版 偏差处理标准管理规程.docx

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版偏差处理标准管理规程

2010版偏差处理标准管理规程

目的:

确立偏差处理程序，加强对于生产过程、检验过程、管理过程的控制，及时有

效处理偏差，并及时采取有效的整改措施和预防措施，杜绝有意偏差的发生。

范围:

适用于生产、检验、管理等全过程中发生的偏差。

责任:

质量部、生产部、设备部、技术部。

内容:

1各部门负责人应确保所有人员严格、正确执行预定的生产工艺、质量标准、检验方法和标准操作规程，尽量避免偏差的产生。

2偏差的概念

2.1偏差是指在药品生产、检验、监控等过程中，出现的任何偏离预定生产工艺、料平衡限度、质量标准、检验方法、规程等异常情况。

物

3偏差的分类

根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分为关键偏差和非关键偏差。

3.1关键偏差:

对产品质量有影响或可能产生不良影响的偏差视为关键偏差。

关键偏差包括但不局限以下偏差:

3.1.1严重偏离工艺规程，造成产品不合格;

3.1.2严重偏离操作标准及质量标准，造成产品不合格;

3.1.3文件、数据、记录等不真实;

3.1.4原料使用错误;

3.1.5原料未经质量部放行而投入使用;

3.1.6已完成包装的产品上标识错误;

3.1.7由检验提供错误信息导致生产状态改变，导致最终产品不合格;

3.1.8因质量原因被投诉且被证明系生产过程产生;

3.1.9影响保障系统质量的错误行为;

3.1.10在生产过程中发现物料已过有效期或存在潜在的质量风险;

3.1.11在水系统中发生了影响水质质量的错误;

3.1.12产品中含有异物;

3.1.13生产过程中出现的可能导致产品被污染的事件;

3.1.14三次以上重复出现同类非关键偏差可以合并升级为一个关键偏差;

3.1.15未列入以上偏差的关键偏差。

3.2非关键偏差:

对产品质量不会产生影响即关键偏差以外的其他所有偏差视为非关键偏差。

1/2

3.2.1非关键偏差包括但不局限以下偏差:

3.2.2原料使用错误（并已经被确认不是导致产品不合格的根本原因）;

3.2.3物料平衡或收率超出范围（确认原因查找出，不会对产品质量造成影响）;

3.2.4在批记录中关键的质量数据丢失，导致在工艺统计中无法记录，例如:

过程控制检验数据或包装数量记录的丢失;

3.2.5在批记录中关键或重要的记录细节丢失导致在工艺统计中无法记录，例如:

物料批号、数量、关键时间检查等记录的丢失;

3.2.6样品送样登记中记录不正确的信息;

3.2.7标识问题:

缺少标识，标识错误或标识的信息与文件矛盾;

3.2.8程序执行不规范;

3.2.9产品状态标识中不会对产品质量造成影响的内容的缺失;

3.2.10在使用之前发现的标识错误;

3.2.11样品标识丢失;

3.2.12清场不彻底未造成污染或交叉污染的情况;

3.2.13设备、设施故障，岗位人员可自行解决且不会影响或潜在影响产品质量的情况;

3.2.14物料储存不当;

3.2.15其它造成非关键偏差的状况等。

4（偏差种类

4.1实验室偏差:

物料、中间产品、成品等检验结果超出标准或其它相关偏差（例如:

标准溶液超出有效期）。

4.2工艺参数超标:

生产过程控制标准超出范围。

4.3设施、设备偏差:

因设备故障导致生产中断，使得产品质量存在隐患;例如停电、停水、停气影响净化系统功能等导致生产中断，使得产品质量存在缺陷。

4.4设备维护、维修:

例如预防性维修未按计划执行;或在预防维修中发现设备关键部位问题已影响到产品的质量等。

4.5生产环境:

与药品生产相关的空调系统、厂房设施的防尘捕尘设施、防止蚊蝇和其它昆虫进入设施、照明设施的故障，以及洁净区尘埃粒子、微生物监控指标超限，生产人员着装微生物检测指标超限，湿度、温度控制超限，压差超限等。

