天然药物研究技术要求征求意见稿.docx

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天然药物研究技术要求征求意见稿

附件2：

天然药物研究技术要求（征求意见稿）

　　天然药物研究和注册申报资料应符合《药品注册管理办法》及《天然药物注册管理补充规定》等法规的要求，并应符合下列技术要求。

第一部分天然药物新药

一、药学研究

天然药物质量控制的原则是保证上市产品质量与临床研究用样品质量的一致性以及上市后批与批之间药品质量的稳定均一。

应从原辅料、生产工艺、质量标准、稳定性等多方面入手,进行全程的质量控制，体现质量控制的系统性和整体性。

（一）天然药物用原料

1、药材信息：

应固定药材的基原，药材法定标准中包含多种基原的，原则上应固定使用其中一种基原的药材。

应明确当前药材的资源情况，说明保证所用药材资源可持续利用的措施，避免因新药开发对资源及环境产生不利影响。

2、药材生产：

应提供药材的产地、采收期、产地加工和保存方法及条件等研究资料。

应说明药材规范化种植情况或保证所采集野生药材质量的措施等，采用栽培药材入药的，应说明产地环境、良种繁育、农药及化肥使用情况及保证药材质量的措施及方法，并提供相应研究资料。

明确药材包装、运输、贮藏等情况。

3、其他：

以已有国家标准的提取物等为原料的，可参照上述药材的相关要求提供资料。

（二）天然药物提取物

1、药材前处理：

应明确药材清洗、浸泡、切片、粉碎、干燥、灭菌等前处理的方法、条件及依据，明确前处理后药材的状态（如大小或粒度、含水量等）及贮藏条件。

明确药材前处理的规模、收率等，说明相应的质量控制方法。

必要时明确关键生产设备。

2、生产工艺：

应采用与拟申请适应症直接相关的模型和指标，研究确定合理的工艺路线；提供生产工艺的方法、参数及条件确定的研究资料，包括：

提取、浓缩、纯化、过滤、干燥、混合、贮存等步骤的方法、参数及条件；应参照《中药、天然药物中试研究指导原则》提供中试研究数据及工艺验证资料，说明生产工艺参数随规模的扩大而修订的情况。

应明确生产全过程质量控制的方法、条件及要求。

提供保证批与批之间提取物质量稳定均一的措施和方法，若采用质量均一化方法将不同批次原料混合后投料的，应提供相关研究资料；应明确中间体质量控制的方法及要求；提供辅料及生产过程中所用材料的质量标准、处理方法及条件等；应明确所用关键设备的型号、工作原理、关键参数及生产厂等。

（三）天然药物制剂

1、提取物信息：

处方组成含有提取物的，应说明提取物的来源及质量标准，提供提取物质量控制相关资料。

明确处方中已有国家标准提取物的生产单位、供货合同、发票及检验报告等。

2、生产工艺：

应提供剂型选择、制剂处方研究、制剂工艺研究及包装材料选择等研究资料；应提供制剂生产工艺的方法、参数及条件确定的研究资料，包括：

辅料种类及用量选择、混合、干燥、成型等步骤的方法及条件；应参照《中药、天然药物中试研究指导原则》提供中试研究数据及工艺验证资料，说明生产工艺参数随着规模的扩大而修订的情况。

