A注射液灭菌工艺验证方案.docx
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A注射液灭菌工艺验证方案
A注射液灭菌工艺验证方案
起草人
起草日期
车间主任
会审日期
技术服务部
会审日期
QC部门
会审日期
QA部门
会审日期
质量保证部
会审日期
验证领导小组组长
批准日期
公司名称
1.概述
2.验证目的
3.验证依据
4.支持文件
5.验证小组成员及职责
6.生物指示剂验证试验方法
7.验证合格标准
7.1A注射液生产全过程部分微生物污染监控措施
7.2灭菌釜技术要求
7.3湿热灭菌工艺的生物学验证技术要求
7.3.1沸腾试验阴性
7.3.2沸腾试验阳性
8．湿热灭菌验证操作步骤
8.1X．PSM．B型旋转水浴式灭菌釜确认
8.1.1概述
8.1.2运行确认
8.1.3空载热分布
8.1.4满载热分布
8.1.5热穿透试验
8.1.6升温速率试验
8.2生物指示剂验证（挑战性试验）
9.取样计划及样品编号
10.验证结果、分析及评价
10.1A注射液工艺优化、偏差处理及整改措施汇总
10.2A注射液灭菌前药液微生物限度警戒线及行动线的确认
11.验证培训
12.验证合格证书
13.附件
附件1A注射液无菌保证与国际GMP差距
附件2生物指示剂制备方法
附件3A注射液灭菌工艺验证预试验取样计划（系列）
附件4A注射液灭菌前不同工艺环节的药液生物负荷及沸腾试验调查总结
附件5A注射液湿热灭菌工艺验证待确认修改的相关SOP目录
附件6A注射液湿热灭菌工艺验证待建立相关SOP目录
14.附录：
附录1A注射液射液灭菌前药液生物负荷及无菌保证值汇总表
附录2灭菌釜运行测试记录
附录3空载热分布汇总记录
附录4满载热分布汇总记录
附录5升温速率试验记录
附录6A注射液灭菌工艺微生物学验证记录
附录7A注射液灭菌工艺验证取样计划及项目编号
附录8A注射液灭菌工艺验证取样记录
附录9偏差处理记录
附录10验证培训记录
附录11验证合格证书
1．概述：
中国药典（05版）要求无菌制剂必须满足SAL≤10-6无菌保证水平[可用公式（F0-D污121℃×lgN0）/D污121℃≥6表示，见C-P216，3-14]。
A注射液采用湿热终端灭菌，其灭菌程序参数设定为116℃，30min（经计算所得F0＝9.48，实测F0值在10-14之间，2009年灭菌釜验证数据），属于残存概率灭菌范围（8≤F0＜12）。
其最终产品的无菌质量取决于灭菌前产品中生物负荷、孢子耐热性及灭菌工艺的杀灭效果，所以产品应采用控制灭菌前药液的含菌量（生物负荷）的灭菌工艺。
灭菌制剂的无菌保证水平（SAL,sterilityassurancelevel）是指灭菌后制剂中微生物的残存概率。
任何灭菌工艺均应当能使产品中的污染菌含量下降至一个菌后，再下降6个对数单位，才能保证产品经过灭菌后其中非无菌品概率不超过1/百万（即SAL≤10－6）。
由于无菌检查的局限性，灭菌后含有残活微生物的样品往往难以被抽检到。
因此，灭菌制剂的无菌保证不能仅仅依赖于最终产品的无菌检查结果，而必须依靠生产过程中采用合格的灭菌工艺、严格的GMP管理。
对比国际GMP，A注射液无菌保证存在缺陷及整改措施、整改计划如《A注射液无菌保证与国际GMP差距》（附件1）所示。
本次验证克服A注射液以往的灭菌工艺验证，尚未能够提供产品满足SAL≤10-6无菌保证水平的证据的缺陷。
为确保每批产品无菌保证水平达到药典要求，解除潜在的产品质量安全风险、确保临床安全用药，特设计重新进行A注射液灭菌工艺验证。
