石杉碱甲治疗轻中度阿尔茨海默病有效性和安全性的meta分析.docx

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石杉碱甲治疗轻中度阿尔茨海默病有效性和安全性的meta分析

石杉碱甲治疗轻中度阿尔茨海默病有效性和安全性的meta-分析

任晓蕾，张海英，李玉珍（北京大学人民医院药剂科,北京100044）

【摘要】目的：

通过对治疗前后的简易精神状态检查表（MMSE）、日常生活活动量表（ADL）、长谷川痴呆量表（HDS）、韦氏记忆商（MQ）的评分，及治疗有效率、不良反应发生例数等进行比较，评价石杉碱甲治疗轻中度阿尔茨海默病的有效性和安全性。

方法：

计算机检索Medline（1966-2006），Embase（1989-2000），Cochrane图书馆临床对照试验资料库（2007年第1期），CBMdisc（1978-2006）及CNKI（1979-2006），纳入比较石杉碱甲和安慰剂的随机对照试验，对纳入研究的方法学质量进行评价,并应用RevMan4.2软件进行统计分析。

结果：

共纳入5个随机对照试验。

Meta－分析结果表明，对轻中度AD病人，石杉碱甲显著提高了MMSE的评分，降低了ADL的评分，且合并治疗效应随着治疗时间延长逐步增大，发表偏倚较小。

此外，石杉碱甲还显著提高了MQ评分，但由于纳入试验数较少，可能存在一定发表偏倚。

对于HDS评分改变的比较，经敏感性分析，试验质量的影响能逆转结果，需扩大样本量进行分析才能得出结论。

有效率比较显示石杉碱甲组较对照组更为有效。

安全性比较显示石杉碱甲组较安慰剂组更易产生副作用,但由于纳入文献数较少，发表偏倚较大，故需扩大样本量进行比较才能得出正确结论。

结论：

基于纳入文献的Meta－分析结果，认为石杉碱甲能有效改善和提高轻中度阿尔茨海默病患者的记忆和认知功能，和安慰剂组相比具有显著性差异，发表偏倚影响较小。

在药物安全性方面，石杉碱甲组较安慰剂组更易产生一些副作用，但多为轻度不良反应，对治疗影响不大。

上述结论对临床用药有一定的参考性。

【关键词】：

阿尔茨海默病；石杉碱甲；meta－分析

Meta-analysisofEfficacyandSecurityofHuperzineAforMildtoModerateAlzheimerDisease

RENXiaolei，ZHANGHaiying，LIYuzhen（DepartmentofPharmacy,People′sHospital,PekingUniversity,Beijing100044）

【abstract】Objective：

ToevaluatetheefficacyandsecurityofHuperzineAonchangingthescoreofMMSE、ADL、HDS、MQ,andtherateofsideeffectsofpatientswithmildtomoderateAlzheimerdisease.Methods：

WesearchedMedline（1966-2006）,Embase（1989-2000）,TheCochraneLibrary（Issue1,2007）,CBMdisc（1978-2006）andCNKI（1979-2006）.Thequalityofincludedstudiessuchasrandomization,blinding,allocationconcealmentandlossoffollowupwasevaluatedandmeta-analysiswasperformedbyRevMan4.2software.Results：

Fiverandomizedcontrolledtrials（RCTs）wereincluded.ThescoresofMMSE,ADL,MQinthetreatmentgroupimprovedmoresignificantlythanthoseintheplacebogroup.Butbecauseofexistingsomepublicationbias,weneedtoextendtheamountofsamplestocomparethescoreofHDS.Comparedwitntheplacebogroup,thehuperzineAgroupismoreeffective.TherateofsideeffectsofHuperzineAishigherthanplacebogroup,butbecausethesamplequantityissmallerandexistingsomepublicationbias,weneedtoextendtheamountofsamplestocompare.Conclusions：

AccordingtotheMeta-analysis’sresult,wethinkHuperzineAiseffectiveintreatingpatientswithmildandmoderateAD.Itcanimprovememoryandcognitivefunction.Thereweresignificantdifferencebetweenthetwogroups,andshowsmallpublicationbias.TherateofsideeffectsofHuperzineAishigherthanplacebogroup,butthemostareslightadversereactionsandhavesmallinfluencetothetreatment.