应明确生产全过程质量控制的方法、条件及要求；应提供批与批之间制剂质量稳定均一的研究资料，若采用质量均一化方法将不同批次提取物混合后投料的，应提供相关研究资料。

明确中间体质量控制的方法及要求；提供辅料、生产过程中所用材料的质量标准、处理方法及条件等；明确所用关键设备的型号、工作原理、关键参数及生产厂等。

3、天然药物制剂还应进行相关药剂学研究，包括：

体外溶出试验、药物吸收试验，外用制剂应进行体外经皮吸收/渗透试验。

（四）质量研究

1、对天然药物用原料及提取物应进行深入而系统的化学成份及活性成分研究。

2、应提供提取物的成分组成及主要化学成分的化学结构（包括立体结构）及理化性质等研究资料，并结合试验研究或文献资料阐明主要化学成分的安全性及有效性。

3、应采用与拟申请适应症直接相关的模型和指标进行有效成分的研究，基本明确有效成分。

（五）质量标准

1、应当建立天然药物原料、提取物及制剂的质量标准。

2、质量标准中应建立较全面反映药品质量的检测项目，体现与药品安全性及有效性的关联，体现原料、提取物及制剂的特点，体现质量研究的进展等。

3、应参照《中国药典》的格式和规范，撰写原料、提取物及制剂的质量标准，并提供相应的质量标准起草说明。

4、质量标准中所用检测方法的方法学研究应参照《中国药典》附录“中药质量分析方法验证指导原则”进行研究。

5、应建立能定性反映出提取物或原料特点的专属性鉴别项。

复方制剂质量标准中的鉴别项应能体现所有原料或提取物的特点。

必要时，应建立区别于易混淆原料或提取物的专属性鉴别方法。

用于鉴别的指纹图谱，可采用对照提取物对照等方法。

若所用原料为《中国药典》未收载的药材，一般应进行原植物的鉴定，并在起草说明中提供本草考证、药用资源调查及临床应用情况等资料。

6、应根据原料、提取物及制剂的特点，建立能够反映药品质量的检查项，并规定合理的限度。

检查项限度的确定应以相关安全性及有效性研究结果为依据，并参考多批代表性样品的检测结果及稳定性考察数据。

7、除有效成分类天然药物外，多成份天然药物的提取物及制剂质量标准中一般应建立指纹图谱，以较全面反映天然药物的质量。

质量研究明确的主要化学成分及活性成分等应在指纹图谱中得到体现。

原料、提取物、制剂的指纹图谱应具相关性。

色谱峰较多的样品，可以多个对照品对照，或以对照提取物为对照物。

除相似度外，可采用指纹图谱的特征描述，或色谱峰的个数、相对峰面积及相对保留时间等为指标。

8、应建立有效成分或活性成份的含量测定项，有条件的可建立生物活性检测项。

含量测定或生物活性检测项应根据有效性、安全性等研究结果规定合理的限度范围。

含量测定指标一般应避免选择无专属性的指标成分、低活性的微量成分、需水解后测定的指标成分等。

若活性成分含量低于0.1%，应增加大类有效成份总量的测定方法，如总黄酮、总生物碱、总皂苷等。

复方制剂处方中所含多个提取物均应建立相应含量测定项；提取物若由多个原料制成，也应在质量标准中建立相应原料的含量测定项。

必要时应建立多个含量测定项或生物活性检测项，以较全面反映药品的质量。

（六）稳定性研究

1、天然药物的原料、提取物及制剂的稳定性一般应按照《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》进行研究。

2、有效成分及其制剂的稳定性可参照《化学药物稳定性研究技术指导原则》进行研究。

3、直接接触药品的包装材料或容器应符合有关法规要求，并提供质量标准及选用依据，必要时提供相容性研究资料。

（七）分阶段申请临床试验的要求

1、申请进行Ⅰ期临床试验的药学研究要求：

应固定原料的基原；提取物的生产工艺路线及关键参数基本明确、合理；确定了制剂的给药途径及剂型，完成了中试研究；已建立了原料、提取物、制剂的质量标准草案，完成毒性成份的质量控制研究。

2、申请进行Ⅱ期临床试验的药学研究要求：

已经建立初步的全过程质量控制体系，能够基本保证不同批次临床研究用样品质量的稳定均一。

已建立原料的质量控制方法，原料的基原等固定；提取物及制剂的生产工艺基本成熟、合理；采用安慰剂对照进行临床试验的，还应完成安慰剂组成、制备工艺、与药品感官性状比较等研究；已建立原料、提取物、制剂的质量标准，以及辅料、生产过程所用材料、直接接触药品的包装材料等的质量标准草案；完成提取物及制剂的初步稳定性考察，有效期满足临床研究的需要；应提供临床前研究与临床研究所用样品质量一致性的研究资料，并对二者之间的内在联系和差异程度进行分析。