4.6取样过程或样品转移:

例如取样过程异常，包括容器具等异常或样品转移异常造成偏差等。

4.7校验:

设备、仪器、仪表校验不能按计划执行;或在校验过程中发现计量结果超出要求范围等。

4.8混淆:

例如两种不同产品共用一条生产线或共用一套器具是否有有效防止污染和混淆的设施等。

4.9异物:

例如原辅料、包装材料及成品在生产或包装过程中发现有异物。

4.10物料偏差:

物料、中间体等出现异常情况。

4.11旧版包材、零散物料:

生产过程中发现旧版零散不合格的包装材料等。

4.12文件记录偏差:

使用过期文件记录、文件记录不规范、或偏离文件及记录要求等状况。

4.13规程执行缺陷:

违反批准的程序、生产指令等状况。

4.14人员偏差:

人为操作失误导致产品质量问题;例如未按正常程序执行、系统录入错误、或人员培训等异常造成的偏差。

4.15变更控制偏差:

应按照变更流程执行而未按照变更流程执行造成的偏差，或因变更控制异常出现的偏差等。

4.16计算机系统偏差:

因计算机系统异常等造成的偏差。

4.17追溯性偏差:

生产过程中因追溯缺失造成的偏差。

例如物料追溯偏差。

4.18状态标志偏差:

因状态标志管理失误等造成的偏差。

4.19其它:

未列入以上的偏差。

5（偏差的根本原因

5.1人员/实施:

违反SOP，未经批准修改工艺参数，填写/修改不规范及记录因污染、损坏需要更换等导致的偏差。

5.2设备/设施:

由于生产/实验室设备和设施，如动力运行故障、设备、仪器故障;或对设备/设施/系统的监测未能如期执行或监测结果超标等导致的偏差。

5.3产品/物料:

原辅料/包装材料检验不合格，或虽检验合格，但在使用过程中发现异常导致的偏差。

5.4文件/记录:

现有的SOP、质量标准、批档案等存在缺陷，记录有错误导致的偏差。

5.5环境:

因外界环境导致的偏差。

5.6其它。

6（职责

6.1偏差报告人/部门:

负责及时、如实报告偏差;采取应急处理措施，发现人应立即通知基层主管或部门和QA主管，要求15分钟内应到现场做出控制判断;协助调查偏差的原因;执行纠正及预防措施的实施。

6.2偏差涉及的相关部门:

配合调查偏差的原因;提出处理意见及纠正预防措施，并提供相应的书面支持文件。

6.3QA:

评估偏差的风险等级并确定其所涉及的相关部门;负责调查偏差产生的原因;跟踪预防措施的实施;决定偏差所涉及的物料或过程的处理方法;负责所有相关文件的编号、下发及存档;负责偏差的汇总分析汇报。

6.4质量管理部门的职责

6.4.1负责对偏差报告和调查系统的管理;

6.4.2及时组织召开质量风险分析讨论会;

6.4.3确保所有事件分类的正确性;

6.4.5对超出规定日期的调查，报告对调查的范围和对产品影响的再评估;

6.4.6批准采取的立即措施，确保纠正措施符合法律法规要求;

6.4.7批准调查报告;

6.4.8审阅、核查调查延期完成的合理性;

6.4.9决定产品、系统、设备的处置;

6.4.10审核和批准趋势分析报告。

6.5管理层职责

6.5.1QA主管:

对偏差进行风险综合评价并确认偏差级别和纠正预防措施执行情况;

6.5.2质量部经理:

对偏差进行总结报告，签署非关键偏差、关键偏差的不符合事件的批准意见，并将偏差信息上报企业负责人;

6.5.3质量管理负责人:

对有重大风险的偏差提出紧急处理措施意见。

6.6跨职能偏差处理团队及其职责

6.6.1需要有一个跨职能（跨学科）团队（Cross-FunctionalTeam（CFT））对偏差进行调查处理，以发现根本原因并评估该偏差的影响;部分情况下，偏差的调查可以在质量部门的监督下由特定的部门完成。

