注册管理办法修订稿临床试验与上市许可两部分初稿征求意见稿412.docx
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注册管理办法修订稿临床试验与上市许可两部分初稿征求意见稿412
（内部材料请勿散发）
药品注册管理办法修订稿
临床试验和上市许可两部分初稿
第一部分临床试验
第一条本办法中临床试验是指药品注册申请人发起的以在中国上市为目的，以人为研究对象，确定药物在体内的代谢过程以及安全性和有效性的临床研究。
临床试验是研制新药的安全性、有效性、质量可控性逐步达到上市要求的过程，是在研药物成药的关键环节。
临床试验管理是为了保护受试者安全，关注研究质量以及药品上市评价所需的安全性、有效性数据。
临床试验伦理审查是为了保障药品研制环节中受试者的安全和权益。
第二条在研药物是指为在中国境内申请上市许可而针对新的剂型、适应症和规格开展研究的药物。
第三条在研药物临床试验申请可以包括一个或多个临床研究方案。
在研药物首次临床试验申请需经批准。
后续临床试验申请的所有研究方案及其变更均需综合性评价。
生物等效性试验须按有关要求备案。
所有临床试验方案的实施及变更均需经伦理审查委员会审查同意后方可开展。
第四条药物临床前安全性评价研究、临床试验和临床试验用样品的制备必须符合相应的《药物非临床研究质量管理规范》、《药物临床试验质量管理规范》和《药品生产质量管理规范》。
第五条临床试验的设计和实施要符合法规和技术指导原则，研制过程中申请人采用其他评价方法和技术的，应当提交证明其科学性的资料。
第六条在研药物临床试验的沟通交流中，申请人应指定专职的专业人员，审评部门应指定相应的项目管理人员，负责办理沟通交流相关事宜。
第七条在研药物上市前临床试验根据在研药物的新颖性,已有的临床数据,已知和未知风险等来决定实施完整临床试验、部分临床试验、生物等效试验等类型。
第八条完整临床试验原则上可分为三期，顺序实施或交叉重叠。
部分临床试验可借鉴已有的临床数据基础上选择的开展试验。
生物等效试验适用于化学仿制药。
I期临床试验，是指初步的临床药理学及人体安全性评价试验，可以在病人或健康志愿者身上进行。
观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。
II期临床试验，是指治疗作用初步评价阶段。
其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。
此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。
III期临床试验，是指治疗作用确证阶段。
其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。
试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。
生物等效性试验，是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。
第九条申请人应当提供充分可靠的证明性文件和研究资料,证明药品的有效性、安全性和质量可控性,对全部资料的真实性、完整性、可靠性和规范性负责。
确保药物研制过程规范、全程可溯源。
第一十条申请人委托其他机构进行药物研究或者进行单项试验、检测、样品试制等的，应当对受托方的条件和质量管理体系进行评估，与受托方签订合同，并在申请注册时予以说明。
申请人对申报资料中的药物研究数据的真实性、准确性、完整性负责。
第一十一条药物研究机构应当具有与试验研究项目相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，并保证所有试验数据和资料的真实性、准确性和完整性；所用实验动物、试剂和原材料应当符合国家有关规定和要求。
安全性评价研究必须在获得《药物非临床研究质量管理规范》认证的机构进行。
第一十二条申请人应当按照其拟定的临床试验用样品标准自行检验临床试验用药物，或者委托本办法确定的药品检验机构或者具有相关资质的第三方检验机构进行检验；特殊药品按国家有关规定检验。
临床试验用药品检验合格后方可用于临床试验。
第一十三条申请人在药物临床试验实施前，应当将已确定的临床试验方案和临床试验负责单位的主要研究者姓名、参加研究单位及其研究者名单、伦理审查委员会审核同意书、知情同意书样本等在药物临床试验登记与信息公示平台备案。
第一节临床试验申请
第一十四条首次在研药物临床试验申请应按照规定填写申报表，并提交申报资料目录以及符合CTD格式的申报资料。