3、申请进行Ⅲ期临床试验时的药学要求：

已经建立全过程质量控制体系。

建立较完善的原料质量控制方法，原料的基原、产地、采收期等固定；提取物及制剂的生产工艺合理成熟，并符合大生产的需要，已明确详细的提取物及制剂生产工艺；已初步建立较完整的质量标准体系，能够采用适当的指标和方法基本反映原料、提取物及制剂的质量，并保证所用辅料、生产过程所用材料、直接接触药品的包装材料等的质量稳定；原料、提取物及制剂的有效期满足临床试验的需要。

应提供Ⅲ期临床研究与Ⅱ期临床研究所用样品质量一致性的研究资料，并对其内在联系和差异程度进行分析。

（八）上市前药学要求

1、已经建立了全过程的质量控制体系，能够基本保证上市后不同批次药品质量的稳定均一。

2、建立了适宜的原料质量控制方法（如固定药材基原、产地、采收期等）。

能够保证原料质量的相对稳定和资源的可持续利用。

3、提取物及制剂的生产工艺已经成熟并合理可行，工艺验证符合要求，相关质量控制方法、要求及关键设备等明确，具有可查阅的操作规范及批生产记录等。

已有稳定、详细的提取物及制剂生产工艺。

4、已建立了完整的质量标准体系，能够采用适当的指标和方法全面反映原料、提取物及制剂的质量，并保证所用辅料、生产过程所用材料、直接接触药品的包装材料等的质量稳定。

5、原料、提取物及制剂的包装材料、贮存条件及有效期明确。

6、已完成临床研究用样品与拟上市产品之间的质量对比研究和分析,能够采取措施保证上市后产品的质量与临床研究用样品基本一致。

（九）生产工艺的内容

本技术要求中，天然药物提取物及制剂生产现场检查用生产工艺简称为“生产工艺”。

1、提取物的生产工艺包括：

工艺流程图；原料的质量控制方法及质量标准、从原料到提取物的生产工艺路线、方法、参数及条件；生产过程所用材料及直接接触药品的包装材料的来源、质量控制方法及质量标准，以及中间体的质量控制方法和要求；关键生产设备的原理及主要参数；保证提取物质量均一稳定的措施和方法等。

2、制剂的生产工艺包括：

工艺流程图；制剂处方；从提取物到制剂整个生产过程的工艺路线、方法、参数及条件；提取物、辅料、生产过程所用材料及直接接触药品的包装材料的来源、质量控制方法及质量标准，以及中间体的质量控制方法及质量标准；关键生产设备的原理及主要参数；保证药品质量均一稳定的措施和方法等。

二、药理毒理学研究

（一）一般要求

1、在申报临床研究时，应提供系统的非临床药理毒理学研究资料，其中包括药效学试验研究资料和完整的毒理学研究资料。

2、应提供证明工艺选择合理性的药理学试验依据或文献资料。

3、除一般的药理毒理学研究之外，鼓励进行药代动力学、毒代动力学、药效机理及毒性机理等研究。

4、对于已有人应用史的原料或提取物制成的天然药物，可以用相应的文献资料代替部分药效学和毒理学试验研究资料，同时，根据具体情况也可以适当减免有关药效学和毒理学研究资料；但通常都需要提供急性毒性和长期毒性试验研究资料。

5、通常情况下，应采用与拟用于临床试验药物相同的制备和加工方法的药用物质用于动物试验。

受试药应当是在工艺路线及关键工艺参数确定后,中试或中试以上规模的样品。

（二）非临床安全性评价

1、非临床安全性研究项目均应符合相关指导原则的相关要求。

2、天然药物的毒理学试验包括急性毒性、长期毒性、一般药理学、生殖毒性、遗传毒性，必要时还需进行致癌性等试验研究。

根据天然药物给药途径及制剂特点，提供相应的制剂安全性试验（过敏性试验、溶血性试验、刺激性试验）、依赖性试验、以及毒代动力学等试验研究资料。

3、一般情况下，天然药物应进行两种动物的急性毒性和长期毒性试验。

4、一般情况下，主要药效学、一般药理学、急性毒性（一种动物）、长期毒性（一种动物）和遗传毒性试验资料或文献资料应在申请临床研究时提供。

生殖毒性试验资料可根据临床研究的用药人群分别在申请临床或申请生产时提供。

若临床研究期间严格限定用药人群（如对有妊娠可能妇女要求采取严格避孕措施等），对于临床应用过程中存在明显相关的安全性担忧等情况下，也可能要求在申报生产时提供试验研究资料。