【Keywords】：

Alzheimerdisease；huperzineA；meta-analysis

阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）又称早老性痴呆，是以进行性记忆和认知功能损伤为特征的多病因因素参与的慢性退行性神经系统疾病，是老年人群中继心脏病、肿瘤、脑血管病之后的第四大杀手，严重危害人类健康。

随着当今世界人口老龄化的到来，AD的发病率日益增高，目前全球AD患者估计约2000～2500万，美国已超过400万，而中国也有将近500万AD患者，预计到2050年全球AD患者将达到4500万，该疾病将给世界各国带来巨大的社会和经济负担。

AD的病程至今还不十分明了，已有研究结果表明，AD是一种多病因因素参与的渐进性脑功能退行性疾病，老年斑沉积，神经元纤维缠结以及神经递质系统功能缺损是AD重要的病理学表现。

[1]脑内胆碱能系统功能缺损是最早被证实参与AD的发病机制，胆碱酯酶抑制剂在AD对症治疗中取得了明显进展，是一类有治疗前景的药物。

石杉碱甲是一种可逆、高效、高选择性的乙酰胆碱酯酶抑制剂，已在国内许多城市医院内广泛应用，其价格远低于进口药安理申与艾斯能。

与FDA批准的同类药物相比，石杉碱甲具有作用时间长，易透过血脑屏障及口服生物利用度高等多种有优点。

本研究旨在通过系统评价的方法评价石杉碱甲治疗轻中度阿尔茨海默病的有效性和安全性，以期为临床合理用药提供依据和参考。

1、资料与方法

1.1选择标准

纳入标准：

①有治疗组及对照组的平行设计随机对照临床试验，无论是否为单盲、双盲。

随访时间至少8周，病例数至少10例。

治疗组给予石杉碱甲，对照组给予安慰剂；②年龄≥50岁，符合美国精神病协会的《精神障碍诊断和统计手册》第四修订版（DSM-IV）的痴呆诊断标准，简易智能状态检查量表（MMSE）评分要≤26分的轻、中度AD患者；③结局测量指标包括治疗前后的简易精神状态检查表（MMSE）、日常生活活动量表（ADL）、长谷川痴呆量表（HDS）、韦氏记忆商（MQ）等的评分，以及治疗有效率、不良反应发生例数等。

排除标准：

患者除AD外患有可能导致痴呆的其他疾病。

有其他晚期、严重和不稳定的疾病，或急性难以控制的疾病。

患者已知对胆碱类药物过敏。

有长期使用影响试验药物安全性或有效性评价的其他药物。

1.2文献检索

以“石杉碱甲/huperzine”检索Medline（1966-2006），Embase（1989-2000），Cochrane图书馆临床对照试验资料库（2007年第1期），CBMdisc（1978-2006）及CNKI（1979-2006），纳入文献语种为英文和中文，逐一阅读标题及摘要，找出治疗AD且试验中带有“随机”的文章，再根据制定的文献纳入标准对文献进行筛选。