通过灭菌工艺验证寻找影响微生物污染的关键质量控制点，采取合理、科学的纠偏措施，达到灭菌工艺能够稳定控制灭菌前药液的含菌量（生物负荷）的效果，将各种纠偏措施形成书面SOP并在正常生产时实施操作，使灭菌前药液生物负荷值处于控制水平线以下，为证实确保成品SAL≤10－6提供验证证据。
作为本次湿热灭菌验证的预试验：
（1）已设计与生产同步进行了A注射液灭菌前药液含菌量等检测方法学确认，详见《A注射液灭菌前药液含菌量等检测方法学确认报告》。
（2）已设计与生产同步进行了预试验《A注射液灭菌前不同工艺环节药液生物负荷及沸腾试验调查》（附件3），按照《A注射液灭菌工艺验证预试验取样计划》（系列，附件4）进行取样检测；调查结果详见《A注射液灭菌前不同阶段的药液生物负荷及沸腾试验调查总结》（附件5）。
（3）已设计与生产同步进行了《小容量注射液车间HVAC系统再验证》，重点：
增加对洁净区关键区域如配制、灌装、百级层流罩下的动态监控（浮游菌、沉降菌、悬浮粒子），确认车间洁净区生产环境动态变化下对灭菌前药液生物负荷的影响规律。
已将欧盟GMP无菌制剂生产要求的洁净区“动态”验证技术要求写入该验证方案。
（4）已设计与生产同步进行了《洁净氮气系统再验证》，重点：
确认灌装直接接触药液的洁净惰性气体的洁净度符合要求；监控灌装前后（最差状况）的洁净惰性气体微生物负荷。
因此，本次验证区分为三部分：
第一部分：
确认现有硬件条件下，A注射液灭菌前不同阶段的药液生物负荷及沸腾试验的规律，分析、确认关键质量控制点，在不影响产品其他质量指标的前提下，进行硬件或者工艺参数或者人员操作方法的缺陷分析、改造及纠偏，并确认和评价其纠偏措施的整改效果，以使产品灭菌前药液生物负荷实现稳定可控。
第二部分：
对灭菌釜性能进行再确认（一年一次，由制造商进行）。
第三部分：
对A注射液进行湿热灭菌工艺微生物学验证，包括：
——选择适宜的生物指示剂进行挑战性试验。
——建立、确认产品无菌保证的相关企业内部控制标准（如灭菌前药液生物负荷警戒标准、纠偏标准，沸腾试验等），并通过验证形成日常监控的SOP。
——发现污染菌耐热性大于生物指示剂时，分离污染菌孢子，制备浓度适宜的生物指示剂，再次重复进行验证。
2.验证目的
2.1确认灭菌釜性能是否仍然符合技术要求和工艺目标。
2.2选择适宜的生物指示剂，在灭菌釜各冷点进行最差状况的挑战性试验。
2.3对预试验监测结果进行关键质量控制点的分析，确认适宜的纠偏整改措施，优化工艺条件、加强过程控制。
2.4确认在现有灭菌工艺条件下，有关产品无菌保证的相关企业内部控制标准（如灭菌前药液生物负荷警戒标准、纠偏标准，沸腾试验等），形成SOP，进行日常监控。
2.5确认原辅料质量标准、洁净区环境、工艺用水等的微生物监控计划（检测频率及限度值）能否符合产品无菌保证和质量属性，确认设备清洁程序、维修保养程序、灭菌操作工序等是否需要修订。
3.验证依据及参考资料：
：
《现代医药工业微生物实验室质量管理与验证技术》，潘友文，2004年
4.支持文件：
X.PSM.B540型旋转式水浴灭菌器操作程序——文件受控号
X.PSM.B540型旋转水浴灭菌釜维修保养程序——文件受控号
A注射液半成品检验操作程序——文件受控号
A注射液检验操作程序——文件受控号
无菌检查法检验操作程序——文件受控号
微生物限度检查法检验操作程序——文件受控号
取样管理规程——文件受控号
《灭菌釜性能再确认报告》（当年度）
待验证修订/确认的GMP文件——见附件5，A注射液湿热灭菌工艺验证待修改相关程序目录（如《配制灌注系统清洗、消毒程序》，《洁净区环境监控管理规程》，《灭菌釜冷却水质量标准》等）
《A注射液灭菌前药液含菌量检查方法等确认报告》
为本次验证制定的程序文件目录：
序号
文件名称
文件受控号
类别
1
AP120CAUX酵母菌鉴定程序