5、在毒理学试验中，试验动物的给药时长的确定应考虑受试药的适应症、拟定的临床用药疗程、以及上市后实际用药情况（如长期反复用药）。

给药途径应采用与临床拟用的给药途径相一致。

若为特殊给药途径，也可考虑采用能更充分暴露毒性的其他给药途径。

6、对于处方组成为有效成分的天然药物制剂，应当提供全套的毒理学研究资料，此类天然药物即使确有人应用史的原料制成的，也不能减免任何毒理学试验研究资料。

此外，对于此类天然药物，还应鼓励进行毒代动力学和毒性机理等研究。

7、对于含毒性药材或无法定标准的原料或提取物制成的天然药物，申请临床研究时必须完成两种动物的急性毒性和长期毒性试验。

8、对于已有人应用史的原料或提取物制成的天然药物，可先要求提供一种动物的急性毒性和长期毒性试验研究资料，同时应提供相关毒理学研究的文献资料以及有关人体应用资料。

根据毒理学试验研究结果和文献资料，可申请减免另一种动物的急性毒性和长期毒性试验，根据情况也可适当或完全免除其他方面的毒理学研究资料。

如遗传毒性、生殖毒性、致癌性试验等。

上述减免毒理学研究的情况还应考虑其特殊性。

如当提取物的提取分离和制备工艺与传统工艺明显不同时，当提取物中的生物活性成分明显富集时，此种情况下，不能减免毒理学研究资料。

（三）复方制剂

1、天然药物复方制剂是在现代医药理论指导下组方，除了按上述要求提供药效学和毒理学研究资料之外，还应提供复方制剂组方合理性的试验依据。

应针对组方目的（增效、协同、减毒等），采用拟定适应症的主要药效学模型，提供复方配伍、配比的试验研究资料。

2、若复方处方中有非国家药品标准的原料或提取物，还需要提供各非国家药品标准原料或提取物的各自的药效学作用，以证明它们对该复方制剂适应症所起的药效学作用；必要时，还要提供各原料或提取物相互作用的研究资料。

3、若天然药物与其他已上市的天然药物或化学药组成复方，应当提供复方配伍、配比合理性的研究依据。

还应与已上市的天然药物或化学药进行药效学及其他方面的比较，以证明其优势和特点。

必要时，还要提供复方中各组分的相互作用研究资料。

4、对于由减毒为目的组成的复方制剂，应提供与毒性药味（原料或提取物）比较的急性或长期给药的毒性试验资料，以支持其立题。

（四）分阶段申请临床试验的要求

1、分阶段申请临床研究的天然药物，应提供支持相应临床试验阶段的非临床安全性试验资料。

2、申请Ⅰ期或Ⅱ期临床研究时，应至少提供一种动物的急性毒性及长期毒性试验资料；在Ⅲ期临床试验开展之前或申请Ⅲ期临床之前，应完成另一种动物的支持相应临床疗程的最长周期的长期毒性试验。