第一十五条申请人需按照药物研发的科学规律，提交立题依据、总体临床研究计划及研究者手册，应至少包含以下内容：
（一）简要说明在研药物的所有有效成分名称、药理类别、结构式、剂型配方、使用方法及计划开展临床研究周期和主要研究对象。
（二）简要说明在研药物与临床研究安全性相关的研究信息或上市后信息。
如在研药物在其他国家由于安全性或有效性原因禁止进行临床研究或上市销售，则需说明撤销药物的国家名称及撤销原因。
（三）根据在研药物或相关药品既往经验提示的可能风险和不良反应，以及在研究中采取的预防和特殊监测措施的说明。
第一十三条
第一十四条
第一十五条
第一十六条申请人根据药物特点和不同研发阶段制定具体临床试验方案。
1期临床方案重点关注保护受试者安全和权益。
II/III期除了关注保护受试者安全和权益，还应关注临床研究质量，重点关注对在研药物安全性和有效性的充分的科学评估。
临床试验方案应反映不同研究阶段的特定要素和内容，至少含以下信息：
（一）研究目标和目的。
（二）主要研究人员、研究机构和伦理审查委员会信息
（三）受试者选择和排除标准、预测受试者数量。
（四）确定首次人体剂量、计划最大剂量，以及试验周期。
（五）为完成研究目标而进行的观察和检查。
（六）监测和控制受试者风险的临床检查项目和实验室指标。
第一十三条
第一十四条
第一十五条
第一十六条
第一十七条申请人根据首次临床方案的研究特点，提交相应的制备信息材料，至少应包含以下信息。
（一）原料药方面包括制造商名称地址，基本理化性质和生物学特性，制备方法，质量指标和分析方法；支持安全性评价研究和拟定首次临床研究阶段的稳定性结果。
具体资料格式和内容，参照有关技术指导原则。
（二）制剂方面包括制造商名称地址，处方组成，生产工艺，原辅料来源及相关标准，制剂的质量指标和分析方法。
支持拟定首次临床研究阶段的稳定性结果。
具体资料格式和内容，参照有关技术指导原则。
（三）对照药含安慰剂方面包括其组分，制造和质控信息。
具体资料格式和内容，参照制剂有关技术指导原则。
（四）说明书方面应提供所有说明书的副本。
第13条
第14条
第15条
第16条
第17条
第18条申请人根据首次临床方案的研究特点，提交相应的体内外药理药代和安全性评价研究的相关信息。
具体资料格式和内容，参照有关技术指导原则。
（一）药理药代需说明在研药物对动物的药理作用和作用机理以及药物吸收、分布、代谢和清除相关信息。
（二）安全性评价需简要说明在研药物在动物和体外的毒理作用。
第13条
第14条
第15条
第16条
第17条
第18条
第19条在研药物在境内外研究或已上市，申请人需提交所有已完成临床试验的详细报告和在研临床试验的阶段性总结报告。
对已在境外上市或撤市的，则需提交已上市或撤市国家和地区列表。
第20条在研药物在境内外研究或已上市药品的复方药，申请人需提交每个活性成分所有已完成临床试验的详细报告和在研临床试验的阶段性总结报告。
第21条在研药物是精神依赖物质或具有滥用可能性，申请人需说明在研药物相关的临床研究和结果以及动物试验研究。
具有放射性，申请人需说明包含充足的动物研究或人体研究信息，从而计算服用该在研药物的人体研究对象全身及重要器官吸收射线剂量。
第22条涉及儿童用药的，需提供儿童使用在研药物的安全性和有效性计划。
第二节后续临床试验方案及重大变更
第13条
第14条
第15条
第16条
第17条
第18条
第19条
第20条
第21条
第22条
第23条后续临床试验方案是指首次临床试验申请批准后，提交基于已有临床试验结果的新的临床试验方案。
具体资料格式和内容，参照有关技术指导原则。
第24条申请人应向药审中心和伦理审查委员会提交后续临床试验方案，并通过审核，必要时需经与药审中心沟通交流。
第25条申请人根据新的临床试验方案研究特点，需提交相应更新的药理和毒理申报资料，以支持新方案的安全有效的研究。
同时需提供支持临床试验研究的原料药和制剂样品，及相应的质量控制方法。
第26条临床试验方案的重大变更是指1期临床方案中极大影响受试者安全的任何变动，或II期或III期临床方案中极大影响研究对象安全、研究范围或研究科学质量的任何变动。
临床方案的变更申请人需提交协议修改材料。
包括以下情形：
（一）增加现有临床方案中受试者使用在研药物时间或剂量，或者受试者数量大幅增长。
（二）临床方案计划的任何重大变动（例如增加或终止对照组）。
（三）增加用于提高对副作用或不良反应监控程度或降低上述现象发生风险的新试验或操作程序；或者终止用于监控在研药物安全性的某项试验。
第13条