1.3文献评价与资料提取

由两名评价者独立根据预定的纳入标准筛选文献并通过讨论解决分歧。

纳入研究的方法学质量采用Jadad量表法进行评价[2],记分为1～5分,1或2分的试验将被视为低质量,3～5分为高质量[3]。

提取资料项目包括方法学、随机分配的病例数,人口学特征,干预和对照措施的种类、剂量、疗程、测量指标的变化、副作用发生情况等。

1.4数据分析

统计软件用Cochrane协作网提供的RevMan4.2版软件。

计数资料用相对危险度（RR）,计量资料采用权重的均差,两者均以95%可信区间（CI）表示。

当试验结果存在异质性时用随机效应模型分析,反之用固定效应模型分析。

某些可能影响结果的重要因素,如研究权重的差异,试验周期的差异,通过剔除这些研究和进行分层分析,以观察同质性和合并结果是否发生变化,从而判断结果的稳定性和强度。

2、结果

2.1研究描述

以“石杉碱甲/huperzine”检索，通过逐一阅读标题、摘要或全文，确定是否符合入选标准，最后共纳入5个RCT[4～8]。

纳入的5篇文献中2项为多中心研究，徐嗣荪（1995）和张振馨（2002）。

5项研究中总病例数441例，其中石杉碱甲组219例，对照组222例。

5项石杉碱甲治疗阿尔茨海默病随机对照试验的特点及质量评价见表1、表2。

表15项石杉碱甲治疗阿尔茨海默病随机对照试验的特点

Tab1Generalcharacteristicsofincluded5RCTs

Authors

Noofsubjects

Durationoffollow-up（yr）

Intervention

Meanage

Sexratio（M/F）

MeanADduration

（yr）

LiuFG

（1995）

60d

huperzine0.4mg/d

placebo

77.8±7.6（63～90）

77.5±8.7（51～89）

5/9

9/5

2.9±1.7（0.5～4）

3.2±2.5（0.5～6）

XuSs

（1995）

huperzine0.4mg/d

placebo140mg/d

66±11（53～90）

67±11（55～89）

28/22

29/24

3.1±1.6

3.0±1.8

ChaiXS

（1998）

60d

huperzine0.4mg/d

placebo

57.32±5.03（40～62）

58.38±4.36（50～67）

11/11

13/13

3.09±1.19（1～5）

2.46±0.71（1～4）

ZhangZX

（2002）

100

102

12w

huperzine0.4mg/d

placebo

71±7

70±9

55/45

56/46

3.2±2.2

3.4±3.0

YangCY

（2003）

16w

huperzine0.3mg/d

placebo

76.8±3.5（65～90）

75.8±2.9（64～83）

22/13

20/10

表25项石杉碱甲治疗阿尔茨海默病研究证据的质量评价表

Tab2Qualityassessmentofincluded5RCTs

LiuFG

（1995）

XuSs

（1995）

ChaiXS

（1998）

ZhangZX

（2002）

YangCY

（2003）

Randomization

Yes

Methodofgeneratingsequenceofrandomization

Yes

Allocationconcealment

Detailedexplanationofinclusioncriteria

Yes

Comparabilityofbaselinedata

Yes

Blind

Patients

Yes

Doctor

Yes

Measurement

No.oflosstofollow-up,withdrawaland

adverseeffectsrecordedindetail

Yes

Reasonoflosstofollow2uporquittingexplained

Yes

ITT

Yes

Complianceofpatients

Yes

Validity

Good

ScoreofJadda

2.2简易精神状态检查表（MMSE）评分改变的比较

简易精神状态检查表（MMSE）用于判定患者的认知功能，评分范围为0～30分，得分升高表示病情改善。

对进行了MMSE评分的5项随机对照试验“MMSE评分随进程的变化”进行分析。

结果见图1，采用随机效应模型（异质性检验：

P=0.0009）这5项试验治疗末期MMSE值与基线值差值的合并治疗效应为2.66[1.63,3.68]（P<0.00001），具有显著的统计学意义。

与固定效应模型结果2.91[2.48,3.35]（P<0.00001）比较结论维持不变。

纳入5个独立研究间存在统计学异质性，采用随机效应模型计算结果，结论是石杉碱甲显著提高了轻中度AD患者MMSE的评分。

失效安全数Nfs=K[（Z2-1.6452）]/1.6452（P=0.05），计算得Nfs=42，也就是说42个阴性的研究结果才可使本结论逆转，这一数值远大于本研究纳入的独立试验数，说明发表偏倚的影响可能很小。