关于分阶段申请的长期毒性试验的周期要求，可参照《中药、天然药物长期毒性试验的技术指导原则》。

应注意所提供的每一个长期毒性试验资料必须是完整、独立的试验资料，而不是中期试验结果。

3、需要进行生殖毒性、遗传毒性研究的天然药物，一般应在临床试验前应完成遗传毒性试验及Ⅰ段生殖毒性试验、一种动物Ⅱ段生殖毒性和。

另一种动物的Ⅱ段生殖毒性和Ⅲ段生殖毒性试验可在Ⅲ期临床试验前或申请上市前完成。

若临床不用于育龄人群、妊娠期或哺乳期的天然药物，临床前可不提交生殖毒性试验资料，可在申请上市时提供。

是否应进行致癌试验及进行致癌试验的时间安排，可按照《药物致癌试验必要性的技术指导原则》。

（五）临床研究期间的变更申请

1、临床研究期间，若对天然药物的工艺进行了调整，应通过比较研究，判断是否对调整后的有效性和/或安全性可能产生影响。

若工艺改变较大，对有效性和/或安全性产生了影响，应重新以调整工艺后的样品进行非临床有效性和/或安全性评价，并以补充申请的形式申报，提供相应支持性研究资料。

2、Ⅱ期临床试验若发现适应症、适用人群、用法用量或用药周期需要进行变更或调整时，应考虑到相应有效性和/或安全性试验资料是否支持。

应在Ⅲ期临床开展前完成支持其相应改变的有效性和/或非临床安全性试验资料或文献资料。

（六）药代动力学

1、有效成分类天然药物应进行药代动力学研究。

其他多成份天然药物，鼓励以其中的有效成分或活性成分进行药代动力学探索性研究。

2、多成份天然药物的药代动力学研究，应对多种活性成分进行定量分析。

若有足够的证据表明某一个成分的药代动力学属性可以代表整个药物的药代特征，允许仅对该成分进行测定。

（被测成分（群）应根据机体对该天然药物暴露水平和暴露形式来确定，在机体暴露的药物成分群中相对色谱峰面积大于25%的化合物必须提供定量信息。

）在三个不同单剂量给药（低剂量为最低起效剂量、中剂量为临床给药剂量、高剂量为最大耐受剂量）下，考察机体对天然药物的暴露情况，并给出剂量与暴露相关性，以利于解释药效学和毒理学研究结果。

首选动物应尽可能与药效学和毒理学研究一致，并尽可能在清醒状态下实验，最好对同一动物多次采样来进行动力学实验。

受试动物采用雌雄各半，若发现动力学存在明显性别差异，则应增加动物数量以识别性别差异。

采样点的选择应与化学药相当。

3、若临床研究中包括有天然药物和其它药物联合应用的内容，或天然药物与其他已上市的天然药物或化学药组成复方制剂，申请者应当对未上市的天然药物与已上市品种的相互作用进行研究，包括通过体外和体内药物代谢研究来评价药物间可能存在的相互作用。

（七）生物利用度和药物间的相互作用

1、对于以提取物为处方组成申报的天然药物，若进行标准的体内生物利用度试验和药代动力学研究存在困难或不可能实施时，在某些情况下，可利用适当的生物学方法来测定急性药理作用与时间的函数关系；若仍无法测定的话，可根据在控制条件良好的临床试验中所观察到的临床效果来确定生物利用度。

2、应研究天然药物与其他常用药物之间的相互作用，包括药物对代谢酶特性和/或代谢途径的影响。

3、应研究在病态受损伤情况下的药物清除率（肾或肝）对药代动力学的影响。

对于有效成分不明确的天然药物，应通过检测其主要成分来测定受损害清除率可能产生的影响。

应有剂量反应的相关数据来说明受损伤排泄的水平。

三、临床研究

1、天然药物的临床试验可在经认可的西医临床试验机构或中医临床试验机构进行。

经临床研究培训，有临床试验资格的中医生或西医生及其他相关人员可进行天然药物临床试验。

2、一般情况下，天然药物的安全性和有效性的临床评价与化学药物的临床评价要求基本相同。

其临床试验设计还应考虑天然药物特点。

3、临床试验应当合理科学设计并认真执行临床试验质量管理规范。

4、天然药物的临床试验一般应遵循随机、盲法和安慰剂对照（或剂量-效应）的设计原则。

当安慰剂对照设计不符合伦理原则时可以只采用阳性药对照。

对于安慰剂对照的设计，研究者可以有多种设计方法，如使用“附加（add-on）”设计，即在标准治疗方案基础上，采用安慰剂对照等。

必要时，建议在安慰剂对照时同时加入阳性对照（如三组研究）以确证试验的分析敏感性。

5、新开发的天然药物的安全性数据可以来自于严格控制的临床疗效研究，对于慢性病或需要长期反复用药的情况，应在疗效结束后继续观察长期用药的安全性数据。

上市后应提供一定数量开放性的长期用药（如6个月或更长时间）安全性数据。

6、天然药物的临床研究必须采取适当的措施以保护受试者，若对该受试物的化学和毒理学特点缺乏充足的研究资料，在知情同意书中也要清楚地加以说明。

7、临床试验用样品一般应采用生产规模的样品。

安慰剂应尽可能在感官上与受试药相似。

Ⅲ期临床试验用样品应与上市样品质量一致。

第二部分改剂型

1、对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应在处方中提取物不变的前提下，提供充分依据说明剂型改变的合理性。