第14条
第15条
第16条
第17条
第18条
第19条
第20条
第21条
第22条
第23条
第24条
第25条
第26条
第27条申请人应将临床试验方案重大变更的相应材料提交药审中心审核，所有的临床试验方案的变更都需要经过伦理审查委员会审查。
临床试验方案变更旨在消除对受试者的明显直接危害，申请人向药审中心和伦理审查委员会提交了临床试验方案变更材料，即可实施修改内容。
临床试验的组长单位主要研究者或分中心负责的研究者发生变更，申请人应变更发生后三十天内向药审中心和伦理审查委员会提交临床方案变更材料。
第三节严重不良事件和年度报告
第28条严重不良事件，是指临床试验过程中，受试者在任何剂量下出现的与用药目的无关的，需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。
可疑不良反应，指药物临床试验受试者在任何剂量下出现的与用药目的无关的有害反应，经分析认为与药物的关系至少是不除外相关。
非预期不良反应，指在性质、程度、后果或频率方面，与先前药物临床试验方案或其他相关资料（如研究者手册等文件）所描述的预期风险不一致的不良反应。
第29条对于涉及在研药物的安全性信息，研究者应当通知申请人，并向伦理审查委员会报告。
申请人在与研究者共同分析评估其严重性、与在研药物的相关性、是否为预期事件以及受试者风险与受益比等后，按以下时限要求将评估结果等信息报告药审中心和伦理审查委员会，并通报涉及同一药物的其他临床试验的研究者所有参与临床试验的研究者：
（一）对于致死或危及生命的“严重不良事件中的可疑且非预期不良反应”。
申请人应当在首次获知后7日内，尽快报告和通报，并在随后8天内报告和通报相关随访信息；
（二）对于非致死或危及生命的“严重不良事件中的可疑且非预期不良反应”，或其他潜在严重安全风险的信息，申请人应当在首次获知后15日内尽快报告和通报；
（三）对于其他安全性信息以及临床试验进展情况，应当汇总纳入定期报告予以报告和通报。
第13条
第14条
第15条
第16条
第17条
第18条
第19条
第20条
第21条
第22条
第23条
第24条
第25条
第26条
第27条
第28条
第29条
第30条申请人与主要研究者对严重不良事件的判断意见不一致时，申请人和主要研究者意见均应当予以说明，并按更为严重的判断意见进行报告和通报。
第31条对于严重不良事件，申请人应当与主要研究者尽快评估，予以跟踪，并采取必要的措施以保证受试者的安全和权益。
第32条申请人应当对临床试验风险与受益比进行全面评估，并以年度报告的形式每年报告和通报一次。
特殊情况可以按伦理审查委员会及相关监管部门的更高管理要求及时报告。
具体资料格式和内容，参照有关技术指导原则。
第33条申请人在年度报告中应体现收集和分析来自国内或国外的所有在研药物安全相关信息，包括来自任何临床或流行病研究、动物研究、商业上市经验、科学文献报告、未出版科学论文以及申请人以前未向药审中心报告的外国监管机构报告的所有信息。
第34条年度报告应包括未来一年总临床研究计划，以及过去一年中正在进行和已经完成的所有研究项目情况概要，临床和非临床研究中获得的所有信息,提交的临床试验方案变更中未包含的重大改动，研究者手册修改的内容和新的手册副本以及该在研药物在境外上市、撤销或暂停上市的信息。
至少包含以下信息：
（一）研究项目名称、研究目的以及有关病人数量和项目是否完成的简要说明。
（二）最初计划研究对象的总数量；目前参与研究的研究对象数量，制成包含年龄段、性别和种族信息的表格；按计划完成研究的研究对象数量；处于某种原因退出研究的研究对象数量。
（三）如果研究项目已经完成或者已经知道了任何暂定结果，则简要说明所有已知研究结果。
（四）说明人体系统经常发生的严重不良反应的叙述性或表格摘要。
（五）过去一年提交药审中心的所有严重不良反应事件的报告摘要。
（六）在研究过程中死亡的研究对象名单及其死亡原因。
（七）在研究过程中由于不良反应退出研究项目的研究对象名单，同时说明上述不良反应是否与在研药物有关。
（八）简要说明与药物作用相关的任何信息，包括剂量反应信息、控制试验信息和生物药效信息等。
（九）过去一年中已完成的或正在进行中的临床前研究列表以及主要临床前研究成果摘要。
（一十）简要说明过去一年中所有重大的在研药物制备或微生物变化情况。
第13条
第14条
第15条
第16条
第17条
第18条
第19条
第20条
第21条
第22条
第23条
第24条
第25条
第26条
第27条
第28条
第29条
第30条
第31条
第32条
第33条