偏差调查常常需要多个领域的专业知识，并且超越单个职能部门（特别是偏差发生部门）的局限，跨职能团队的意义在于召集所有必要专业领域的人员参与调查，并且保证各个方面的问题都能得以讨论和解决。

该团队的成员通常包括下列人员:

生产的相关负责人

质量控制的相关负责人

注册的相关负责人

质量保证的相关负责人

如有必要，也可引入其他领域的专业人员，例如设备工程的相关负责人和研发（或技术）的相关负责人等。

但是，团队的成员可以是相应部门的负责人和其他人员，尤其是操作部门，其他有能力胜任的员工加入到团队中。

上市许可/注册负责人的参与往往是必要的，因为偏差及其进一步的处理会影响到药品上市许可文件的符合性以及具体批次产品的可销售性。

在特殊情况下，偏差调查可能需要寻求公司外部资源的帮助，例如需要进行非常特殊的检验或研究，或者需要寻求专业机构的咨询意见。

跨职能（跨学科）团队需要评估自身的知识、能力、试验/检验设备和人力资源是否充分，必要时寻求公司管理层的支持。

6.6.2职责

6.6.2.1负责调查偏差的根本原因;

6.6.2.2负责评估偏差的影响;

6.6.2.3负责提出纠正以及纠正预防措施;

6.6.2.4跨职能部门或负责偏差调查和影响评估的人所提出的纠正行动和CAPA由质量管理部门负责审核和批准。

7（偏差处理

7.1偏差识别

7.1.1生产、质量相关人员均应接受偏差管理程序培训，理解偏差概念并具备识别偏差的能力。

一线操作员和QA人员应清晰明确生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等，对偏离这些限度和标准要求的情况，及时做出判断。

7.1.2岗位或现场QA应关注各工位、工段的运行情况，如遇异常情况应及时、如实立即向直接主管汇报，不允许未经确认或许可私自处理后再报告的情况发生，如遇突发或应急情况，需要及时处理的，应边处理边让身边同事立即报告，同时保护和控制好现场及物料，以便主管到场对风险进行全面评估。

7.1.3记录复核或审核过程中出现的偏差，在进行偏差调查、定义纠正（Correction）行动和纠正预防措施（CAPA）、偏差趋势分析的过程中，应包括对员工是否具备适当偏差识别能力的评估;必要时采取适当的改进措施（例如培训、职责或职务的调整等）。

7.1.4偏差报告质量部门:

偏差发生后，发生部门的主管、技术人员或者其它授权人员应立即向质量部门提供真实全面的偏差信息。

7.2偏差记录与汇报

7.2.1GMP要求必须记录发生的任何偏差以及相应的现场处理过程。

应有完整的偏差记录表格以保证偏差处理过程的可追溯性。

一般将该偏差记录表格复印件附在该批发生偏差的产品的批生产记录上。

偏差由发现人填写《偏差处理单》，需详细描述偏差事件的内容。

内容包括:

产品，原料或机器名称，批号/机器编号，工序等，偏差发生的时间、地点、过程、种类及可能的原因等。

7.2.2任何偏离预定的生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应立即报告主管人员及质量管理部门，报告时应给出准确、完整的信息，以便进行偏差的正确分类和（必要时）组织进行调查和处理。

7.2.3任何偏离预定的生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况都应当以文件形式记录并有清楚的解释或说明。

对产品质量有潜在影响的偏差应当进行调查，调查及结论均应记录在案。

如遇严重风险，7.3执行紧急措施

相关上级主管7.3.1生产异常情况处理流程无法及时判断，

应保留现场，通2、主管立即到现场了解控制3、相关上级主管到场对1、岗位或现场QA发现偏知暂停生产，按并做初步判断，如遇风险立即风险做初步评估确认，差控制现场和物料，立即向停产要求交待通知相关上级主管到场取证记录，处理现场直接主管汇报后续组织工作