检验程序
2
AP120E鉴定规程
检验程序
3
AP120NE鉴定程序
检验程序
4
AP150CH鉴定程序
检验程序
5
AP120A厌氧菌鉴别程序
检验程序
6
APICoryne棒状杆菌鉴定程序
检验程序
7
芽孢杆菌鉴定程序
检验程序
8
动力试验操作程序
检验程序
9
细菌鞭毛染色操作程序
检验程序
10
革兰氏染色操作程序
检验程序
11
芽孢染色操作程序
检验程序
12
A注射液灭菌前药液微生物限度检查及污染菌的耐热性检查操作程序
检验程序
13
生物指示剂孢子数量和纯度的测定方法操作程序
检验程序
14
生物指示剂-生孢梭菌孢子液的制备程序
检验程序
15
实验室菌种制备及长期保藏程序
检验程序
16
过氧化氢酶试验操作程序
检验程序
17
细胞色素氧化酶试验操作程序
检验程序
18
氧化和发酵试验操作程序
检验程序
19
浮游菌测试操作程序
操作程序
20
注射液灭菌前药液生物负荷监控标准及无菌保证值判定规程
管理规程
5.验证小组成员及职责：
验证小组成员
部门
职务
职责
备注
QA
负责方案的起草及方案的组织实施
QC
负责灭菌前药液含菌量的监测及生物指示剂的制备
车间
负责车间环境监测
车间
负责车间相关操作程序的起草和修订，配合小组完成验证
车间
组织参与验证方案的实施
质保部
对验证进行指导
副总
对灭菌工艺验证方案的设计及总结的起草进行全程指导
6.生物指示剂验证试验方法
6.1生物指示剂的选择：
由于A注射液灭菌程序为116℃×30min，属于残存概率灭菌范围（8≤F0＜12），在湿热灭菌工艺验证预实验沸腾试验阴性的前提下，拟使用市售标准生物指示剂。
生物指示剂应具备孢子稳定、耐热性强于被灭菌物品中常见的污染菌、系非致病菌、易于培养等特征。
本次验证用标准生物指示剂（BI）参数：
菌种：
嗜热脂肪杆菌ATCC7953。
DB：
1.7，标准生物指示剂在121℃时下降一个对数单位所需要的时间，分钟。
浓度：
103cfu/支。
批号：
。
有效期：
一年。
供应商：
上海鸿雍生物科技有限公司。
F0值：
F0≥8。
存活时间：
121℃饱和蒸气下存活时间不少于3.9分钟。
死亡时间：
121℃饱和蒸气下死亡时间不少于19分钟。
标定结果：
在药液D值为0.9。
6.2生物指示剂的使用方法：
应将挑战菌接种到药液，接种BI后的安瓿灭封后（F0值8≤X<12）放置冷点处（不少于20个），经最低灭菌程序后，应无菌检测全部呈阴性，详见A注射液灭菌工艺微生物学验证记录。
7.验证合格标准
7.1A注射液生产全过程部分微生物污染监控措施：
A注射液湿热灭菌生产全过程部分微生物污染监控措施如表1所示：
表1：
序号
分类
监控项目
微生物限度
监控频次
标准出处
1
原辅物料
A
≤100CFU/ml
入厂检验
≤100CFU/ml
入厂检验
≤10CFU/g
入厂检验
≤100CFU/ml
入厂检验
2
工艺介质
纯化水
≤100CFU/ml
见《工艺用水管理规程》文件受控号
注射用水
≤10CFU/100ml
灭菌釜冷却水
≤100CFU/ml
惰性气体
<1CFU/m3
见洁净惰性气体质量标准
药品生产验证指南（2003版）
3
洁净区环境
沉降菌
A级：
＜1CFU/4小时
C级：
≤50CFU/4小时
D级：
≤100CFU/4小时
动态*
见《洁净区环境监控管理规程》（草案）
《洁净区环境监控管理规程》（草案）
浮游菌
A级：
＜1CFU/m3
C级：
≤100CFU/m3
D级：
≤200CFU/m3
*动态
设备及环境表面
A级：
＜1CFU/碟
C级：
≤100CFU/碟
D级：
≤200CFU/碟
*动态，接触碟（55mm）
见《洁净区环境监控管理规程》（草案）
