ISPE 6终处理选择注射用水.docx

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ISPE6终处理选择注射用水

FINALTREATMENTOPTIONS:

WATERFORINJECTION（WFI）

终处理选择：

注射用水

6.FINALTREATMENTOPTIONS:

WATERFORINJECTION（WFI）终处理选择：

注射用水

6.1INTRODUCTION介绍

ThischapteraddressestheUSPapprovedfinaltreatmentmethodsfortheproductionofcompendialWFI.WFIisthepurestgradeofbulkwatermonographedbytheUSPandwouldbeexpectedtobeusedforthemanufactureofparenteral,someophthalmicandinhalationproducts,andforfinishingstepsofparenteralgradeactivepharmaceuticalingredients（API's）.本章着重介绍了USP批准的注射用水的终处理方法，注射用水是USP中水的最高纯度等级，用于制备注射类药品、一些眼科及吸入类药品，并用于注射级原料药（API's）的最后步骤。

recommendedsystemsincludeeitherdistillationorROasthefinalprocessingstep,butmayalsoincludetrafiltration（UF）,deionization（Dl）and/orionexchange（IX）,tocomplimenttheROordistillationunitoperation.推荐使用蒸馏系统或反渗透系统作为水处理的最后步骤，同时还包括使用超滤、消电离和/或离子交换来增强蒸馏系统或反渗透系统的效果。

thetechnology,operation,maintenance,andrelativecostissuesfortheapprovedprocessmethodsarediscussed.ThischapterincludesUSPmonographinformation,regulatoryissues,andsubsectionsthatcovertheunitoperations:

本章还讨论了这些经批准的处理方法的技术、操作、保养以及相关的费用，本章包括了USP中相关的信息、法规条文、以及涉及设备操作的部分：

•Singleeffect（SE）distillation单效蒸馏

•Multi-effect（ME）distillation多效蒸馏

•Vaporcompression（VC）distillation压汽蒸馏

•Reverseosmosis（RO）反渗透

Feedwaterpretreatmentiscoveredalongwitheconomicfactorssuchasconstructionmaterials,surfacefinishes,andinstrumentationandcontrols.AcomparisontableonUSP-WFIfinaltreatmentoptionsandrelativeattributesisprovided.本章还涵盖了水的预处理以及一些经济因素：

比如建筑材料、表面抛光处理、仪器和控制器。

本书还提供了一个比较表格，对美国药典注射用水终处理方法以及其相关的特性进行了比较。

6.2USPHARMACOPOEIAISSUES美国药典要求

TheUnitedStatesPharmacopoeia（USP）allowsWFItobe"purifiedbydistillationorbyRO".Thisstatementdoesnotimplythattheregulatedprocessstepistheonlyprocessstep,buttheUSPadvisorysectiondoesimplythatitisthefinalstepintheprocess.美国药典允许以蒸馏法和反渗透法来制备注射用水，此声明并没有要求只能用规定的制备步骤，但USP的建议部分规定将反渗透或蒸馏作为制备的最后一步。

●OnlydistillationmaybeusedtoproduceWFIundercurrentEuropeanregulations在现行的欧洲规范中只能使用蒸馏法制备注射用水

●Distillation,ROandUFareallowablemethodstoproduceWFIundertheJapaneseregulations在日本药典中，蒸馏法、反渗透法和超滤法均可用于制备注射用水。

therearefewregulations,whichgovernthedesignandconstructionofpharmaceuticalwaterpurificationsystems.Therearenoexistingregulationsgoverningmaterialsofconstruction,type,orlevelofinstrumentation,surfacefinish,oroperatingtemperatures.Mostpracticescommonlyfollowedwithrespecttotheseandotherissues,havebeenadoptedbasedonmanyfactors.很少有规范用以管理制药用水纯化系统的设计和建设。

现在还没有规范来监管建筑材质、检测仪器类型或级别、表面抛光、或操作温度。

多数措施通常都是遵守这些和其他法规的，是否采纳这些措施取决于许多因素

AmongU.S.governmentpublications,includingtheCodeofFederalRegulations（CFR）andtheFDAGuidetoinspectionofHighPurityWaterSystems,therearefewstipulationsrelatedtodesignandconstructionofWFIprocessingequipment.Twonotablestipulationsare:

在美国政府出版物中，包括联邦法规（CFR）以及FDA关于高纯水系统的指导，很少有关于注射用水加工设备的设计与建造的约束。

两条值得注意的法规是：

"Heatexchangers,otherthanthedoubleconcentrictubetypeordoubletubesheettype,mustemployapressuredifferentialandameansformonitoringthedifferential."热交换器（除了双同心管换热器或双管板列管换热器）必须使用压力差，并有方法对压力差进行监控。