与原剂型比较应有明显的临床应用优势。

2、若剂型改变对药物的吸收利用影响较小，可根据需要提供药理毒理研究资料，并应进行病例数不少于100对的临床试验，用于多个适应症的，每一个主要适应症病例数不少于60对。

3、若剂型改变对药物的吸收利用影响较大的，应提供必要的药理毒理研究及Ⅱ、Ⅲ期临床试验资料。

4、缓释制剂的注册申请应以普通制剂的人体药代动力学参数及临床实际需要为立题依据。

临床前研究包括缓释制剂与普通制剂在药学、生物学方面的对比研究，临床研究包括人体药代动力学和临床有效性及安全性的对比研究。

研究结果应能说明缓释制剂的释放特点及临床应用优势。

第三部分仿制药

1、仿制提取物的注册申请，应与被仿制提取物制备用原料（包括药材基原、产地等）、生产工艺（包括原料前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数等保持一致；若不能确定其一致性，应进行对比研究，以保证与被仿制提取物质量的一致性，必要时提供相关安全性研究资料，并用该提取物制成的制剂进行病例数不少于100对的临床试验，用于多个适应症的，每一个主要适应症病例数不少于60对。

2、仿制制剂的注册申请，应与被仿制剂用提取物、生产工艺（包括制剂处方、成型工艺等）及关键工艺参数等保持一致。

若不能确定其一致性，应进行对比研究，以保证与被仿制药品质量的一致性，必要时提供相关安全性研究资料，并进行病例数不少于100对的临床试验，用于多个适应症的，每一个主要适应症病例数不少于60对。

3、仿制药的质量可控性不得低于被仿制药。

第四部分补充申请

1、变更药品处方中已有药用要求的辅料的补充申请，若辅料的改变对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变，则可不提供药理毒理试验资料及临床试验资料；若辅料的改变对药物的吸收、利用可能产生影响，一般可不提供药理毒理试验资料，应进行病例数不少于100对的临床试验，用于多个适应症的，每一个主要适应症病例数不少于60对。

若辅料的改变对药物的吸收、利用可能产生明显影响，一般应提供必要的药理毒理试验资料及Ⅱ、Ⅲ期临床试验资料。

2、改变影响药品质量的生产工艺的补充申请，若原料药生产工艺的改变不会引起物质基础的改变，不会引起安全性、有效性的明显改变，则可不提供药理毒理试验资料及临床试验资料；若原料药生产工艺的改变对其物质基础有影响但变化不大，一般可不提供药理毒理试验资料，应用该原料药制成的制剂进行病例数不少于100对的临床试验，用于多个适应症的，每一个主要适应症病例数不少于60对；若原料药生产工艺的改变可能引起物质基础的明显改变，应提供相关的药理毒理试验资料，并用该原料药制成的制剂进行Ⅱ、Ⅲ期临床试验资料。

3、改变制剂工艺的补充申请，若制剂工艺改变对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变，则可不提供药理毒理试验资料及临床试验资料；若制剂工艺改变对药物的吸收、利用可能产生影响但变化不大，一般可不提供药理毒理试验资料，应进行病例数不少于100对的临床试验，用于多个适应症的，每一个主要适应症病例数不少于60对；若制剂工艺改变对药物的吸收、利用可能产生明显影响，应提供必要的药理毒理试验资料及Ⅱ、Ⅲ期临床试验资料。

第五部分其他

1、天然药物不包括以下情形：

来源于基因修饰的动植物及其他生物（即通过重组DNA技术或克隆）；经化学修饰的物质（不改变化合物的母体结构，仅改变其溶解度等性质的除外）等。

2、天然药物复方制剂包含处方中含有多个提取物的制剂，或源于多个原料的提取物制成的制剂。

3、天然药物注射剂应符合《中药、天然药物注射剂基本技术要求》的要求。

4、天然药物有效成分及制剂的技术要求可参照化学药的相关要求。

5、来源于动物的多组分天然药物制剂的技术要求，应参照治疗用生物制品5类的技术要求。