见《洁净区环境监控管理规程》（草案）
7.2灭菌釜技术要求：
如表2所示，详见《灭菌釜性能再确认报告》（当年度）。
表2：
序号
技术指标
合格标准
1
压缩空气压力
0.4～0.6MPa
2
蒸汽压力
0.3～0.5MPa
3
冷却水压力
0.2～0.4MPa
4
升温时间
＜25分钟
5
空载热分布
各测温点最高温差≤±1℃
6
满载热分布
各测温点最高温差≤±1.5℃
7
升温速率试验
注射用水模拟瓶应与产品升温速率一致
8
F0值范围
10-14
7.3湿热灭菌工艺的生物学验证技术要求：
7.3.1连续进行五批次产品在设定条件下灭菌后，应：
灭菌前药液生物负荷值：
警戒限（CFU/20ml）≤50
纠偏限（CFU/20ml）≤100（即lgN0≤2）
沸腾试验：
阴性或阳性。
阳性时应检测污染菌DA值，污染菌DA值应小于标准生物指示剂DBI值。
接种挑战菌的药液（BI）检测（验证期间）：
20支/釜，应全部阴性。
无菌保证值：
SAL≤10-6（或者SAL≥6）。
7.3.2SAL判断或计算方法如表所示：
沸腾试验结果
DA值
lgN0
（CFU/20ml）
计算公式
SAL
沸腾试验阴性
假设为0.5
取最高值
SAL=-lg（微生物存活概率）=F0/DA-lgN0
≥6
沸腾试验阳性
污染菌DA值
取最高值
其中：
SAL：
无菌保证值。
-lg：
微生物存活概率。
lgN0：
药液灭菌前污染菌污染水平。
DA：
灭菌前药液的污染菌芽孢在121℃时下降一个lg值所需要的时间，分钟;沸腾试验阴性时取0.5计算，沸腾试验阳性时按照所测得的污染菌DA值计算。
F0：
产品设定的F0值（也可以使用实际测得的F0）。
[计算]
假设：
N0=1000个孢子数，沸腾实验检测阴性，DA=0.5，F0=9.48，求SAL？
∵SAL=（F0/DA-lgN0）=（9.48/0.5-3）=15.96＞6，
∴产品准予放行。
沸腾试验阳性时，DA取实际检测值代入上式计算即可。
7.3.3取样细则：
（1）取灌装前、中、终端各3支样品，分别编号为批号+A1（3支相同，前端）或批号+A2（3支相同，中端）或批号+A3（3支相同，终端）；取样人员应在安瓿上写明标记。
（2）灌装前端取样灌装第1、2、3支密封后药液；灌装中端请取样人员与工段长或灌封人员共同判断并连续灌封取样；灌装终端取连续灌封的最后3支药。
（3）取样送样应在前、中、终端各3支标记样品各自临近灭菌前取出，迅速送QC生测人员，按照《A注射液灭菌前药液含菌量检查及污染菌的耐热性检查操作程序》（ZKSN-23-9）进行检验，检测结果应记入A注射液射液灭菌前药液生物负荷及无菌保证值汇总表（附录1）。
（4）取样人员应逐项填写取样记录，并取样完毕递交车间工艺员。
7.3.4警戒与纠偏：
当灭菌前药液生物负荷值超过警戒线时，应对主要污染菌作鉴别；含菌量一旦超过纠偏限度，立即通知车间，调查偏差原因，并采取相应纠偏措施，并再次进行连续五次的合格验证。
当沸腾试验阳性时，需要对阳性菌做鉴别；如果阳性菌系非芽孢杆菌，则可判为试验过程中的污染即假阳性；如阳性菌为芽孢杆菌，则应对污染菌做定量沸腾试验测定该污染菌的相对耐热性（DA）。
如污染菌的对数下降值大于1，并且大于生物指示剂BI（嗜热脂肪芽孢杆菌ATCC7953）对数下降值的2倍，则该污染菌可认为是热敏菌，该批产品耐热试验判为合格。
如污染菌的对数下降值小于1，并且小于生物指示剂的2倍，则需进一步测定阳性菌的D值（详见《A注射液灭菌前含菌量检查及污染菌的耐热性检查》）。
若沸腾试验呈阳性并且确认非假阳性时，应根据该批产品灭菌时的Fo值和灭菌前产品微生物的最高负荷，根据公式