5、重大风险及时汇报风险发4、岗位、现场QA填写生部门领导、质量部门领导和《偏差处理单》

公司领导

7.3.2偏差有时涉及安全问题或其它紧急的情况，必要时，偏差发生部门的主管和技术人员应当具备能力判断并执行偏差的紧急（即时）处置，以防止偏差继续扩大或恶化，并增强对相关潜在受影响产品的控制。

常见的紧急措施包括:

暂停生产、物料或产品隔离、物料或产品分小批、设备暂停使用、紧急避险等。

注解:

“物料或产品分小批”:

是指在发生偏差时，为了避免减少可能的损失，如果可能的话，生产人员应及时对产品做好标记，尽可能将发生偏差前、偏差中、偏差处理完恢复正常的产品分开，单独作为若干小批。

分批后，质量管理部门在评价时，可以针对发生偏差的小批作出专门的决定，避免了一旦需要报废，因无法区分偏差前、后的产品而不得不将整个批号全部做报废处理。

7.3.3若需采取不使情况进一步恶化地必要步骤，执行应急方案，发现人应立即通知基层主管或部门和QA主管。

基层主管当接到偏差报告后，及时采取以下措施:

（1）立即赶到现场;

（2）保护和控制好现场;（3）通知现场QA到场;（4）在没有做出正确判断前不应急于对现场进行处理;（5）观察和了解各方面情况;（6）与QA一起对风险做初步判断;如遇严重风险，无法及时做出判断，应保留现场，通知暂停生产，按停产要求交待后续组织和控制工作，同时为了避免、减少可能的损失，应组织生产人员及时对产品做好标记，尽可能地将发生偏差前、偏差中、偏差处理完恢复正常后的产品分开，同时将情况汇报给公司管理层等待处理意见。

7.3.4非关键偏差，如无任何污染或交叉污染可以自行处理的，应取样、记录、布置详细的隔离措施，随后做好现场处理，必要时拍照，执行相应应急措施并记录。

7.3.5执行紧急措施原则

7.3.5.1确认不会对药品质量产生影响;

7.3.5.2确认不会导致新的偏差或潜在偏差;

7.3.5.3确认不会影响偏差处理结束后的药品正常生产。

7.4偏差的隔离和报告

7.4.1对偏差涉及到的物料、在线产品，中间品、半成品、成品或设备进行隔离，避免有问题的物料混淆/误用。

可采用更换状态标志等方法。

QA人员对上述过程进行确认并签字。

7.4.2关键偏差调查结束后，及时召开质量分析会。

质量分析会按照以下要求进行:

（1）应由质量部经理负责统筹安排;

（2）知会公司领导;（3）讨论前应将情况提前通报参会人员;（4）讨论主旨应针对核心部分，如接触药液、环境污染、系统污染、交叉

污染或混淆等严重影响药品质量的所有环节开展风险评估，确定风险大小，;（5）如需通过验证或小试方能确定风险大小的，需待结果出来后再组织讨论确定风险等级以及处理方法、手段和措施。

7.5偏差的处理建议

7.5.1QA经确认偏差风险等级及责任部门，必要时召开由相关部门负责人组成的紧急会议评估对产品或过程的潜在影响，并形成初步处理建议，详细记录其评估过程。

同时指定QA调查员对该偏差进行调查。

7.5.2QA将初步处理建议通知至相关部门执行。

7.6偏差的调查

7.6.1指定的QA调查员对该偏差的根本原因进行调查，调查主要包括以下内容:

7.6.1.1与偏差发生过程中涉及的人员进行面谈;

7.6.1.2回顾相关的SOP、质量标准、分析方法、验证报告、产品年度回顾报告、设备校验记录、预防维修计划、变更控制等;

7.6.1.3复核涉及批号的批记录、清洗记录、设备维修记录及预防维修记录等;

7.6.1.4设备/设施检查及维修检查;

7.6.1.5复核相关的产品/物料/留样;

7.6.1.6回顾相关的投诉趋势、稳定性考察结果趋势、曾经发生过的类似不符合事件趋势;

7.6.1.7必要时访问或审计供应商;

