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孟鲁司特中间体的合成工艺研究

目录

前言1

第1章孟鲁司特的研究背景2

1.1孟鲁司特及其历史2

1.2孟鲁司特的文献合成方法举例2

第2章中间体的合成流程4

2.1目标化合物结构4

2.2化合物Ⅰ的工艺合成路线5

2.3工艺优化7

2.4反应式7

2.5溶剂的选择7

2.6反应温度的选择8

2.7反应时间的选择8

第3章实验9

3.1合成工艺路线图9

3.2实验材料及仪器9

3.3化合物Ⅳ的制备9

3.41-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）乙烯基醇（Ⅵ）的制备10

3.52-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-（3-羰基）丙基）苯甲酸甲酯（化合物Ⅰ）的制备10

第4章总结11

致谢12

参考文献13

附录14

孟鲁司特中间体的合成工艺研究

摘要

目的：

孟鲁司特中间体——2-（3-（3-（（E）-2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-（3S）-3-羟丙基）苯甲酸甲酯的合成工艺进行研究。

方法：

综合文献报道，根据实验室条件选择了最经济适用的孟鲁司特中间体合成路线，考察了溶剂，原料配比，反应时间，反应温度等多种反应的影响，筛选出最佳反应条件。

结论：

得到目标化合物收率为75％。

关键词：

孟鲁司特中间体、2-（3-（3-（（E）-2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-（3S）-3-羟丙基）苯甲酸甲酯、合成。

Abstract

Objective:

Montelukastintermediate-2-（3-（3-（（E）-2-（7-chloro-2-quinolinyl）ethenyl）phenyl）-（3S）-3-hydroxy-propyl）benzoicacidmethylestersynthesisprocesswerestudied.Methods:

Comprehensiveliterature,accordingtolaboratoryconditionschosethemostaffordablemontelukastintermediatesynthesisroute,effectsofsolvent,rawmaterialratio,reactiontime,reactiontemperatureandotherreaction,thenthebestresponsecondition.Results:

Theobtained75%yieldofthetitlecompound.

Keywords：

Montelukastintermediate,2-（3-（3-（（E）-2-（7-chloro-2-quinolinyl）ethenyl）phenyl）-（3S）-3-hydroxy-propyl）benzoate,synthesis.

前言

哮喘病患者的常见症状是发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，少数患者还可能以胸痛为主要表现，这些症状经常在患者接触烟雾、香水、油漆、灰尘、宠物、花粉等刺激性气体或变应原之后发作，夜间或清晨症状也容易发生或加剧。

很多患者在哮喘发作时自己可闻及喘鸣音。

症状通常是发作性的，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。

哮喘患者若出现严重急性发作，救治不及时时可能致命。

控制不佳的哮喘患者对日常工作及日常生活都会发生影响，可导致误工、误学，导致活动、运动受限，使生命质量下降，并带来经济上的负担及对家人的生活发生负面影响。

哮喘反复发作可导致慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、肺心病、心功能衰竭、呼吸衰竭等并发症【1】。

据统计，全球支气管哮喘患者高达2.75亿，在近十年中，每年有大约18万人死于哮喘，并且随着环境的污染呈上升趋势。

由此可见哮喘类药物在国际上的市场很有前景。

在国际市场上,目前增长最快的哮喘药为白三烯拮抗剂,其中尤其是默克的顺尔宁（孟鲁司特）增长最快，参考文献知道体内和体外实验都表明孟鲁司特有抑制LTD4、组胺、5-羟色胺等致炎因子的作用效果，从而抑制支气管收缩达到治疗哮喘的作用。

全球领先的决策资源公司预测分析，美国，欧洲，日本的哮喘病销售额将从2004年的147.5亿美元以年增长率3%的速度到2014年的184亿美元。

国内的哮喘病药物销售也超过50亿人民币。

孟鲁司特的销售额从2006年的35亿美元上升到2010年41亿美元，呈现出15%的增长率。

国内治疗哮喘药物市场方面，孟鲁司特的份额从2005的8%左右逐年上升到2009年保持在13%左右。

销售额在2009年达到72亿人民币。

由此可见对孟鲁司特的研究具有很重要的经济意义。

但由于专利的限制，对老百姓来说，孟鲁司特并不便宜，所以我们要找到一条降低成本提高收率的合成路线，由于2-（3-（3-（（E）-2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基}苯基）-（3S）-3-羟丙基）苯甲酸甲酯（以下简称化合物Ⅰ）是合成孟鲁司特几乎所有途径都要经历的中间体，并且其再经过两步或三步反应就能得到孟鲁司特，所以研究化合物Ⅰ能直接影响到合成孟鲁司特的成本及收率，具有重要的社会意义和经济意义。