（1）或者（3）计算灭菌后耐热菌的存活几率，如果存活菌残存几率小于或等于百万分子一（10-6），即无菌保证值SAL≥6时，该批产品方可放行；如果残存几率大于10-6（即无菌保证值SAL＜6）时，则相应批产品耐热试验不合格。
沸腾试验发现产品灭菌前药液含有孢子，并且检测其D值大于标准生物指示剂的D值时，说明灭菌程序不充分，应查清、采取措施消除产品耐热菌污染源。
如果这些措施不可行，则应从产品分离出耐热微生物，进行分离鉴别，并使用其中D值最大的污染菌制备生物指示剂，再次重复进行连续五次合格的湿热灭菌工艺的验证。
其制备方法详见“生物指示剂制备方法”（附件3）。
（参考资料F：
《现代医药工业微生物实验室质量管理与验证技术》，潘友文，2004年，P145）。
7.3.5每批生产结束后应根据灭菌前药液的最高生物负荷值、F0及沸腾试验结果，计算得无菌保证值（SAL），并填入A注射液射液灭菌前药液生物负荷及无菌保证值汇总表（附录1）。
8．湿热灭菌验证操作步骤
8.1X．PSM．B型旋转水浴式灭菌釜确认（非重点，另见《灭菌釜性能再确认报告》）。
8.1.1概述：
小容量注射液车间X．PSM．B型平移门回转式多功能水浴灭菌器制造商系山东新华医疗器械股份有限公司，安装位置为小容量注射液车间****房间，设备编号：
******，主要用于小容量注射液产品灭菌。
该灭菌器制造日期为2008年。
于2008年6月进行首次验证，2009年-2012年每年对设备进行一次再验证。
8.1.1.1主要部件及管路分布图：
该设备主要部件包括灭菌室、旋转架、换热系统、喷淋系统、搬运车和微电脑控制系统等。
主要管路及测温探头分布见下图：
图1X．PSM．B型旋转式水浴灭菌釜主要管路图及探头分布图
8.1.1.2工作原理：
采用过热循环水作为传热介质喷淋不同规格待灭菌的物品，在设定的灭菌程序下，由计算机自动控制进行灭菌程序的运行并自动记录，达到灭菌效果；因采取旋转式水浴灭菌，传热较均匀；加热、冷却介质均采用纯化水，已纳入日常监控。
8.1.1.3工作流程：
8.1.2运行确认
8.1.2.1设备使用仪器仪表的校验检查：
仪器名称
型号
生产厂家
数量
备注
8.1.2.2在通电、加水、加压情况下用手动程序对各功能单元逐一进行调试检查。
正常后用自动程序运行设备，按下列项目及标准检查系统联合运行情况，
检查项目
要求标准
散流板及排水管路
无阻塞
门密封
灭菌釜门密封良好，无泄漏
门开、关指示
有闭门、是否可以开门的指示信号
门连锁及自锁
灭菌釜门联锁装置功能正常，灭菌釜两侧柜门不能同时打开。
当灭菌腔室内压力≥0.008Mpa，大门自锁，无法开启。
压缩空气
压缩空气管路及连接无泄漏，压缩空气压力0.4～0.6MPa
蒸汽
蒸汽管路及连接无泄漏，蒸汽压力0.3～0.5MPa
纯化水
纯化水管路及连接无泄漏，冷却水压力0.2～0.4MPa
真空
真空管路及连接无泄漏
显示及打印
系统温度、压力、F0值的显示及打印功能正常
电脑控制参数
可通过灭菌控制电脑对灭菌温度、灭菌时间、冷却温度及F0值等进行设定。
检查记录应记入灭菌釜运行测试记录（附录2）。
8.1.3空载热分布
8.1.3.1测试步骤及方法：
将16支探头均匀分布在灭菌器内室各处，温度探头分布及编号见图1。
其中有4只温测探头置于灭菌釜温度控制探头旁，以便参考验证仪探头温度对灭菌釜探头进行温度补偿（灭菌釜自带4只温控探头，位于灭菌釜最下层四个角落），其余标准热电偶均置于腔室各处，要求每只测温探头不与金属接触。
按《X．PSM．B型平移门回转式多功能水浴灭菌器操作程序》开启灭菌程序进行空载运行，并用多点温度记录仪记录测各点温度，连续空载运行3次，以检查其重现性。
图2测温探头分布图