7.6.1.8评价对此前/后续批号潜在的质量影响。

7.6.2QA调查员对上述各方面的调查结果进行汇总分析，确定根本原因或最可能的原因;对于某些复杂的调查，可采取成立跨职能团队的方式完成调查;调查时限为发现日期起10天，若超时需在处理单上注明原因;将产生的根本原因填写好，连同调查报告一并交QA主管进行确认。

7.7纠正及预防措施的确认

7.7.1必要时，QA主管召集偏差小组会议，根据调查报告阐述的根本原因制定相应的纠正及预防措施、确定措施实施的责任人及完成期限，并填写纠正预防措施处理单;根据根本原因，QA主管决定如何处置所涉及的产品、物料。

7.7.2纠正及预防措施应在调查结束之前完成。

7.7.3无需在生产偏差事件调查结束之前完成的措施，但若影响产品质量，必须在使用该生产偏差事件调查影响的设备、工艺、原辅料、区域的随后生产前完成。

7.7.4需在较长时间内才能完成的措施，无需在下一步或与调查相关的GMP活动之前完成。

7.7.5需对纠正及预防措施内容进行培训。

7.8纠正及预防措施的追踪及结案

7.8.1纠正、预防措施的实施部门在措施完成后，将实施情况及实施结果报告经本部门经理签字确认后交QA;由指定的QA人员负责对纠正措施的完成情况和实施效果进行跟踪确认，并填写《CAPA追踪日志》，QA主管依照纠正、预防措施的实施效果决定相关信息的处置。

7.8.2QA对未按期完成的纠正及预防措施通知责任部门经理并向公司报告。

7.8.3偏差相关资料，如调查报告，确认总结及其他支持文件一起存档。

8偏差的编号和纠正预防措施编号管理

8.1偏差流水号编制办法:

偏差流水号由7位数字组成:

××-2010001

前面2位为各部门或车间的拼音缩写，如药品生产车间:

CJ;设备部:

SB;质量部:

ZL;技术部:

JS等。

中间四位为年份;

最后面3位为流水号，从001开始。

（其中药品生产车间流水号从001开始，设备部从101开始，质量部从201开始，技术部从301开始，其他部门从401开始）

8.2纠正预防措施编号编制方法则在前面加CAPA。

9偏差的管理

9.1偏差的处理时限:

关键偏差终审原则上应自发现之日起30天内完成;特殊事件阐明原因后提出可适当延长时间，例如:

需与市场部门进行沟通，则审批时间可根据需要延迟;非关键偏差,措施落实应不超过3个工作日，特殊事件阐明原因后提出可适当延长时间。

9.2偏差处理报告应对后续生产具备纠正预防措施和指导意义，QA、GMP小组及职能部门应对偏差发生环节进行分析研讨，整改完善相关要求和规程，如有变更应按《文件管理规程》审批并组织培训落实变更内容。

9.3QA负责跟踪检查措施的执行情况，质量保证部经理审核并批准《偏差处理单》，同时将偏差处理报告通报相关部门，防止类似偏差的再次发生。

9.4受影响的批次仅在确定偏差影响可接受及偏差报告完成时才能放行。

9.5偏差分析处理结果及未解决的复杂偏差的遗留问题点，每季度由QA向QA主管书面汇报以确保偏差已被及时处理并已被解决。

9.6关键偏差由质量保证部会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。

对关键偏差的评估还应考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应对生产或质量控制有关键偏差的产品进行稳定性考察。

9.7产品放行时，放行人应确定所有与该批产品有关的偏差均已明确说明，或者已经过彻底调查和适当处理，以及防止类似偏差再次发生的有效措施。

》复印两份，9.8偏差调查、处理的文件和记录原件由质量保证部保存，《偏差处理单一份纳入相关批记录，一份由发生偏差部门保存。

9.9对偏差的处理和预防措施应纳入SOP管理并进行培训和总结。

9.10偏差处理流程见附件2

10变更历史

新制定文件

11附件:

.偏差处理单附表1

附件2.偏差调查典型流程图

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