第1章孟鲁司特的研究背景

1.1孟鲁司特及其历史

孟鲁司特【2】主要成份及化学名称为：

孟鲁司特钠，[R-（E）]-1-ff[1-[3-[2-[7-氯-2-喹啉）乙烯基]苯基-3-[2-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸钠。

分子式：

C35H35CINNaO3S商品名“顺尔宁”。

是由美国默克公司研究开发，于1998年2月首先在芬兰和墨西哥上市，2002年在中国上市。

孟鲁司特作为一种新型的哮喘药目前非常的卖好，最先是由MerckFrosstCanadaInc.合成,并分别在1991年10月，1993年12月和1996年8月的专利中报道了几种白三烯受体拮抗剂的结构和制备方法，其中包括孟鲁司特的制备方法。

对孟鲁司特的文献合成方法作以下介绍。

1.2孟鲁司特的文献合成方法举例

由查文献得默克公司当年研发的孟鲁司特的制备方法:

由3一[（E）一2一（7一氯一2一喹啉基）乙烯基]苯甲醛在TfIF体系中,与格氏试剂乙烯基漠化镁作用,然后在Pd（OAc）2催化下与邻碘苯甲酸甲醋经过HeCk反应生成2一[3一[3一[（E）一2一（7一氯一2一喹啉基）乙烯基]苯基]一3一氧代丙基]苯甲酸甲醋;再由二异松旅基氯硼烷I（一关DIPCI]手性试剂还原得手性醇中间体,然后经轻基选择性保护得甲磺酸酷关键中间（2一（2一（2一（3（S）一（3一（（E）一2一（7一氯一2一喹啉基）乙烯基）苯基卜3一（甲烷磺酸基氧基）丙基）苯基卜2一丙氧基）四氢毗喃）;然后在CsCO:

催化下与1一（琉基甲基）环丙基乙酸甲酷进行酷交换反应,最后脱保护基,Na0H催化下与甲醇酷交换得到孟鲁司特其具体合成路线如图所示：

（孟鲁司特合成路线）【3~5】

在上述的方法中,最后要利用柱层析法对孟鲁司特进行精制,反应步骤繁琐，比如对经基的保护和去保护等,不适用于大规模生产。

该专利也没有报道产率和起始原料3一=（E）一2一（7一氯一2一喳琳基）乙烯基}苯甲醛的制备方法。

在专利wO9518107/US561吸632中公开了另一种合成孟鲁司特钠的方法【6~7】，首先在有机溶剂中将l一（琉基甲基）环丙基乙酸与正丁基铿反应生成1一（琉基甲基）坏丙基乙酸二阴离子二铿，然后将铿盐化合物与带上离去基团的2一（2一（（3一（（E）—2一（7一氯一2一喹啉基）乙烯基）苯基卜（35）一3一轻基）丙基）苯基）丙醇反应得到目标化合物，具体的路线如下图

（专利W09518107合成路线）

专利wo2005105751/us2005107612报道了一种制备孟鲁司特的方法【8~9】，是对上一种合成路线的改进，具体的路线如下图。

（专利WO2005105751合成路线）

介绍了几种孟鲁司特的合成方法，此文将主要对研究孟鲁司特关键性中间体2-（3-（3-（（E）-2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基}苯基）-（3S）-3-羟丙基）苯甲酸甲酯（化合物Ⅰ）的合成路线以及工艺优化介绍。

第2章中间体的合成流程

2.1目标化合物结构

（化合物Ⅰ）

命名：

2一（3一（3一（（E）一2一（7一氯一2一哇琳基）乙烯基）苯基卜（3S）一3一轻丙基）苯甲酸甲酯

（化合物Ⅰ）为孟鲁司特合成过程中重要的中间体，该中间体继续经过2步至3步合成反应即可得到孟鲁司特，因此该中间体的合成工艺研究对于孟鲁司特整条合成工艺未来的放大甚至工业化生产具有重要意义，且该中间体亦可直接作为商品进行售卖和使用，因此对该中间体的工艺研究具有经济意义。