8.1.3.4结果评价：
对灭菌室达到设定灭菌温度并稳定后至灭菌保温结束期间灭菌腔室的温度分布情况进行分析，计算此区间内每一数据采集时间点腔室内的最高温度、最低温度与平均温度的差值（最高温差=最高温度-平均温度，最低温差=平均温度-最低温度），要求最高温差、最低温差≤1℃。
测试结果应记入空载热分布汇总记录（附录3）。
8.1.4满载热分布
8.1.4.1装载方式：
按最大装载量将待灭菌产品放在灭菌器内，即10800支每柜（一盒600支，共36盒，每支20ml）。
分四层摆放，每层摆放9盒（3×3盒）。
8.1.4.2测试步骤及方法：
探头位置分布及固定方式同空载热分布，按《X．PSM．B型平移门回转式多功能水浴灭菌器操作程序》开启灭菌程序进行空载运行，并用多点温度记录仪记录各点温度，连续运行3次，以检查其重现性。
8.1.4.3结果评价：
对灭菌室达到设定灭菌温度并稳定后至灭菌保温结束期间灭菌腔室的温度分布情况进行分析，计算此区间内每一数据采集时间点腔室内的最高温度、最低温度与平均温度的差值（最高温差=最高温度-平均温度，最低温差=平均温度-最低温度），要求最高温差、最低温差≤1.5℃。
测试结果应记入满载热分布汇总记录（附录5）。
8.1.5热穿透试验：
美国注射液协会（PDA）技术指南《湿热灭菌的验证：
灭菌程序的设计，开发，确认和日常监控》中指出“对于大容量注射剂（LVPs）（＞100mL）而言，冷点位于产品几何中心和纵轴的底部冷点需要确认。
在小容量注射剂（SVPs）（≤100mL）中，冷点的定位并不典型，因为溶液升温的速率几乎与灭菌器相同。
”
A注射液是小容量注射液，规格为20ml，产品的升温速率基本相同，故考虑不进行热穿透试验。
8.1.6非典型装载下的热分布：
拟采用模拟最大装载量的形式，用同样规格的注射用水装填灭菌釜剩余空间，这样只需通过考察产品与注射用水之间的升温速率的方式即可对非典型装载下灭菌釜的热分布进行确认。
8.1.6.1测试方法及操作步骤：
满载热分布时使用20ml模拟瓶2支，分别装入注射用水，将测温探头固定于瓶中，按操作规程运行灭菌釜，通过对比其从升温开始到进入保温灭菌阶段的时长来确认其升温速率是否一致，连续考察三次。
8.1.6.2结果评价：
注射用水模拟瓶从升温开始到保温灭菌阶段的时间应与A注射液一致。
测试记录应记入升温速率考察记录（附录5）。
8.2生物指示剂验证（挑战性试验）
8.2.1虽然可通过得到的物理参数如热分布与热穿透数据,来估测一个灭菌程序对微生物的致死性，但采用生物指示剂作为对照试验，进行完全杀灭，是判断一个灭菌程序有效的直接方法。
测温探头、灭菌釜显示的F0应一致。
接种生物指示剂挑战菌的药液灭菌后应全部显示阴性。
8.2.2操作步骤：
8.2.2.1生物挑战性试验方法：
满载热分布时，在各测温点放置压力蒸汽灭菌接种挑战菌的安瓿（嗜热脂肪芽孢菌ATCC7953）每处放置1支，接种安瓿放置位置见图2测温探头分布图，经过整个灭菌程序（116℃，30分钟），取出接种，进行培养。
8.2.2.2接种挑战菌安瓿的培养：
待消毒程序完毕后将样品在恒温箱内58℃培养24-48小时，进行无菌检查，判断阴性或者阳性。
同时做阳性对照试验，取未消毒的接种药液安瓿进行培养，培养条件与灭菌后的接种安瓿相同。
药液接种挑战菌的浓度和灭菌后检测试验结果应记入A注射液灭菌工艺微生物学验证记录（附录6）。
9.取样计划及样品编号：
本工艺验证取样方法见A注射液灭菌工艺验证取样计划及项目编号（附录7）；取样时应记录，见A注射液灭菌工艺验证取样记录（附录8
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