图15项试验使用石杉碱甲与不使用石杉碱甲治疗前后MMSE评分变化的比较（随机效应模型）

Fig1ComparisonofchangeofMMSEwhenhuperzineisusedornotin5trials（randomeffectmodel）

剔除5项研究中权重最大的（阳初玉2003），将剩余研究合并分析，采用固定效应模型（异质性检验：

P=0.76），这4项试验治疗末期MMSE值与基线值差值的合并治疗效应为2.25[1.71,2.78]（P<0.00001），与总体合并效应量相比有所变化，但统计学意义不变，说明总体分析结果较稳定，剔除的研究对同质性影响较大，但对MMSE评分的影响不足以逆转分析结论。

在纳入的5项独立研究中试验周期有所差别，这可能给试验带来异质性，因此采用分层的方法对其进行细化，以尽可能消除临床和方法异质性给分析结果造成的偏倚。

按6周、8周、12周及16周MMSE值与基线值的差值进行亚组分析。

结果如下：

6周亚组：

张振馨（2002），治疗效应为1.91[1.27,2.55]（P<0.00001）；8周亚组：

刘福根（1995）、徐嗣荪（1995）、柴新生（1998），异质性分析P=0.86，选固定效应模型，合并治疗效应为2.00[1.26,2.74]（P<0.00001）；12周亚组：

张振馨（2002），治疗效应为2.51[1.74,3.28]（P<0.00001）；16周亚组：

阳初玉（2003）,治疗效应为4.20[3.46,4.94]（P<0.00001）。

由以上数据可知，合并治疗效应随着治疗时间延长逐步增大，各分层结果均具有显著的统计学意义。

四个亚组的Nfs分别为11；28；14；44，均远大于纳入的试验数，发表偏倚影响较小。

2.3日常生活活动量表（ADL）评分改变的比较

日常生活活动量表（ADL）是用于判定患者日常生活活动能力，评分范围为20～80分，得分越高则生活活动能力越差。

对进行了ADL评分的5项随机对照试验“ADL评分随进程的变化”进行分析，结果见图2，采用随机效应模型（异质性检验：

P<0.0001）这5项试验治疗末期ADL值与基线值差值的合并治疗效应为-4.76[-6.54,-2.98]（P<0.00001），具有显著的统计学意义。

与固定效应模型结果-4.72[-5.39,-4.06]（P<0.00001）比较，结论维持不变。

纳入的5个独立研究间存在统计学异质性，采用随机效应模型的计算结果，结论是石杉碱甲显著降低了轻中度AD患者ADL的评分。

计算失效安全数Nfs=45。

图25项试验使用石杉碱甲与不使用石杉碱甲治疗前后ADL评分变化的比较（随机效应模型）

Fig2ComparisonofchangeofADLwhenhuperzineisusedornotin5trials（randomeffectmodel）

剔除5项研究中权重最大的（徐嗣荪1995），将剩余研究合并分析，采用随机效应模型（异质性检验：

P<0.0001），这4项试验治疗末期ADL值与基线值差值的合并治疗效应为-4.74[-7.28,-2.21]（P<0.0002），与总体合并效应量相差不多，说明总体分析结果较稳定，剔除的研究对ADL评分的影响不足以逆转分析结论。

在纳入的5项独立研究中，试验周期有所差别，按6周、8周、12周及16周ADL值与基线值的差值进行亚组分析。

结果如下：

6周亚组：

张振馨（2002），治疗效应为-2.36[-3.68,-1.04]（P=0.0005）；8周亚组：

刘福根（1995）、徐嗣荪（1995）、柴新生（1998），异质性分析P=0.56，选固定效应模型，合并治疗效应为-4.99[-5.93,-4.06]（P<0.00001）；12周亚组：