2.2化合物Ⅰ的工艺合成路线

参考相关文献报道，得出了三种不同的合成路线，从以下三条路线图我们可以发现，路线一与路线二的长度与难度都要大大的超过路线三，因此，选择路线三作为我们研究的合成路线，不但节省反应时间，而且可以降低成本，对工业化生产更为有利更经济。

三种反应路线如下：

（合成路线一）【10】

（合成路线二）【11】

（合成路线三）【12~13】

2.3工艺优化

由以上的反应式可知三条路线的第一部反应都是一样，得到化合物Ⅳ，所以该步反应直接影响到各种工艺路线的成本，为了降低工业化生产成本，节约反应时间，因此有必要对该步反应进行优化。

2.4反应式

2.5溶剂的选择

根据文献报道【12~13】，反应溶剂一般选择甲苯或二甲苯。

通过试验我们知道了间苯二甲醛对以上两溶剂的溶解性极好；化合物Ⅱ和化合物Ⅳ在两溶液的常温状态下溶解性较好，并且化合物Ⅳ在低温条件下能析出晶体。

所以，我们加入一定量比例低极性的溶剂正庚烷，通过降低反应溶剂的极性，来降低化合物Ⅳ的溶解度，使化合物Ⅳ的晶体更易析出，有利于在精制过程中提高收率。

因此我们对不同体积比例的正庚烷甲苯混合溶剂对反应的影响进行试验。

方法：

采用正庚烷/甲苯体积比=5:

1，4:

1，3:

1，2:

1，1:

1，分别进行反应，反应温度均为98℃左右，反应时间均为12小时，得到如下表格。

正庚烷/甲苯（体积比）0:

11:

12:

13:

14:

15:

1

30℃原料溶解

现象98℃开始回流现象同上现象同上现象同上原料不溶解原料不溶解

反应收率65％66.3％67.6％69.2％————

结论：

体积比为3:

1.，2:

1，1:

1的情况下均能提高反应收率，而其中体积比为3:

1的条件下收率最高，因此最终选择该体积比为混合溶剂的体积比。

2.6反应温度的选择

试验方法：

试验采用正庚烷/甲苯体积比为1：

3的混合溶剂进行反应，分别采用85℃，90℃，95℃，100℃，105℃作为反应体系温度，试验中投入原料药7-氯-2-甲基喹啉与间苯二甲醛物质的量比为1：

3（间苯二甲醛过量），因此该部分研究所有反应均以7-氯-2-甲基喹啉（化合物Ⅱ）反应完全的时间为反应终点（以二氯甲烷：

石油醚=4：

1作为TLC展开剂进行监测）。

得到下表格。

反应温度85℃90℃95℃100℃105℃

反应现象无有效回流回流效果不明显微回流回流较快剧烈回流

反应时间＞24小时＞24小时12小时10小时＜10小时

结论：

根据实验的结果我们最终确定的反应温度范围为95℃～100℃，以该温度范围进行反应可以达到最为理想的结果。

2.7反应时间的选择

试验方法：

，溶剂选用正庚烷/甲苯体积比为1：

3的混合溶剂进行反应，温度为95℃～100℃。

试验分别采用6小时、8小时、10小时、12小时、14小时作为反应体系温度。

通过TLC（二氯甲烷：

石油醚=4：

1）监测反应主产物量和副产物的量，选择适当的时间。

得到下表格。

反应时间6小时8小时10小时12小时14小时

副产物无少量少量大量大量

原料残留大量少量极少量无无

结论：

由实验结果可知，随着化合物Ⅱ转变为化合物Ⅳ，会同时伴有与化合物Ⅳ相关的副产物生成，所以我们应该尽量避免副产物的产生，所以结合表格我们选择出了最终的反应时间为十个小时。