第34条
第35条严重不良事件的报告和年度报告均需要通过药物临床试验登记与信息公示平台备案的形式报告药审中心。
第36条对样本量较大、研究时间较长，特别是由临床事件驱动的关键性临床试验，申请人应当根据需要设立独立数据监察委员会，并将委员名单在药物临床试验登记与信息公示平台备案。
第四节临床试验申请的受理与审查
第37条申请人在提交临床试验申请前，应先在药物临床试验登记与信息公示平台备案。
备案通过或30日内未收到备案反馈意见，申请人即可向通过国家食品药品监督管理总局受理平台递交首次在研药物临床试验申请，药审中心负责在接收到申请的5日之内做出是否受理的决定。
对符合资料要求的申请，予以受理并给予受理号；对不符合资料要求的申请，不予受理并说明理由；对于资料不齐全的，予以一次性补正。
第38条药审中心应配备相应的审评人员和资源对在药物临床试验登记与信息公示平台备案的临床试验申请开展审查工作。
第39条在研药物进行药物临床试验必须有充分的科学依据。
在进行人体试验前，必须周密考虑该试验的目的及要解决的问题，应权衡对受试者和公众健康预期的受益及风险，预期的受益应超过可能出现的损害。
选择临床试验方法必须符合科学和伦理要求。
第40条临床试验用样品由申请人准备和提供。
进行临床试验前，申请人必须提供试验药物的临床前研究资料，包括处方组成、制造工艺和质量检验结果。
所提供的临床前资料必须符合进行相应各期临床试验的要求，同时还应提供试验药物已完成和其它地区正在进行与临床试验有关的有效性和安全性资料。
临床试验药物的制备，应当符合《药品生产质量管理规范》。
第41条药物临床试验机构的设施与条件应满足安全有效地进行临床试验的需要。
所有研究者都应具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力，并经过培训。
临床试验开始前，研究者和申请人应就临床试验方案、临床试验的监查、稽查和标准操作规程以及临床试验中的职责分工等达成书面协议。
第42条对于首次在研新药申请，药审中心应在受理后60天内做出是否同意在研新药进行临床试验的决定，并以书面形式通知申请人。
申请人在提交后续临床试验方案及重大变更时，应在药物临床试验登记与信息公示平台备案。
备案通过或40日内未收到备案反馈意见，即可实施。
具体备案要求，参照有关技术指导原则。
第五节临床试验的过程管理
第43条申请人应将临床试验的启动、结束、暂停、恢复、提前终止的相关信息按要求及时在药物临床试验登记与信息公示平台登记与信息公示。
临床试验的启动是指首例受试者入组。
临床试验的提前终止是指存在安全性问题或者已满足临床评价需要，提前结束临床试验。
第44条临床试验中出现大范围、非预期的不良反应或者严重不良事件，或者有证据证明临床试验用药物存在严重质量问题时，以及有下列情形之一的，国家食品药品监督管理总局或者省级食品药品监督管理部门可以采取紧急控制措施，责令暂停或者终止临床试验，申请人和临床试验单位必须立即停止临床试验，并采取必要的措施以保证受试者的安全和权益。
（一）申请人、研究者、伦理审查委员会未履行职责的；
（二）不能有效保证受试者安全的；
（三）未按照规定时限报告严重不良事件的；
（四）有证据证明临床试验用药物无效的；
（五）临床试验用药物出现质量问题的；
（六）临床试验中弄虚作假的；
（七）其他违反《药物临床试验质量管理规范》的情形。
第45条省级食品药品监督管理部门责令申请人暂停或者终止临床试验后，需在3日内报国家食品药品监督管理总局。
第46条监管部门在责令暂停或终止临床试验前，应与申请人和主要研究者及所在临床试验机构负责人召开专题会议，并就有关问题达成一致意见。
第47条责令暂停或终止临床试验可采用书面形式、电话或其他快速通讯方式先予以通知。
但最终必须以书面形式明确适用临床试验项目及具体原因。
第48条被责令暂停的临床试验，申请人与主要研究者共同修订临床试验方案至其满足继续开展临床试验要求时，申请人可向药审中心提出恢复临床试验的申请。
药审中心收到申请后30天内就是否恢复临床试验给予书面答复，并告知监管部门。
对于继续执行暂停临床研究的，要说明具体原因。
第49条申请人对于监管部门暂停或终止临床试验的具体原因，可向国家食品药品监督管理总局提出行政复议。
第50条在研药物的所有研究项目处于临床试验终止状态或暂停超过18个月的，其临床试验批件失效。
第51条在研药物临床试验过程中，监管部门应根据监管需求，组织进行常规核查和有因核查。
针对审查过程中发现问题或需要进一步核查情况的，可以进行有因核查。
核查结束后，应将核查结论告知申请人和被核查单位。
