6重金属：

取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（SOP-QC-015-01），含重金属不得过百万分之十。

9.3.7细菌内毒素：

取本品，依法检查（SOP-QC-026-01），每1mg盐酸吡硫醇含内毒素的量应小于0.3EU。

（无菌粉）

9.3.8无菌：

取本品，依法检查（SOP-QC-025-01），应符合规定。

（无菌粉）

9.3.9可见异物：

取本品适量，照（SOP-QC-084-01）检查，应符合规定。

（无菌粉）

9.4含量测定

9.4.1测定方法：

取本品适量，精密称定，加0.01mol/L盐酸溶液溶解并定量稀释成每1ml中约含10µg的溶液，照紫外-可见分光光度法（SOP-QC-006-01），在295nm的波长处测定吸光度，按C16H20N2O4S2·2HCl的吸收系数（E

）为403计算，即得。

本品为3，3-（二硫代亚甲基）双（5-羟基-6-甲基-吡啶甲烷）二盐酸盐一水合物。

按无水物计算，含C16H20N2O4S2·2HCl应为97.0%～103.0%。

9.4.2计算公式

含量（%）=

，式中：

C：

由A=ECL计算；M：

取本品的量；V：

稀释的体积

9.4.3相对误差范围：

两份平行试验结果的相对偏差不得超过3%。

计算公式：

相对偏差（%）=

10、技术安全与防火（包括劳动保护、环境卫生）

10.1技术安全

10.1.1必须坚持“安全第一、预防为主”的方针。

原料药安全生产包括防火安全（因为原料药生产所用的溶剂均为易燃品）、设备安全、用电安全、药品生产安全、用气安全等。

10.1.2凡装有电器、电源开关、闸刀、插座等地方，不得用水冲洗，以防漏电事故的发生，原料药生产车间任何地方不得私自接电源。

10.1.3车间应建立安全生产制度，应配备专职安全员。

10.1.4车间一切酸碱溶液应有妥善存放区，溅于地面的酸碱及洗液等，应及时用水冲洗。

10.1.5非生产人员不得擅自开动设备，新工人应经过培训合格后方可上岗。

10.2防火安全

本工艺规程在生产中，处于溶剂挥发区内，劳动保护与安全防火十分重要，结合生产实际，严格按照所制定的相应SOP操作规程，从事生产。

10.3劳动保护

10.3.1劳动保护是生产所必备的防护措施，操作人员不得留长发，进入工序前应穿戴好工鞋、工衣、工帽及手套。

10.3.2配制和使用清洁液时要穿戴好防护眼镜、耐酸手套，以免烧伤手、眼睛、皮肤及衣服。

10.3.3各工序操作人员均应认真仔细操作，接近运行中的机械设备应保持一定距离，以免伤手及身体其他部位。

10.3.4各工序应按GMP要求，操作工每年应体检一次。

10.4环境工艺卫生

10.4.1原料药生产区除一般生产区外，生产过程中门窗应关闭，每周应用药物喷洒灭菌或药物熏蒸灭菌一次。

10.4.2原料药生产车间，每周应将所药物管道及器具用洗液浸泡后，再用纯化水或注射用水清洗干净，外包装材料应彻底清洁后才能进入原料药生产车间。

11、综合利用（包括辅助品回收的处理）与“三废”治理（包括“三废”排和标准）

11.1本产品溶剂可回收利用，主要是丙酮、乙醇，工艺过程中无废气产生，少量生产废水集中到污水处理场处理。

11.2丙酮、乙醇的回收

生产过程中的丙酮乙醇混合液，其回收方法是采用通用的回收塔回收，其结构为蒸馏釜、分馏塔、冷凝器及接收罐。

首先回收丙酮，控制条件是：

68℃左右，冷凝器的用饮用水温作冷却水，回收时间2—5小时（依据具体情况定），回收的丙酮应是无色澄明液体，纯度可达90%以上；其次回收乙醇，控制条件是：

76℃左右，回收的乙醇应是无色澄明液体，浓度可达90%以上。

11.3废水处理

生产过程中的废水集中到污水处理场进行处理，处理方法：

静止沉渣分离沉淀的废渣瀑气处理两天厌氧发酵制沼气（5～7天）沉淀去污泥排放合格的水。

污水处理过程中产生的沼气可作绿色生态能源，污泥可作为有机肥料。

12、操作工时与生产周期

12.1精制工序：

10小时/批次；

12.2烘干工序：

10小/批次；

12.3粉碎分筛工序：

1小时/批次；

12.4包装工序：

1小时/批次；

以上合计总生产周期：

22小时/批次

13、劳动组织与岗位定员

13.1盐酸吡硫醇生产线共8人

13.1.1合成工段（含溶剂回收）4人（轮班）

13.1.2精制、烘干、包装各2人

13.1.3机修1人

13.2车间人员共4人

13.2.1主任1人（兼设备管理员）

13.2.2工艺员1人（兼质量管理员）

13.2.3检验1人

13.2.4工衣清洗及卫生1人

合计定员：

共12名/班

14、设备一览表及主要设备生产能力

设备一览表及主要设备生产能力

设备名称

数量（台/套）

规格及型号

设备材质

反应罐

1

200升

不锈钢316

精制罐

1

200升

不锈钢316

真空浓缩罐

1

100升

不锈钢316

溶剂贮罐

2

100升

不锈钢316

脱热原罐

1

200升

不锈钢316

回收罐

2

100升

不锈钢316

双锥真空干燥器

1

100L

不锈钢316

真空泵

1

W-3

普通钢材

离心机

1

不锈钢316

15、原材料、动力消耗定额和技术经济指标：

（kg/kg产品）。

15.1原材料消耗定额

原材料消耗定额表

原材料名称

消耗定额

盐酸吡硫醇

1.0kg

95%乙醇

2.2kg

丙酮

5.16kg

活性炭

0.027kg

15.2动力消耗定额

盐硫吡硫醇动力消耗定额表

能耗名称

消耗定额

消耗总量

自来水

1.0M3/kg

200M3/月

电

52度/kg

6000度/月

蒸汽

0.2吨/kg

50吨/月

15.3技术经济指标

15.3.1 精制收率：

80-90%

15.3.2总收率：

80-90%

16、物料平衡（包括原料利用率的计算）

16.1优级品率=

16.2精制收率=

16.3总收率=