第3章实验

3.1合成工艺路线图

3.2实验材料及仪器

试剂：

正庚烷、乙酸酐、石油醚、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃、乙酸、氨水、乙腈。

原料：

7-氯-2-甲基喹啉、1,3-苯二甲醛、乙烯基溴化镁、邻碘苯甲酸甲酯、三乙胺，氯化钯。

实验仪器设备：

BrukerVERTEX70型傅立叶变换红外光谱仪。

红外光谱采用KBr压片法，波数范围：

4000-400cm-1，分辨率:

4cm-1，扫描次数:

32次，检测器：

DTGS。

1H-NMR，13C-NMR用BrukerAV300M核磁共振谱仪测定，TMS为内标。

测试条件：

溶剂DMSO-d6。

质谱采用LCQ电喷雾质谱仪，喷雾电压4.5kV，雾化气为氮气，金属毛细管温度200℃，甲醇溶解，流动注入泵进样。

3.3化合物Ⅳ的制备

加入精制过的7-氯-2-甲基喹啉40.0g（0.225mol）和间苯二甲醛36.5g（0.270mol）于1000ml的大烧杯中，再用混合溶剂（体积比为3:

1的正庚烷/甲苯）约三百毫升与原料混匀后转入1000ml的三颈瓶内，油浴加热达到70℃时原料基本全部溶解，油温达到80℃时加入35.5克乙酸酐，加热到95℃~100℃回流10个小时，就将稳定缓慢降到80℃。

另将500ml混合溶剂在2小时内多次少量加入至其中，反应混合液逐渐变粘稠，析出晶体。

将三颈瓶中混合物转入-30℃冰箱结晶20小时。

自然升温至常温，减压抽滤至干，常温下干燥24小时得产品68.9克。

将上述产品68.9克转入1000ml的三颈瓶中，加入约十五倍量（按每克7-氯-2-甲基喹啉15ml计算）约800ml的乙酸乙酯。

油浴加热回流一个小时，趁热抽滤，滤液真空蒸馏去约345ml乙酸乙酯，将剩余的浓缩液密封，置于冰箱中重结晶24小时。

然后常温下真空抽滤，干燥后得化合物Ⅳ39.5克。

收率75％。

1H-NMR（CDCl3-d1）：

δ10.06（s,1H,-CHO），8.13（s,1H,quinoline-8H），8.11-8.07（dd,2H,J=2.4Hz,J=2.7Hz,quinoline-4H,Ar-H），7.88-7.82（td,2H,quinoline-5H,Ar-H），7.78（s,1H,ethylene-H），7.72-7.68（d,1H,J=12.9Hz,Ar-H），7.62-7.55t,1H,Ar-H），7.54（s,1H,quinoline-6H），7.45-7.41（dd,1H,quinoline-3H），7.39（s,1H,ethylene-H）；13C-NMR（CDCl3-d1）：

δ191.92，156.17，148.63，137.42，136.96，136.32，135.70，133.44，132.90，130.10，129.72，129.55，128.70，128.27，128.14，127.35，125.82，119.87；MS：

m/z：

294（M++1），292，264，228，114，101；IR（KBr）：

1699,1689,1591,1498,1415,1324,1214,1140,1069,974,939,871,836,785,759,686,655,624,589,468。

3.41-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）乙烯基醇（Ⅵ）的制备

在0℃和氮气条件下向化合物Ⅳ（20.0g，0.068mol）和甲苯（160ml）中，滴加1.0M的乙烯基溴化镁/四氢呋喃溶液（70ml,0.072mol），保持容器内温在5℃以下。

在0℃~5℃下缓慢搅拌反应1小时。

缓慢滴加10%乙酸胺水溶液（160mL）再搅拌1小时，使其生成的镁盐溶解。

分出有机相，用水洗涤，减压浓缩至体积约30ml。

加入石油醚30ml，真空抽滤得到固体产物，干燥后得到化合物Ⅵ20.5克，收率为79％。

1H-NMR（CDCl3-d1）：

δ8.03-8.00（d,1H,J=7.8Hz,quinoline-4H），8.00-7.97（d,1H,J=8.7Hz,quinoline-5H），7.63（s,1H,quinoline-8H），7.61-7.60（d,1H,J=2.7Hz,quinoline-6H），7.56-7.54（d,1H,J=3.6Hz,ethylene-H），7.51（s,1H,Ar-H），7.47-7.44（m,1H,quinoline-3H），7.39-7.38（d,1H,J=1.8Hz,Ar-H），7.36（s,1H,Ar-H），7.35-7.30（m,1H,Ar-H），7.28-7.26（d,1H,J=6.6Hz,ethylene-H），7.25（s,1H,Ar-H），6.11-6.00（m,1H,-CH（OH）-CH=CH2），5.40-5.34（d,1H,J=1.2Hz,-CH（OH）-），5.23-5.16（m,2H,-CH=CH2），3.24（brs,1H,-OH）；13C-NMR（CDCl3-d1）：