"Allstillsandtanksholdingliquidrequiringmicrobialcontrolshallhaveairventswithnon-fiberreleasesterilizablefilterscapableofpreventingmicrobialcontaminationofthecontents."装有有微生物控制要求的液体的所有蒸馏器和罐子都应当有通气口，此通气口应装配有不释放纤维的无菌过滤器，用以预防内容物被微生物污染。

6.3DISTILLATION蒸馏法

Thepharmaceuticalstillchemicallyandmicrobiologicallypurifieswaterbyphasechangesandentrainmeseparation.Inthisprocesswaterisevaporated,producingsteam.Thesteamdisengagesfromthewaterleavingbehinddissolvedsolids,non-volatiles,andhighmolecularweightimpurities.However,lowmolecular;weightimpuritiesarecarriedwiththewatermist/droplets,whichareentrainedinthesteam.Aseparatorremovesfinemistandentrainedimpurities,includingendotoxins.ThepurifiedsteamiscondensedintoWFI.

Distillationsystemsareavailabletoprovideaminimumof3log10（99.99%）reductioninendotoxinconcentration.Specificendotoxinloadinglimitsshouldbereviewedwiththemanufacturer.制药用蒸馏釜可通过相变以及流体分离对水进行化学和微生物的纯化，在此过程中，水蒸发产生蒸汽，蒸汽从水中分离，而溶解的固体、非挥发物质、以及高分子杂质会留在水中。

然而，低分子杂质会随雾滴/小液滴逸出，随蒸汽带走。

一个分离器可除去微小的雾滴和被带出的杂质，包括内毒素。

纯化蒸汽冷凝形成注射用水。

蒸馏系统可使水的内毒素浓度降至少3log10（99.99%），厂商应对特定的内毒素负载限度进行审查。

Avarietyofdifferentdesignsareavailableincludingsingleeffect（SE）,multi-effect（ME）,andvaporcompression（VC）.ThedistilledwaterqualityexpectedfromanSEstillisequivalenttoanMEdesign,byvirtueofthe

factthatwaterisdistilledonlyonceinbothsystems.ThebenefittotheuserofMEversusSEdistillationarethesignificantlyloweroperatingcostsassociatedwithutilities.可用许多不同的设计,比如:

单效蒸馏,多效蒸馏以及压汽蒸馏.从单效蒸馏中得到的水的质量预期和多效蒸馏得到的水的质量一致,这是由于在两种系统中,水都是只蒸馏一次的.对于用户来说,多效过滤器对比单效过滤器的优势在于显著降低了运行费用.

InanMEsystem,purifiedsteamproducedbyeacheffectisutilizedtoheatwaterandgeneratemoresteaminthesubsequenteffect.Duetothisstagedevaporationandcondensationprocess,onlythefirsteffectrequiresheatfromanexternalsource,andonlythepurifiedsteamproducedbythefinaleffectiscondensedusinganexternalcoolingmedium.在多效蒸馏系统中,每一个蒸发器所生产出的纯化蒸汽都用来加热下一个蒸发器中的水,以产生更多的蒸汽.由于这种分阶段的蒸发和冷凝过程,只有第一个蒸发器需要外源热能,而只有最后一个蒸发器所生成的纯化蒸汽需要外源冷却介质.

VCstillscanproducesimilarqualitywaterusingadifferenttechnique.Energyimpartedtothegeneratesteam,byamechanicalcompressor,resultsincompressedsteamwithincreasedpressureandtemperater.Thehigherenergysteamisthendischargedbackintotheevaporator/condenservesseltogeneratemoresteaminacontinuouscycle.压汽蒸馏运用不同的技术生产质量相近的纯化水,通过一个机械压缩机,将能量注入生成的蒸汽中,形成具高温和高压的压缩蒸汽,此高能量的蒸汽被释放回蒸发器/冷凝管,在一个连续的循环内生成更多的蒸汽.

Areasofconcernarecarryoverofimpurities,evaporatorflooding,stagnantwater,andpumpandcompressorsealdesign.Theseconcernsmaybeaddressedusingmisteliminators,highwaterlevelindicators,useofsanitarypumpsandcompressors,properdrainage,adequateblowdowncontrol,andconductivitysensingdivertunacceptablewatertodrain.关注的方面在于：

杂质的带出，蒸馏器溢流、以及泵和压缩机密封器的设计。

这些问题可以通过使用除雾器、高水位指示器、消毒泵和压缩机、适用的排水装置、充分的吹除控制以及电导率传感器（将不合格的水导向排水设备）来解决。

6.4DISTILLATIONAPPLICATIONSANDCAPACITIES蒸馏的应用和生产能力

ThemajorityofUSPWFIcurrentlyproducedintheUnitedStatesisproducedbydistillation.WFIproductionissharedbybothMEandVCstills.SEstillsarefoundinareaswhereonlysmallquantitiesofWFIarerequired.However,wherelargeamountsofWFIarerequired,economicsofoperationdictatetheuseofeitherMEorVC.在美国,大部分美国药典注射用水现在都是通过蒸馏来生产的,一般使用多效蒸馏和压汽蒸馏,单效蒸馏只应用于少量的注射用水的制备,然而,在需要大量注射用水的情况下,从生产的经济成本方面考虑,通常使用多效蒸馏或压汽蒸馏.