关于核查管理的具体规定另行制定。
第六节国际多中心临床试验
第52条申请人需要在包括中国在内的多国家、多区域同步开展国际多中心临床试验的，应当阐明选择不同国家或区域开展临床试验的目的、必要性及其依据，并据此设计临床试验方案和实施临床试验。
第53条国家食品药品监督管理总局在批准进行国际多中心药物临床试验的同时，可以要求申请人在中国首先进行其它相关研究。
第54条在中国进行国际多中心药物临床试验时，在任何国家发现与该药物有关的严重不良反应和非预期不良反应，申请人应当按照有关规定及时报告国家食品药品监督管理总局药品审评部门。
第55条临床试验结束后，申请人应当将完整的临床试验报告报送国家食品药品监督管理总局，包括全球临床试验报告、统计分析报告、数据库以及相关的支持数据。
提前终止或失败的国际多中心药物临床试验也应当报告。
第56条国际多中心药物临床试验取得的数据用于在中国进行药品注册申请的，应当符合本办法有关临床试验的规定并提交国际多中心临床试验的全部研究资料。
中国受试者样本量应当足够用于评价和推论该试验药物在中国患者中的安全性和有效性，满足统计学以及相关法规要求。
第七节临床试验的沟通交流
第57条为加快在研药物研发和风险控制，在药品审评资源许可范围内，鼓励通过沟通交流解决在研药物受理和审查中出现的科学问题。
第58条药品审评中心与申请人之间针对在研药物的沟通交流一般可分为双向预约式沟通交流和开放式沟通交流。
双向预约式沟通交流系指药品审评中心和申请人中的一方提前一定时间以特定的方式提出预约后进行的一种沟通交流。
开放式沟通交流系指药审中心和申请人之间通过邮件、纸质信函、电话等非预约方式组织进行的沟通方式。
第59条双向预约式沟通交流其适用于申请人在在研药物的关键阶段遇到关键或重大技术问题时，需要和药品审评中心进行沟通交流的情形；也适用于药审中心在审查在研药物过程中，为提升决策质量和效率，降低决策风险，需要与申请人进行沟通交流的情形。
第60条为保证沟通交流的质量和效率，提出预约的一方应提前足够的时间提出预约，以便对方做好充分的前期调研、信息采集、分析、评估等工作。
第61条药审中心应建立网上预约平台满足双向预约式沟通交流的预约。
第62条双向预约式沟通交流一般以会议方式进行，具体包括面对面会议、视频会议和电话会议等。
第63条根据在研药物临床试验进程的不同阶段，双向预约式沟通交流可分为以下四种类型。
（一）临床前沟通交流—基本完成非临床试验研究，但尚未提出临床研究申请阶段的沟通交流；
（二）完成I期临床后沟通交流--已批准进行临床研究，并已经完成I期临床研究阶段的沟通交流；
（三）完成Ⅱ期临床后沟通交流--已批准进行临床研究，并已完成Ⅱ期临床研究阶段的沟通交流；
（四）上市申请前沟通交流--完成临床试验，并提出上市许可申请阶段的沟通交流。
（五）临床试验暂停前沟通交流--临床试验中止前召开的会议。
第13条
第14条
第15条
第16条
第17条
第18条
第19条
第20条
第21条
第22条
第23条
第24条
第25条
第26条
第27条
第28条
第29条
第30条
第31条
第32条
第33条
第34条
第35条
第36条
第37条
第38条
第39条
第40条
第41条
第42条
第43条
第44条
第45条
第46条
第47条
第48条
第49条
第50条
第51条
第52条
第53条
第54条
第55条
第56条
第57条
第58条
第59条
第60条
第61条
第62条
第63条
第64条双向预约式沟通交流和开放式沟通交流的组织管理和实施程序，将另行制定。
第八节各方职责
第65条监管部门应建立临床试验全流程的监管体系和临床试验信息备案和公开的平台，确保临床试验能够在符合规范和临床试验方案的要求下开展，保障参加临床试验的受试者的权益和支持药品有效性及安全性的数据可靠。
第66条监管部门应建立基于风险的由审评部门发起的监督检查制度，重点检查临床试验中申请人，研究者、伦理审查委员会及其授权的机构和人员在临床试验中的规范性、试验数据获取的可靠性以及受试者的伦理保护。
第67条监管部门应建立信息公开制度，保障监管部门和申请人可向社会公开临床试验的有关信息。
第68条监管部门应建立沟通交流机制，在临床试验前、临床试验期间以及临床试验结束后，确保在审评资源允许的情况下，申请人与监管部门针对临床试验中科学问题进行探讨。
第69条监管部门应建立审查体系，确保审查体系满足审查申请人提交的首次临床试验方案，后续临床试验的方案和变更；临床试验期间的各类报告；沟通交流中提及的科学问题等。
第70条监管部
升级会员 