δ156.82，148.45，143.44，140.29，136.49，136.12，135.55，135.11，128.95，128.64，128.55，128.00，127.05，126.65，125.60，125.25，119.43，115.32；MS：

m/z：

322（M++1），320，303，265，132，115；IR（KBr）：

3540,2838,1634,1608,1499,1408,1312,1224,1150,1132,1071,1048,963,928,863,837,782,699,621,600,501,473。

3.52-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-（3-羰基）丙基）苯甲酸甲酯（化合物Ⅰ）的制备

在避光的氮气条件下，将化合物Ⅵ（20.5g，0.063mol）、乙睛（35ml）、邻碘苯甲酸甲酯（18g，0.068mol）、三乙胺（14.3g，0.140mol）和氯化钯（0.077g，0.333mmol）的混合物回流反应12小时。

加入乙睛（110ml），趁热过滤除去氯化钯。

将滤液在室温下放置析出晶体。

滤出固体后依次用乙腈（50ml）、乙腈/水（40ml）、水（40ml）、乙腈（70ml）洗涤，减压抽滤至干。

得化合物Ⅰ（23.3g），收率为75%

1H-NMR（CDCl3-d1）:

δ8.26（s,1H,quinoline-8H），8.08（s,1H,Ar-H），8.05-8.03（brs,1H,Ar-H），7.96-7.91（m,2H,quinoline-4H,5H），7.77-7.66（dd,3H,J=8.7Hz,J=8.4Hz,Ar-H），7.61-7.58（d,1H,J=8.7Hz,ethylene-H），7.48-7.35（m,5H,2Ar-H,ethylene-H,quinoline-3H,6H），7.31-7.26（td,1H,Ar-H），3.92（s,3H,-CH3），3.40（s,4H,-CH2CH2-）；13C-NMR（DMSO-d6）：

δ199.15，167.75，156.35，143.28，137.35，136.68，132.32，131.60，131.48，130.88，129.36，129.08，128.68，128.32，127.32，126.94，126.38，125.70,52.08，40.83，29.50；MS:

m/z455（M+）,306,265,228,130；IR（KBr）：

2945,2680,1725（C=O）,1686,1607,1595,1497,1435,1362,1292,1275,1260,1160,1130,1080,1065,965,875,835,775,745,712,690,541。

第4章总结

本文所主要研究的2-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-（3-羰基）丙基）苯甲酸甲酯是孟鲁司特的关键性中间体，研究该中间体的合成路线直接影响到合成孟鲁司特的成本及收率。

本文查文献得知了三条孟鲁司特中间体的合成路线，最终选择了最经济适用的合成路线，经过核磁共振、红外光谱和质谱等检测手段，分别对各反应中间体以及目标化合物Ⅰ进行了结构确证，检测结果正确可靠。

综合实验室的条件，从经济，环保，操作难易程度等方面选择出了最经济适用的合成路线。

优化了合成路线中的各反应条件，包括原料配比，反应时间，反应温度等。

找到了较佳的反应条件，提高了反应效率，节约了成本和时间，反应的原料廉价易得，对未来的中试放大及工业生产有积极的经济意义。

致谢

经过半年的实习，终于接近尾声，在实习期间和论文完成期间感谢实验室的师兄师姐对我的实验进行阶段给予的热情帮助和支持，使我在实践技巧和专业知识上有了一定的提升，感谢母校给我提供的这次实习的机会，让我成长很多，为我将来的工作打好了基础。

让我变得更有信心。

感谢在百忙中抽出时间细心审阅我的论文的各位老师，并感谢答辩委员会的各位老师提出宝贵的建议和意见！

参考文献

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