张振馨（2002），治疗效应为-1.92[-3.30,-0.54]（P=0.006）；16周亚组：

阳初玉（2003）,治疗效应为-6.60[-7.87,-5.33]（P<0.00001）。

根据亚组分析结果，合并治疗效应除12周亚组有例外基本随着治疗时间延长逐步增大，各分层结果均具有显著的统计学意义。

四个亚组的Nfs分别为3；117；1；37，8周亚组和16周亚组的纳入试验数分别为3和1，说明这两个亚组的发表偏倚影响较小。

2.4长谷川痴呆量表（HDS）评分改变的比较

长谷川痴呆量表（HDS）其评分简单，不受文化程度影响，敏感性和特异性较高，是筛选阿尔茨海默病的较理想的工具。

总分范围0～32.5分，得分升高表示病情改善[9]。

对进行了HDS评分的3项随机对照试验“HDS评分随进程的变化”进行分析，结果见图3，采用随机效应模型（异质性检验：

P<0.00001）这3项试验治疗末期HDS值与基线值差值的合并治疗效应为2.31[-1.03,5.65]（P=0.18），表示治疗组与对照组无差别。

与固定效应模型结果3.55[2.81,4.29]（P<0.00001）比较，通过固定效应模型分析，对轻中度AD患者石杉碱甲显著提高了HDS的评分，运用两种模型计算后结果有较大差异，结论也不同，说明纳入的3个独立研究间存在统计学异质性，因此采用随机效应模型计算结果，并进行敏感性分析。

图33项试验使用石杉碱甲与不使用石杉碱甲治疗前后HDS评分变化的比较（随机效应模型）

Fig3ComparisonofchangeofHDSwhenhuperzineisusedornotin3trials（randomeffectmodel）

在上面的分析图表中，“刘福根1995”研究的效应量为-1.30[-3.22,0.62]，其置信限较大，并且跨越中线，很可能是引入异质性的重要因素，将其排除对其余2项研究进行分析，这2项试验治疗末期HDS值与基线值差值的合并治疗效应为4.06[2.06,6.05]（P<0.0001），具有显著统计学意义，与上述3项试验的分析结果相反，说明“刘福根1995”研究的数据对整体分析结果的影响很大，上述3项试验的分析结果不可靠，有待更多高质量临床随机对照试验的开展。

计算失效安全数Nfs=-1。

2.5韦氏记忆商（MQ）评分改变的比较

韦氏记忆量表（Wechslermemoryscale，WMS）反映受试者记忆功能的概况和各方面记忆能力的特点。

测验结果用记忆商数（MQ）和分测验表示，一般人群记忆商数范围为90～110分，平均100分；分测验量表分的范围为7～13分，平均10分[9]。

对进行了MQ评分的3项随机对照试验“MQ评分随进程的变化”进行分析，结果见图4，采用随机效应模型（异质性检验：

P=0.0006）这3项试验治疗末期MQ值与基线值差值的合并治疗效应为6.41[2.34,10.48]（P=0.002），具有显著的统计学意义。

与固定效应模型结果6.74[5.49,7.99]（P<0.00001）比较，结论维持不变。

纳入的3个独立研究间存在统计学异质性，采用随机效应模型的计算结果，结论是石杉碱甲显著提高了轻中度AD患者MQ的评分。

计算失效安全Nfs=7，由于纳入试验数只有3个，可能存在一定发表偏倚。

图43项试验使用石杉碱甲与不使用石杉碱甲治疗前后MQ评分变化的比较（随机效应模型）

Fig4ComparisonofchangeofMQwhenhuperzineisusedornotin3trials（randomeffectmodel）

2.6治疗有效率的比较

对“石杉碱甲治疗AD的有效率”进行分析，在5项试验中有3项独立试验发表了相关的数据,对这3项试验中的数据合并进行meta-分析,采用相对危险度（RR）最为疗效分析统计量。

结果见图5，采用固定效应模型（异质性检验：

P＝0.63）治疗末期AD病人有效率的数据合并效应量RR＝1.70[1.26,2.28]（95%CI）,P=0.0005，具有显著的统计学意义，说明石杉碱甲治疗AD更为有效。

计算失效安全数Nfs=10。

图5使用石杉碱甲与不使用石杉碱甲治疗AD有效率的比较（RR值－固定效应模型）

Fig5Comparisonofutilitywhenhuperzineisusedornot（RR-fixedeffect

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