Table6-1showstypicalcapacitiesandtemperaturesofWFIproducedbyeachprocess.显示了不同方法制备注射用水的通常生产能力和温度.

Table6-1CapacitiesandWFITemperatureOptions

Single-Effect

单效蒸馏

Multi-Effect

多效蒸馏

Vaporcompression压汽蒸馏

CAPACITYRANGEINGPH生产能力范围（加仑/h）

1-100

25-3,000

100-6,000

WFITemperaturerange/Options,°C注射用水温度范围（°C）

80-100

37-100

•Ambient•80-100•CombinationAmbient/Hot

6.5PROCESSANDSYSTEMDESCRIPTION制备过程及系统描述

6.5.1SingleEffectDistillation（SE）单效蒸馏

SEsystemsincorporateasingleevaporatorheatexchanger,separatormechanism,andacondenser.单效蒸馏系统由一个单独的蒸馏热交换器,分离装置和一个冷凝器组成.

SEsystemsareavailableinelectricallyorsteampoweredversions,althoughelectricalunitsarelimitedtoverysmallproductionrates（<30gallonsperhour）.单效蒸馏系统可由电供能或蒸汽供能.电功能组件仅局限于非常小的生产能力.

Steampoweredunitstypicallyrequire30-60psigplantsteam.Coolingfluidisrequiredforbothsteamandelectricpoweredversions.Whenwateristhecoolant,therateisapproximately8-10gallonspergallonofWFIproduced,basedonasupplytemperatureof,andtemperatureriseof67°C.蒸汽供能系统通常需要30-60psig的工业蒸汽,电供能及蒸汽供能都需要使用冷却液,当水做冷却液时（冷却液在4-16°C供应,最后温度升至67°C）,生产率大约为每小时生产8-10加仑注射用水.

SEsystemstypicallyoperateatatmosphericpressureand100°C,andincorporatenon-ASMEcodevessels.单效蒸馏系统通常在大气压和100°C下进行工作,通常用非ASME规范的管道。

WFIisdeliveredatatmosphericpressureand80-100°C;thusadistillatetransferpumpisrequired,unlesstheWFItankisatalowerelevationthanthestill.在大气压下,以80-100°C传输注射用水,这种情况下,通常要使用蒸发传输泵,除非注射用水储罐的水平位置比蒸馏器低.

6.5.2Multi-EffectDistillation（ME）多效蒸馏

MEsystemsincorporatetwoormoreevaporatorheatexchangers,separatormechanisms,andacondenserintoastagedevaporationandcondensationprocess.Typicalsystemshave3-8effects.Eacheffectincludesanevaporatorandaseparator（seeChapter11）.多效蒸馏系统将两个或多个蒸馏热交换器、分离装置以及冷凝器合并在一起,形成一个分阶段的蒸发和冷凝过程.典型的多效蒸馏系统有3-8个蒸发器,每个蒸发器包括一个蒸馏器和一个分离装置（见第11章）

MEsystemstypicallyrequireplantsteamat80-120psig,andcoolingfluidatasupplytemperatureof4°C-16°C,basedonatemperatureriseof65°C-70°C.ThequantityofsteamandcoolingfluidrequiredvariessignificantlybasedupontheWFIproductionrateandthenumberofeffects.Capitalcostsincreasewhilesteamandcoolingfluidconsumptiondecrease,asthenumberofeffectstoproduceagivenquantityofWFIincreases.MEsystemsoperateunderpressure,andtypicallydeliverWFIat80°C-100°C.多效蒸馏系统通常需要80-120psig的工业蒸汽,冷却剂的供应温度为4°C-16°C,最后温度将升至65°C-70°C.根据注射用水生产率和蒸发器的数量,蒸汽和冷却剂的量会明显变化.当蒸汽和冷却剂的消耗量下降时,资本费用升高,这是由于产生特定数量注射用水的蒸发器的数量增加了。

Normally,waterusedforcoolingisnotthesameasthefeedwater,anddoesnotrequirespecialpretreatmentforthepurposeofscaleprevention.However,corrosionpreventionmeasures,suchaschlorineandchloramineremoval,arenecessary.通常,冷却用水和给水品质不同,它不需要特殊处理来预防生成水垢,但是,腐蚀预防措施是需要的,比如除去氯和氯胺.

SomedesignsdeliverthewateratatmosphericpressureandrequireatransferpumpunlesstheWFIstoragetankisatlowerelevationthanthestill.Otherdesignswhichmayoperateat5-10psigcondenserpr